Bir Bebek Rekor Sürede Özel Crispr Tedavisi Aldı
Geçtiğimiz Ağustos ayında, KJ Muldoon potansiyel olarak ölümcül bir genetik bozuklukla doğdu. Sadece altı ay sonra, kendisi için özel olarak tasarlanmış bir Crispr tedavisi aldı.
Muldoon, kanda tehlikeli miktarda amonyak birikmesine neden olan nadir bir bozukluk olan CPS1 eksikliği yaşıyor. Bu hastalıkla doğan bebeklerin yaklaşık yarısı erken yaşta ölüyor. Mevcut tedavi seçenekleri—çok kısıtlayıcı bir diyet ve karaciğer nakli—ideal değil. Ancak Philadelphia Çocuk Hastanesi ve Penn Tıp Fakültesi'ndeki bir ekip, standart yıllar süren ilaç geliştirme sürecini atlayarak ve Crispr kullanarak KJ için birkaç ay içinde kişiselleştirilmiş bir ilaç üretebildi.
Pennsylvania Üniversitesi ve Philadelphia Çocuk Hastanesi'nde translasyonel araştırma profesörü olan ve KJ'nin tedavisini gerçekleştiren ekibin bir parçası olan Kiran Musunuru, “Çok, çok yıkıcı bir sonuçla karşı karşıya olan bir hastamız vardı” diyor.
KJ doğduğunda kasları sertti, uyuşuktu ve yemek yemeyi reddediyordu. Özel tedavisinin üç dozundan sonra, KJ, ailesinin asla göremeyeceğini düşündükleri gelişim aşamalarına ulaşmaya başlıyor. Şimdi bazı yiyecekleri yiyebiliyor ve kendi başına dik oturabiliyor. Babası Kyle Muldoon, "Gerçekten büyük ilerleme kaydetti" diyor.
Vaka, bugün New England Tıp Dergisi'nde yayınlanan bir çalışmada ayrıntılı olarak anlatılıyor ve New Orleans'ta düzenlenen Amerikan Gen ve Hücre Terapisi Derneği yıllık toplantısında sunuldu. Bu durum, az veya hiç tıbbi tedavi seçeneği olmayan nadir hastalıkları olan diğer hastalar için özelleştirilmiş gen düzenleme tedavileri oluşturmak için bir plan sunabilir.
Vücut proteini sindirdiğinde, bu işlemde amonyak üretilir. CPS1 adı verilen önemli bir enzim bu toksik yan ürünü temizlemeye yardımcı olur, ancak CPS1 eksikliği olan kişilerde bu enzim eksiktir. Sistemde çok fazla amonyak, organ hasarına ve hatta beyin hasarına ve ölüme yol açabilir.
KJ'nin doğumundan beri özel amonyak düşürücü ilaçlar ve düşük proteinli bir diyet uygulanıyordu. Ancak özel Crispr ilacını aldıktan sonra KJ, daha düşük dozda ilaç kullanabiliyor ve ciddi yan etkiler olmadan daha fazla protein tüketebiliyordu. Hala hastanede, ancak doktorları onu önümüzdeki bir ay içinde eve göndermeyi umuyor.
Hem KJ'nin ailesi hem de tıp ekibi Crispr tedavisini bir tedavi olarak nitelendirmekten kaçınıyor, ancak iyileşmesini umut verici buluyorlar. Philadelphia Çocuk Hastanesi'nde Kalıtsal Metabolik Bozukluklar için Gen Tedavisi Sınır Programı direktörü ve Penn Tıp Fakültesi'nde çocuk hastalıkları yardımcı doçenti olan ve Musunuru ile birlikte çalışmayı yürüten Rebecca Ahrens-Nicklas, "Henüz çok erken, bu nedenle bu tedavinin tam etkilerini tam olarak anlamak için KJ'yi yakından izlemeye devam etmeliyiz" diyor. Crispr tedavisinin muhtemelen KJ'nin şiddetli eksikliğini daha hafif bir hastalık formuna dönüştürdüğünü, ancak gelecekte yine de ilaç kullanması gerekebileceğini söylüyor.
Ahrens-Nicklas ve Musunuru, 2023 yılında bireysel hastalar için özelleştirilmiş gen düzenleme terapileri oluşturmanın fizibilitesini araştırmak için bir araya geldi. CPS1 eksikliğini de içeren, vücudun amonyak işleme yeteneğini etkileyen bir grup genetik metabolik durum olan üre döngüsü bozukluklarına odaklanmaya karar verdiler. Hastaların çoğu zaman karaciğer nakline ihtiyaç duyar. İşlem bebeklerde mümkün olsa da tıbben karmaşıktır. Ahrens-Nicklas ve Musunuru başka bir yol bulma fırsatı gördüler.
KJ doğduğunda araştırmacılar, genom dizilemesi kullanarak hastalığına neden olan spesifik genetik mutasyonu belirlediler. KJ'nin aslında CPS1 geninde iki farklı mutasyon miras aldığı ortaya çıktı—biri her ebeveynden. Ekip, daha önce şiddetli CPS1 eksikliği olduğu bilinen ilgili olmayan bir hastada daha önce bildirilen mutasyonu hedefleme kararı aldı; diğeri daha önce görülmemişti.
KJ'nin ekibi, DNA'yı hassas bir şekilde düzenleyebilen Nobel ödüllü teknoloji olan Crispr'a yöneldi. Şimdiye kadar, sadece bir Crispr tabanlı ilaç ticari olarak mevcuttur. 2023 yılının sonlarında onaylanan ilaç, orak hücre hastalığını ve beta talasemiyi tedavi ediyor. Diğer Crispr tabanlı terapiler, on binlerce veya yüz binlerce hastayı etkileyen daha yaygın hastalıklar için geliştirilme aşamasındadır.
Crispr'ın cazibesi, mevcut ilaçların büyük çoğunluğunun yaptığı gibi semptomları tedavi etmek yerine, bir hastalığın altında yatan genetik nedenini doğrudan ele alma potansiyelidir. Onaylanan Crispr terapisi Casgevy, tek seferlik bir tedavi olarak uygulanıyor. Ancak Philadelphia liderliğindeki ekip, güvenlik endişeleri nedeniyle KJ'nin tedavisinin tekrarlanabilir olmasını özellikle tasarladı ve olumsuz etkilerin olup olmadığını kontrol etmek için düşük dozdan başladı. Duchenne kas distrofisi olan 27 yaşındaki Terry Horgan, 2022 yılında ilk bilinen özel Crispr tedavisini aldıktan kısa süre sonra hayatını kaybetti. Ölümünün, Crispr moleküllerini taşımak için kullanılan virüse bir reaksiyondan kaynaklanması muhtemeldir.
KJ'nin tedavisi için araştırmacılar, bir DNA dizisindeki bir "harfi" diğerine değiştirebilen baz düzenleme adı verilen bir Crispr versiyonunu kullandılar. Baz düzenleme bileşenlerini, daha sonra damar içi infüzyon yoluyla verilen lipid nanopartiküller adı verilen küçük baloncuklara paketlediler.
Ancak KJ'ye verilmeden önce fareler ve maymunlarda güvenlik açısından test edildi. İlaç onaylanmadığı için ekibin deneysel tedaviyi bireysel bir hastada kullanmak için Gıda ve İlaç Dairesi'nden (FDA) izin alması gerekiyordu. Araştırmacılar 14 Şubat'ta FDA'ya başvurdu ve 21 Şubat'ta onay aldı. KJ'ye ilk dozunu 25 Şubat'ta verdiler.
KJ'nin tedavisinde yer almayan Boston Çocuk Hastanesi'nden nörolog Timothy Yu, "Açıklanan klinik yanıtlar etkileyici" diyor. Philadelphia ekibinin yaklaşımının "çok düşünceli ve kapsamlı bir uçtan uca süreç" olduğunu söylüyor.
Yu'nun laboratuvarı, antisens oligonükleotitler veya ASO'lar (protein üretimini engelleyen kısa moleküller) bazlı özelleştirilmiş genetik ilaçlar üzerinde çalışıyor. Yu, nadir ve ölümcül bir nörodejeneratif bozukluk olan Batten hastalığı olan genç bir kız için 10 ayda kişiselleştirilmiş bir ASO geliştirdi. Tedavi, hasta Mila'dan sonra milasen olarak adlandırıldı. Tek bir hastanın genetik mutasyonunu tedavi etmek için özel olarak tasarlanmış ilk ilaçtı. Tedavi, Mila'nın durumunu ve yaşam kalitesini geçici olarak iyileştirdi, ancak sonunda Şubat 2021'de 10 yaşında öldü.
Yu, "Crispr baz düzenlemesinin süper gücü, birçok genetik mutasyon türüne geniş uygulanabilirliğidir. Kriptoniti ise, birçok farklı organa verimli ve güvenli Crispr iletimini göstermenin çok erken aşamalarında olmamızdır" diyor. Bu arada ASO'lar, beyin, omurilik ve gözde kullanım için iyi değerlendirilmiştir; bunlara Crispr ile ulaşmak daha zordur.
Crispr potansiyel olarak çeşitli genetik hastalıkları ve kanser türlerini ele alabilir, ancak vücudun doğru yerine ulaştırılması bir zorluk olmaya devam etmektedir. Onaylanan Crispr ilacı Casgevy, hastanın hücrelerinin çıkarılmasını ve vücut dışında düzenlenmesini içerir; bu zahmetli ve pahalı bir işlemdir. Vücuda doğrudan verilen bir ilaç çok daha pratik olacaktır. Karaciğer kolay bir ilk hedeftir çünkü lipid nanopartiküller doğal olarak oraya çekilir, ancak yalnızca bazı hastalıklar bu şekilde tedavi edilebilir.
Üre döngüsü bozuklukları esas olarak karaciğerde ortaya çıktığı için, özel Crispr ilaçları için önemli bir hedef olabilirler. Makalede iş birliği yapan UC Berkeley'deki Yenilikçi Genomik Enstitüsü'nün bilim direktörü Fyodor Urnov, "Yeni bir oyun kitabı yazdık" diyor.
Urnov, KJ'nin vakasının, özel genetik tedavilerin hızlı bir şekilde yapılabileceğini ve kritik hastaları tedavi etmek için başarıyla kullanılabileceğini gösterdiğini söylüyor. "Bu birçok şekilde başarısız olabilirdi" diyor. "Hiçbir şey garanti değildi." Her gün, terapiyi bitirmeden önce KJ'nin öleceğinden endişeleniyordu.
Ekip, tedavinin üretiminin tam olarak ne kadara mal olduğunu belirtmedi, ancak Musunuru, bunun yaklaşık 800.000 dolar olan karaciğer nakli maliyetiyle karşılaştırılabilir olduğunu söylüyor. Üretimde yer alan şirketler—Aldevron, Danaher ve Integrated DNA Technologies—ayni katkı sağladı.
Musunuru, "Oraya ulaşmak için çok çalışmamız gerekecek, ancak umudum bir gün hiçbir nadir hastalık hastasının genlerindeki yanlış yazılmalar nedeniyle erken yaşta ölmeyeceği, çünkü onları düzeltebileceğimizdir" diyor.