Bugün öğrendim ki: Mavi balinaların insanlardan yaklaşık 1000 kat daha fazla hücreye sahip olmasına rağmen, daha yüksek kanser oranlarından muzdarip görünmemeleri, bilim insanlarının Peto Paradoksu olarak adlandırdığı bir gizemdir.
. Yazar taslağı; PMC'de erişilebilir: 1 Nis 2012.
Son düzenlenmiş biçimiyle yayınlandığı yer: Trends Ecol Evol. 2011 Nis;26(4):175–182. doi: 10.1016/j.tree.2011.01.002
Peto Paradoksu: Evrimin Kanser Önlemeye Yönelik Reçetesi
Aleah F Caulin
Aleah F Caulin
1Genomik ve Hesaplamalı Biyoloji Lisansüstü Grubu, Pensilvanya Üniversitesi, Philadelphia, PA, ABD
Aleah F Caulin'in makalelerini bulun
1, Carlo C Maley
Carlo C Maley
2Cerrahi Departmanı, Kaliforniya Üniversitesi San Francisco, San Francisco, CA, ABD
3Helen Diller Ailesi Kapsamlı Kanser Merkezi, Kaliforniya Üniversitesi San Francisco, San Francisco, CA, ABD
Carlo C Maley'in makalelerini bulun
2,3
1Genomik ve Hesaplamalı Biyoloji Lisansüstü Grubu, Pensilvanya Üniversitesi, Philadelphia, PA, ABD
2Cerrahi Departmanı, Kaliforniya Üniversitesi San Francisco, San Francisco, CA, ABD
3Helen Diller Ailesi Kapsamlı Kanser Merkezi, Kaliforniya Üniversitesi San Francisco, San Francisco, CA, ABD
© 2011 Elsevier Ltd. Tüm hakları saklıdır.
PMCID: PMC3060950 NIHMSID: NIHMS272297 PMID: 21296451
Bu makalenin yayıncı sürümü Trends Ecol Evol'da mevcuttur.
Özet
Çok hücreliliğin evrimi, kanserin baskılanmasını gerektirmiştir. Eğer her hücrenin kanserleşme olasılığı varsa, büyük ve uzun ömürlü organizmalar, küçük ve kısa ömürlü organizmalara kıyasla daha yüksek bir kanser gelişimi riskine sahip olmalıdır. Vücut büyüklüğü ile kanser riski arasındaki korelasyonun yokluğu, Peto Paradoksu olarak bilinir. İnsanlardan 1.000 kat daha fazla hücreye sahip hayvanlar, artan bir kanser riski sergilemezler; bu da doğal mekanizmaların kanseri insan hücrelerinde yapılandan 1.000 kat daha etkili bir şekilde baskılayabildiğini düşündürür. Kanseri tedavi etmenin zor olduğu kanıtlandığından, dikkatler kanseri önlemeye çevrilmiştir. Bu derlemede, tıpkı doğal ürünleri araştıran ilaç şirketleri gibi, insanların kanser önleme yöntemlerini geliştirmek için evrimin kanseri nasıl baskıladığını anlamaya çalışıyoruz.
Kanserin Evrimsel Teorisi
Kanser, çok hücreliliğin bir sonucu ve çok seviyeli seçilimin çarpıcı bir örneğidir. Kanserin başlangıcı ve ilerlemesi teorisi, evrimsel ve ekolojik kavramlara derinlemesine dayanır [1]. Kanser, somatik evrim yoluyla gelişir; genetik ve epigenetik istikrarsızlık, vücuttaki hücreler arasında uygunluk varyasyonu (fitness variation) oluşturur (Kutu 1). Organizma seviyesindeki seçilim, somatik mutasyonların hücre popülasyonunda yayılmasını önlemek için güvenlik önlemi olarak işlev gören, hücre döngüsü kontrol noktaları ve apoptoz gibi tümör baskılayıcı mekanizmaların evrimine yol açmıştır. Yine de kanser, şaşırtıcı derecede yüksek oranlarda ortaya çıkar ve yumuşakçalardan memelilere kadar çok hücreli hayvanlardaki toplam ölümlerin %20–46'sından sorumlu olabilir [2].
Kutu 1. Somatik Evrim ve Kanserin Gelişimi.
Bir organizmanın yaşamı boyunca hücreler, endojen ve eksojen hasarlar veya DNA sentezindeki hatalar nedeniyle düzgün bir şekilde onarılmayan mutasyonlar biriktirir. Aslında tümörlerdeki somatik hücreler, doğal seçilim için gerekli ve yeterli üç koşulu karşılar:
Popülasyon içinde varyasyon (çeşitlilik) olmalıdır. Tümör, somatik genetik ve epigenetik değişikliklere sahip heterojen bir hücre popülasyonudur.
Varyasyon kalıtsal olmalıdır. Genetik ve epigenetik değişiklikler (mutasyonlar), bir hücre bölündüğünde her iki yavru hücreye de geçer.
Diferansiyel hayatta kalma ve üreme (yani uygunluk) olmalıdır. Bazı durumlarda, genetik ve epigenetik mutasyonlar, hücrelere diğer hücrelere göre hayatta kalma ve/veya üreme avantajları sağlar.
Somatik hücrelerdeki genetik ve epigenetik değişiklikler, hepsi somatik hücrelere uygunluk avantajı sağlayan altı 'kanser belirtisi' ile sonuçlanabilir: (i) büyüme sinyallerinde özerklik, (ii) büyüme karşıtı sinyallere duyarsızlık, (iii) apoptozdan kaçınma, (iv) sürekli anjiyogenez, (v) sınırsız replikatif potansiyel (telomerlerin stabilizasyonu) ve (vi) dokuyu istila etme ve metastaz yapma yeteneği [69]. Mutant hücre popülasyonları içinde gerçekleşen somatik evrim, kanserle sonuçlanabilir [1, 70]. Bu süreci evrimsel bir perspektiften anlamak, belirli bir tedavinin popülasyon dinamiğini nasıl etkileyeceğini ve kanserin gelişmesini tamamen önlemek için nasıl müdahale edebileceğimizi bilmek açısından esastır.
Peto Paradoksu
Somatik evrimi baskılama zorluğu, daha büyük vücutlar ve daha uzun ömürlerle dramatik bir şekilde artar. Kanser mutasyonların birikmesiyle geliştiğinden, proliferasyon gösteren (çoğalan) her hücre malign transformasyon (kanserleşme) riski altındadır; tüm çoğalan hücrelerin benzer mutasyon olasılıklarına sahip olduğu varsayılır. Bu nedenle, bir organizma daha fazla hücreye sahipse, yani bir tümör başlatmak için daha fazla şansa sahipse, kansere yakalanma olasılığı artmalıdır. Benzer şekilde, bir organizmanın ömrü uzarsa, hücrelerinin mutasyon biriktirmek için daha fazla zamanı olur. Karsinogenez olasılığı yaşın artan bir fonksiyonu olduğundan [3], bir organizmanın yaşam boyu kanser riski de ömrüyle birlikte ölçeklenmelidir. Daha büyük organizmaların genellikle daha uzun ömürlü olduğu iyi bilinmektedir [4] ve bu da sorunu şiddetlendirir.
Türler arasında vücut büyüklüğü, uzun ömür ve kanser arasında hiçbir korelasyon yok gibi görünmektedir ve böyle bir ilişkinin yokluğu Peto Paradoksu olarak adlandırılır [2, 5]. Çok hücreli hayvanlardaki kanser oranları, yalnızca memeliler arasındaki boyut farkı milyon kat mertebesinde olmasına rağmen, yaklaşık iki kat değişmektedir [2]. Doğal seçilim, bir türün yaşam geçmişiyle etkileşime girer ve bir organizmanın beklenen doğurganlık süresi boyunca kanseri baskılamalıdır. Bu nedenle, bir organizmanın göreceli yaşı göz önüne alındığında, kanser oranlarının türler arasında benzer olmasını bekleriz. Peto Paradoksu'nun sorusu, doğal seçilimin büyük, uzun ömürlü organizmaların biyolojisini bu ölçeklendirmeyi başarmak için nasıl değiştirdiğidir.
Vücut büyüklüğü ile beklenen kanser riski arasındaki kesin fonksiyonel ilişki belirsizdir; ancak bunun artan bir fonksiyon olduğu varsayılır. Ömürleri 40 kat, boyutları ise üç büyüklük derecesi kadar farklı olan laboratuvar kemirgenleri ve insanlar karşılaştırıldığında, hem kemirgenlerin hem de insanların yaklaşık %30'u yaşamlarının sonunda kanserdir [6]. Bunun genel açıklaması, büyük ve uzun ömürlü hayvanların karsinogeneze, küçük ve kısa ömürlü hayvanlardan daha dirençli olduğudur [5, 7–9]; ancak bu direnci nasıl sağladıkları henüz belirlenmemiştir. Bu direnci anlamak, insanlarda yeni kanser önleme yöntemlerine yol açabilir.
Kanser Önleme İhtiyacı ve Potansiyeli
Kanserin tedavisi zor olmuştur. Eski ABD Başkanı Richard Nixon yaklaşık 40 yıl önce "Kansere Karşı Savaş" ilan ettiğinden beri, yaşam boyu kanser riskini azaltma ve ileri evre teşhisi konan hastalar için sağkalım oranlarını artırma konusunda çok az ilerleme kaydedilmiştir [10, 11]. Kanser araştırmalarının çoğu önlemeden ziyade tedaviye odaklanmaktadır ve bu genellikle tedaviye dirençli tümörlerin nüksetmesine yol açar. Bir tümörde 10^9–10^12 hücre ve belki 10^5 mutasyonla [12–15], birçok durumda tedavinin dirençli bir klonu seçtiği görülmektedir [1]. Bu senaryodan tamamen kaçınmak için dikkatler giderek kanser önlemeye çevrilmektedir.
İlaç geliştirmede kanıtlanmış bir strateji, istenen etkiyi yaratmak için milyonlarca yıllık evrim tarafından geliştirilmiş doğal ürünleri aramaktır [16]. Büyük çok hücreli organizmaların evrimi, insanlarda kanseri önlemenin anahtarını tutuyor olabilir. Peto Paradoksu, mavi balinalar (Balaenoptera musculus) gibi büyük, uzun ömürlü hayvanların kanseri insanlardan 1.000 kat daha iyi baskılayabilen mekanizmalar geliştirdiğini öne sürmektedir. Bu büyük hayvanların kanseri nasıl baskıladığına dair araştırmalar, insanlarda kanser önlemede dramatik iyileştirmeler vaat etmektedir.
Peto Paradoksu Gerçek Görünüyor
Vahşi ve esaret altındaki hayvanlar için kanser insidans kayıtları çoğu tür için iyi belgelenmemiştir, bu da insanların ve diğer hayvanların insidans kayıtlarını doğrudan karşılaştırmayı zorlaştırır. Ancak, kanser insidansının türler arasında vücut büyüklüğü ile ölçeklenmediği hala açıktır (Kutu 2). Eğer mavi balinalar insanlardan 1.000 kat daha fazla kansere yakalansaydı, muhtemelen üreyemeden ölürlerdi ve tür hızla yok olurdu [17]. Balinaların sadece varlığı bile, kanseri insanlardan kat kat daha iyi baskılamanın mümkün olduğunu göstermektedir.
Kutu 2. Tüm Balinalar 80 Yaşına Kadar Kolorektal Kansere Yakalanmalıdır.
Calabrese ve Shibata, bir insanın yaşını göz önüne alarak kolorektal kanser geliştirme olasılığını ifade etmek için basit bir matematiksel denklem geliştirmiştir [71]. Denklemleri, Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Programından elde edilen verilerle yakından eşleşen sonuçlar üretir [72]. Bir bireyin, yaşla orantılı olan belirli sayıda hücre bölünmesinden sonra kolorektal kanser geliştirme olasılığı şu denklemde formüle edilmiştir:
p=1−(1−(1−(1−u)d)k)Nm
burada u bölünme başına gen başına mutasyon oranı, d doğumdan bu yana kök hücre bölünmesi sayısı, k kanserin oluşması için gereken hız kısıtlayıcı mutasyon sayısı, N kript başına etkili kök hücre sayısı ve m kolon başına kript sayısıdır.
Model ayrıca, SEER veri setindeki daha uzun boylu kadınlarda gözlenen artan kanser riskinin, daha büyük bir kolonu hesaba katmak için sadece m parametresini artırarak sığdırılabileceğini göstermektedir [71]. Aynı mantığı kullanarak, toplam kök hücre sayısının kolonda yaşam boyu (90 yıl) kolorektal kanser geliştirme riskini nasıl değiştirdiğini görmek için m parametresini 1.5 × 10^3 ile 1.5 × 10^10 arasında değiştirdik (Şekil I). Diğer tüm parametreler için Calabrese ve Shibata ile aynı değerleri kullandık (Tablo S1) [71]. Mavi balinayı bir insanın 1.000 katı büyüklüğünde, m'nin 1.5 × 10^10 kripte eşit olabileceği bir hayvan örneği olarak alırsak, bu analiz mavi balinaların %50'sinden fazlasının 50 yaşına kadar kolorektal kansere yakalanacağını ve hepsinin 80 yaşına kadar kolorektal kanser olacağını ortaya koymaktadır. Bu modele göre, bir bireyin 90 yaşına kadar kolorektal kansere yakalanma şansı sadece yaklaşık %2.5'tir ve Amerikan Kanser Derneği tarafından bildirildiği üzere %5'in biraz üzerindedir [10]. Mavi balinaların %100'ünün 80 yaşına kadar gerçekten kolorektal kansere yakalanması mantıksızdır. Mavi balinaların ne sıklıkla kolorektal kansere yakalandığını bilmesek de, bazen başka kanserlere yakalandıkları bildirilmiştir [20, 21] ve 100 yıldan fazla yaşarlar [35]. Bu model, balinalar gibi büyük, uzun ömürlü hayvanlarda kanserin başlaması ve ilerlemesinde insanlara kıyasla temel olarak farklı bir şeyler olduğunu düşündürmektedir. Büyük, uzun ömürlü organizmalar için kanser oranları, mutasyon oranı u'yu düşürerek, d'yi azaltacak kök hücre bölünme hızını düşürerek, kanser olmak için gereken hız kısıtlayıcı mutasyon sayısını (k) artırarak veya kript başına çoğalan kök hücre sayısını (N) azaltarak daha küçük hayvanlarınkine daha benzer hale getirilebilir.
Kanser ölüm oranları, birbirinden oldukça farklı büyüklükteki çok hücreli hayvanlarda yaklaşık iki kat değişmektedir [2]. Vahşi fareler korumalı laboratuvar koşullarında yetiştirildiğinde %46'sı kanserden ölür [18]. Kanser ayrıca köpek ölümlerinin yaklaşık %20'sinden [19], Amerika Birleşik Devletleri'ndeki insan ölümlerinin kabaca %25'inden [10] ve beluga balinası ölümlerinin %18'inden [20] sorumludur. Mavi balinalarda nadir görülen kanser vakaları keşfedilmekte, ancak bu türlerde artan bir kanser riskine dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır [20, 21]. Hayvanın boyutu veya ömrü ne olursa olsun, kanser ölümlerin yaklaşık aynı yüzdesini oluşturuyor gibi görünmektedir.
İlginç bir şekilde, bir tür içinde, boyut artan bir kanser riski ile ilişkilidir. İnsanlarda, ortalama bacak uzunluğunun 3–4 mm üzerinde olması, sigara ile ilgili olmayan kanserler riskinde %80 daha yüksek bir artışa neden olur [22]. Ayrıca, kemik kanseri olan çocuklar daha uzun olma eğilimindedir ve osteosarkomlar büyük köpeklerde küçük ve orta boy ırklara göre 200 kat daha sık görülür [23]. Onları bu artan riskten korumak ve boyuta yönelik aşırı yapay seçilimi dengelemek için ek mekanizmalar geliştirmek için muhtemelen yeterli zaman olmamıştır. Bu, bir tür olarak daha büyük olacak şekilde evrimleşen hayvanların bu artan kanser riskini dengeleyecek mekanizmalar geliştirdiğini; ancak ortalamanın üzerindeki bireylerin türleri içindeki daha küçük organizmalara kıyasla ek savunmalara sahip olmadığını ve bu nedenle kansere daha büyük bir olasılıkla kurban gittiklerini düşündürmektedir. Türler içi ile türler arası bu ıraksak eğilim, Simpson paradoksunun bir örneğidir [24].
Peto Paradoksunu Çözmek İçin Hipotezler
Peto Paradoksunu çözmeye odaklanmış sınırlı araştırma çabaları olmuştur. Ancak, organizmaların artan hücre sayısı ve uzun ömür süresine rağmen kanser yükünün üstesinden nasıl gelebileceğini açıklayabilecek birçok hipotez vardır. Bazıları daha önce önerilmiştir [2, 25–29] ve diğerleri, bildiğimiz kadarıyla, bu derlemede yenidir. Büyük vücutlar birçok soy boyunca bağımsız olarak evrimleşmiştir; bu nedenle, baskılama tüm büyük organizmalarda ortak olan doğal bir özellikten kaynaklanmadığı sürece, tüm büyük, uzun ömürlü hayvanların kanseri baskılamak için aynı mekanizmayı/mekanizmaları evrimleştirdiğini beklemezdik. Diyet ve karsinojenik maruziyetlerdeki (insan kanserlerinin sadece %15'i ile ilişkili olan patojenler dahil [30]) farklılıklar muhtemel açıklamalar değildir, çünkü benzer ortamlardaki (örneğin yunuslar ve balinalar) ve benzer diyetlere sahip (örneğin filler ve farelerin her ikisi de otoburdur) organizmalar arasında boyut bakımından kat kat farklar vardır. Burada, vücut büyüklüğü, ömür ve kanser riski arasındaki beklenen korelasyonu yok etmek için evrimleşmiş olabilecek bazı olası mekanizmaları sunuyoruz.
Büyük, Uzun Ömürlü Türler Arasında Farklılık Gösterebilecek Tümör Baskılama Mekanizmaları
Daha Düşük Somatik Mutasyon Oranları
Eğer büyük hayvanlar hücre nesli başına daha düşük somatik mutasyon oranlarına sahipse, bir hücrenin malign hale gelmek için gerekli mutasyonları edinmesi için daha küçük hayvanlara kıyasla daha fazla hücre bölünmesi gerçekleşmesi gerekecektir. Mutasyon oranı, hata oranı ve bu hataların onarılma hızının bir fonksiyonudur. Bu, daha iyi DNA hasarı tespiti ve onarım mekanizmaları dahil olmak üzere bir dizi mekanizma ile başarılabilir. Ancak deneysel veriler, farelerin ve insanların karşılaştırılabilir mutasyon oranlarına sahip olduğunu düşündürmektedir [2], ancak bu hipotezi araştırmak için in vivo somatik mutasyon oranlarını ölçmek için daha iyi yöntemlere ihtiyaç vardır.
Tümör Baskılayıcı Genlerin Yedekliliği
Tümör baskılayıcı genlerin (TSG'ler) ek yedekliliği, malign bir fenotip üretmek için daha fazla mutasyonun meydana gelmesini gerektirerek büyük hayvanlarda kanseri baskılayabilir [2, 28] (Şekil 1). İnsan hücreleri, ölümsüzleştirilmiş kültürler oluşturmak için fare (Mus musculus) hücrelerinden daha fazla mutasyona ihtiyaç duyar [31]. İnsan fibroblastlarını ölümsüzleştirmek için hem Rb hem de p53 yollarının nakavt edilmesi gerekirken, fare hücrelerinin yalnızca p53 yolunun inaktive edilmesi yeterlidir [25]. Trp53 veya Cdkn2A'nın ekstra kopyalarına sahip olacak şekilde genetik olarak tasarlanmış fareler, artan tümör direncine sahiptir [32, 33]. İlginç bir şekilde, fil genomunun (Loxodonta africana) mevcut yapısı (Ensembl sürümü 59), p73 ve p63'ü kodlayan genlerin bir kopyasına ek olarak, insan TP53 geninin 12 ortoloğuna sahiptir. İnsan genomunda bu genlerin her birinden (TP53, TP63, TP73) sadece bir tane bulunur [34]. Eğer bunların hepsi tümör baskılayıcı olarak işlev görüyorsa, bu fillerin nasıl bu kadar büyük vücutlara ve uzun ömürlere (vahşi doğada 70 yıl) [35] sahip olup kansere daha küçük hayvanlardan daha fazla yenik düşmediklerini açıklayabilir.
Zıt bir çözüm, bazı proto-onkogenleri büyük, uzun ömürlü organizmaların genomlarından çıkarmak olacaktır. Daha az proto-onkogene sahip olmak, onkojenik bir mutasyon alma şansını azaltır ve dolayısıyla bir hücrenin kanserle sonuçlanma olasılığını genel olarak düşürür. Bu, Hras1 nakavt mutant farelerin vahşi tip farelere göre önemli ölçüde daha az papillom geliştirdiğini gösteren bir deneyle desteklenmektedir [36]. Kanser için gerekli fenotipleri üretebilecek daha az yol olsaydı, genomda daha az güvenlik açığı ve daha düşük kanser olasılığı olurdu (Şekil 1). Elbette proto-onkogenler başka işlevlere hizmet eder, bu nedenle onları ortadan kaldırmak başka nedenlerle zararlı olabilir.
Yedeklilik, ekspresyon biçiminde de olabilir. Birçok tümör baskılayıcı gen dokuya özgüdür [37]. Daha büyük türlerin hücreleri, genomda aynı sayıda TSG olsa bile, daha küçük ve daha kısa ömürlü hayvanlara kıyasla herhangi bir hücrede daha fazla TSG eksprese edilecek şekilde ekspresyon modelleri geliştirmiş olabilir. Bu hipotez, büyük hayvanların daha küçük türlere göre daha yaygın eksprese edilen TSG'lere sahip olacağını tahmin ederdi.
Mutant hücrelerin daha düşük seçici avantajı
Farelerde haplo-yetersiz (haploinsufficient) bir gen, daha büyük bir hayvanda tamamen çekinik olabilir ve daha büyük türde karsinogenez sırasında çevre hücrelere karşı seçici bir avantaj elde etmek için her iki alelde de mutasyonların meydana gelmesini gerektirebilir [2]. Bu, bu lokustaki mutasyonların kansere doğru ilerlemeye katkıda bulunma olasılığını azaltacaktır. Bu, dokuya özgü bir şekilde gözlemlenmiştir. Tümör baskılayıcı Trp53, genellikle mutant bir fenotip görmek için genin her iki alelinin de null olmasını gerektirir; ancak bazı dokularda Trp53 haplo-yetersizdir ve sadece bir alelin kaybedilmesi farelerde bir fenotip üretir [37].
Farklı doku mimarisi
Doku mimarisindeki değişiklikler, hücrelerin bölmelere ayrılma biçimini ve/veya dokunun dinamiklerini değiştirerek kanserlerin sıklığını etkileyebilir [2]. Çoğu doku küçük proliferatif birimlerden, örneğin bağırsak kriptlerinden oluşur. Bu hiyerarşik yapının çok önemli bir kanser önleme mekanizması olduğu öne sürülmüştür [38]. Diferansiye olan hücreler evrimsel çıkmazlar olduğundan, somatik bir dokunun etkili popülasyon büyüklüğü muhtemelen esas olarak kök hücrelerin sayısına ve dinamiklerine bağlıdır (gerçi kök hücre olmayan bir hücrede diferansiyasyonu bozan bir mutasyon da karsinojenik bir hücre soyu üretebilir) [39]. "Seri diferansiyasyon" modeli altında, sadece kök hücre olmayan aşamalar ekleyerek, somatik kök hücrelerin sayısını veya proliferatif aktivitesini artırmadan hücre sayısını ve hücre döngüsü miktarını artırmak mümkündür [40]. Kök hücre sayısını, kript yoğunluğunu veya diferansiyasyon ve bölünme dinamiklerini değiştirmek, dokunun malign transformasyonu önleme yeteneğini artırabilir.
Daha verimli bağışıklık sistemi
Virüs ilişkili kanserlere karşı bağışıklık sistemi verimliliği, insanlarda gözlenen kanser oranlarındaki bazı farklılıkları açıklayabilir [26], ancak bu virüs dışı kanserler için de geçerli olabilir ve bağışıklık gözetiminin tüm boyutlardaki türler arasında kanser direncindeki farklılıkları açıklayabileceğini öne sürüyoruz. Tümörler başlangıçta immünojeniktir. Fareler karsinojenlerle tedavi edildiğinde, tümörijenez bağışıklık sistemi gözetimi tarafından geciktirilir [41]. Ancak, tümör bağışıklık sistemiyle birlikte evrimleştikçe, tespit edilemeyen tümör varyantları seçilir ("immünoediting" olarak adlandırılır) [42]. "Kronik antijenik stres", kronik viral enfeksiyonlardaki gözlemlere benzer şekilde bağışıklık sisteminin tükenmesine ve etkisiz gözetimine yol açabilir [42]. Büyük, uzun ömürlü organizmalar, daha küçük organizmalara göre neoplastik hücreler için daha iyi bağışıklık gözetimine sahip olabilir.
Daha hassas veya verimli apoptoz süreçleri
Hücrelerin apoptoz eğilimi, büyük ve küçük organizmalar arasında farklılık gösterebilir. Büyük vücutlardan alınan hücreler, DNA hasarına veya bir onkojenin aktivasyonuna karşı daha hassas olabilir ve bu nedenle apoptoza daha yatkın olabilir [26]. Bu hipotezin desteği, insan ve fare hücre kültürleri hakkındaki gözlemlerden gelmektedir. İnsan hücreleri ışınlandığında, birçoğu DNA hasarının tetiklediği apoptoz nedeniyle ölür. Fare hücrelerinin çok daha yüksek bir yüzdesi, radyasyonun verdiği ağır DNA hasarına bakılmaksızın hayatta kalır ve bölünmeye devam eder [43]. DNA hasarı nedeniyle apoptoz, DNA'yı onarmak ve muhtemelen dokudaki kalan mutasyonları yaymak yerine, hasarlı hücreyi popülasyondan ortadan kaldırır. Ancak, kanseri önleyen ancak kök hücre havuzunun tükenmesi nedeniyle yaşlanmaya neden olan apoptoz arasında muhtemelen bir ödünleşim (trade-off) vardır [44].
Temas inhibisyonuna karşı artan hassasiyet
Bencil hücresel proliferasyon, mikroçevreden gelen sinyallerle de baskılanabilir [26]. Örneğin, hücre temas inhibisyonunun insan, fare ve çıplak köstebek faresi (Heterocephalus glaber) hücreleri arasında farklılık gösterdiği kaydedilmiştir. Kültürde, çıplak köstebek faresi hücreleri, p16 yolunun erken aktivasyonu nedeniyle temas inhibisyonuna karşı aşırı duyarlılıkla sonuçlanan insan ve fare hücrelerinden çok daha düşük yoğunluklarda bölünmeyi durdurur [45]. Çıplak köstebek fareleri ve fareler küçük hayvanlar olmalarına rağmen, ilki ikincisinden önemli ölçüde daha uzun yaşar (28 yıl [46] ve 4 yıl [47]). Esaret altında ölen 250 çıplak köstebek faresinin hiçbirinin otopsisinde kanserden öldüğü görülmemiştir [48]. Aşırı duyarlı temas inhibisyonu, kanseri baskılamak için evrimleşmiş olabilir, böylece çıplak köstebek faresi daha uzun yaşayabilir, ancak bu sadece in vitro olarak doğrulanmıştır [45]. Kontrolsüz proliferasyonu engellemek için büyük, uzun ömürlü organizmalarda erken hücre yaşlanması sinyalleri tetiklenebilir.
Daha kısa telomerler
Telomer uzunluğu, hücrelerin proliferatif kapasitesi üzerinde temel bir kontrol gibi görünmektedir [49]. Telomerler her hücre döngüsünde kısalır ve kromozomların uçlarını koruyamayacak kadar kısaldıklarında, hücre bu uçları DNA çift sarmal kırılması olarak algılar ve bu genellikle apoptoza yol açar [50, 51]. Kök hücreler, telomerleri yeniden oluşturmaya yardımcı olan telomerazı ifade etseler de, genellikle proliferasyon nedeniyle telomer kısalmasını önleyecek kadar ifade etmezler [51]. Büyük, uzun ömürlü hayvanların, daha küçük hayvanlardan daha kısa telomerlere sahip olabileceğini (veya onları daha hızlı aşındırabileceğini), hücrelerinin kaç kez bölünebileceğini sınırladığını ve karsinojenik mutasyonları biriktirme fırsatlarını azalttığını varsayıyoruz.
Tümör baskılama mekanizmaları olarak hareket edebilecek tüm büyük organizmaların özellikleri
Daha düşük Bazal Metabolik Hız nedeniyle daha az Reaktif Oksijen Türü
Daha düşük bir somatik mutasyon oranı da metabolizmanın bir sonucu olabilir. Reaktif oksijen türleri (ROS), metabolizmanın yan ürünleridir ve yaşlanmaya ve kansere katkıda bulunduğu düşünülen DNA hasarına neden olabilir [52–54]. Bir hücrede ROS'un üretilme hızı, bazal metabolik hızın (BMR) bir fonksiyonudur [55]. Birim kütle başına BMR (kütleye özgü BMR), (vücut kütlesi)−1/4 ile orantılıdır [56] ve oksidatif hasar miktarı ile korelasyon gösterdiği gösterilmiştir [57]. Oksidatif onarım genlerini nakavt etmek ve dolayısıyla ROS'tan kaynaklanan DNA hasarının devam etmesine izin vermek, çeşitli dokularda artan tümör duyarlılığı ile sonuçlanır, bu da ROS'un neden olduğu DNA hasarının tümör oluşumunda nedensel bir rol oynadığını düşündürür [58]. Büyük hayvanlar, daha düşük BMR'leri nedeniyle daha az ROS üretmeli ve sonuç olarak DNA'larında daha az endojen hasara ve genel olarak daha düşük bir somatik mutasyon oranına sahip olmalıdır [29].
Kadınların ortalama BMR'si, vücut kütlesi, kompozisyon, aktivite ve yaş için ayarlandıktan sonra erkeklerinkinden %10 daha düşüktür [29] ve kadınlar tutarlı bir şekilde daha düşük kanser oranlarına sahiptir [10]. Spontan kanser henüz bildirilmemiş olan çıplak köstebek fareleri [48], boyutları göz önüne alındığında beklenenden çok daha düşük kütleye özgü bir BMR'ye sahiptir [35]. Kalori kısıtlaması hayvan modellerinde kanserleri engeller ve bunun bir açıklaması, kalori alımındaki azalmanın metabolik hızı düşürmesi, dolayısıyla daha az ROS üretmesi ve DNA'yı daha az endojen hasara maruz bırakmasıdır [59]. Bu gözlemlerin tümü, hücrelerin daha az endojen oksidatif hasara sahip olmasına ve bunun da etkili bir şekilde daha düşük bir somatik mutasyon oranı ve azalmış bir kanser riski ile sonuçlanmasına atfedilebilir.
Hipertümörlerin oluşumu
Nagy ve ark., Peto paradoksunu çözmek için alternatif bir hipotez önermiştir [27]. Bir tümör içindeki doğal seçilim, anjiyojenik hücreler tarafından inşa edilen vasküler sistemden yararlanan 'hileci' (cheater) hücreleri destekleyebilir. Bu 'hileciler' büyüyebilir ve birincil tümörü parazitize edebilir. Bu "hipertümör", tümörün genel uygunluğunu azaltacak ve hatta tümörün gerilemesine neden olabilecektir. Nagy ve ark., ölümcül tümörlerin daha büyük hayvanlarda önemli ölçüde daha büyük olması gerektiğini, bunun da hipertümöre evrimleşmesi için daha fazla zaman verdiğini ve ana tümörü nekrotik olmaya zorladığını savunmaktadır [27]. Bu model, büyük hayvanların sıklıkla makroskobik tümörler taşıyacağını ve bunların daha küçük organizmalardaki ölümcül tümörlere kıyasla orantısız bir şekilde daha nekrotik olması gerektiğini tahmin etmektedir [27], ancak bu henüz deneysel olarak doğrulanmamıştır. Bu hipotez, bir kanseri fareler aracılığıyla seri olarak pasajlayarak, sonunda bir hipertümörün evrimleşmesi için yeterli hücre üretilerek ve tümörün ortalama uygunluğunun azaltılmasıyla test edilebilir.
Gelecek için öneriler
Kansere ilişkin mevcut anlayış doğruysa, büyük, uzun ömürlü organizmalarda karsinogenez baskılamalarını artıran temel olarak farklı bir şey olmalıdır. Bu mekanizmalar, kanser yükünü artırmadan büyük vücutların ve uzun ömürlerin evrimine izin vermiştir. Önerilen hipotezlerin çoğu doğrudan test edilmemiştir ve ilgili soruların çoğu açık kalmaya devam etmektedir (Kutu 3).
Kutu 3. Peto Paradoksu İçin Çözülmemiş Sorular.
Çoğu insan dışı (ve deneysel olmayan) hayvan türünde yaşa bağlı kanser insidansı nedir?
Önerilen birçok mekanizmadan hangileri vücut büyüklüğü, uzun ömür ve kanser insidansı arasındaki korelasyon eksikliği için geçerli açıklamalardır? İnsanlarla karşılaştırıldığında, daha büyük, uzun ömürlü organizmalar şunlara sahip mi:
Daha düşük somatik mutasyon oranları?
Tümör baskılayıcı genlerin daha fazla kopyası mı?
Daha az proto-onkogen mi?
Somatik mutantlar için daha küçük seçici avantajlar mı?
Farklı doku mimarisi (daha küçük kök hücre oranı veya daha fazla uykuda kök hücre)?
Daha verimli bağışıklık gözetimi mi?
DNA hasarına karşı oldukça hassas bir apoptoz süreci mi?
Temas inhibisyonuna karşı artan hassasiyet mi?
Daha kısa telomerler mi?
Daha az reaktif oksijen türü nedeniyle daha az DNA hasarı mı?
Düşük kanser insidansına sahip soylarda kanser insidansındaki varsayılan düşüş, her biri her hücrenin kanser riskini azaltmaya kümülatif bir şekilde katkıda bulunan birkaç mekanizmanın sonucu mu, yoksa bir hücrenin malign olma olasılığı üzerinde drastik bir etkisi olan tek bir mekanizmanın sonucu mu?
Bu tür mekanizmalar büyük, uzun ömürlü türler arasında paylaşılıyor mu yoksa her türe özgü mü?
Kanser koruması büyük organizmaların doğuştan gelen bir özelliğinden mi geliyor (örneğin düşük kütleye özgü bazal metabolik hız)?
Büyük, uzun ömürlü organizmalar tarafından kullanılan kanser baskılama mekanizmaları insanlara yeni kanser önleyici müdahaleler olarak tercüme edilebilir mi?
Büyük vücutlar yaşam tarihinde defalarca bağımsız olarak evrimleşmiştir, bu nedenle her klad (dal) tümör baskılama yeteneklerini artırmak için farklı mekanizma(lar) geliştirmiş olabilir. Her klad içindeki küçük ve büyük türlerin bağımsız karşılaştırmalarına dayalı bir yaklaşım [60], kanser baskılama mekanizmalarını tanımlamak için verimli olabilir (Kutu 4).
Kutu 4. Peto Paradoksunu incelemek için Filogenetik bir Yaklaşım.
Büyük, uzun ömürlü organizmalar, tümör baskılayıcı genleri çoğaltarak [2, 28] veya genomdan bazı proto-onkogenleri çıkararak kanseri küçük hayvanlardan daha iyi baskılamak için evrimleşmiş olabilirler. Vücut büyüklüğü ile kanserle ilgili genlerin kopya sayısı arasında bir korelasyon olup olmadığını incelemek için basit bir lineer regresyon kullanılamaz, çünkü bu her genomun bağımsızlığını varsayar. Gerçekte, genomlar ortak bir atadan evrimsel iniş nedeniyle birçok özelliği ortadan paylaşır. Türler arasındaki varyasyonu, evrimsel ilişkilerinden bağımsız karşılaştırmalara bölmek için bağımsız bir kontrast modeli [73] kullanılmalıdır. Bu, her biri vücut büyüklüğünde büyük varyasyona sahip yakın ilişkili türlerden oluşan birden fazla klad incelenerek yapılabilir. Cetacea Takımı'na ait deniz memelileri, Commerson yunusu (~50 kg) [35] gibi küçük yunuslardan Dünya'daki en büyük memeli olan mavi balinaya (100.000 kg'ın üzerinde) [35] kadar boyutları değiştiğinden, bu çalışma için ideal bir klad'dır. Yunuslar ve balinalar arasındaki ayrılma sadece 25–30 milyon yıl önce gerçekleşmiştir [74]. Ne yazık ki, bu hayvanların genomları şu anda mevcut değildir. Çalışmalar, insanlardan daha büyük hayvanları içeren kladlara odaklanmalıdır, çünkü amaç insanlardaki endojen tümör baskılama mekanizmalarından üstün bir kanser önleme yolu bulmaktır.
Ne yazık ki, şu anda bu analizleri mümkün kılmak için gerekli verilerden yoksunuz. Çabalar, bir klad içinde büyük bir vücudun evrimi sırasında tümör baskılayıcı genlerin çoğalıp çoğalmadığını veya onkojenlerin silinip silinmediğini belirlemek için büyük, uzun ömürlü türlerin genomlarını yakın ilişkili küçük türlerle birlikte dizilemeye odaklanmalıdır. Aynı dokuların gen ekspresyon analizleri, büyük organizmalarda kanser genlerinin diferansiyel ekspresyonunu da ortaya çıkarabilir. Ayrıca, DNA hasarı onarımı [61], telomer uzunlukları [62], diferansiyasyon [63] ve proliferasyon [64, 65], apoptoz [66] ve reaktif oksijen türleri [67] ölçümleri dahil olmak üzere, Peto paradoksunu çözmek için birçok hipotezi test etmek üzere karşılaştırmalı analizlerde kullanılabilecek standart tahliller vardır (Kutu 5).
Kutu 5. Gelecekteki Deneyler İçin Öneriler.
Peto Paradoksunu açıklamak için önerilen hipotezleri test etmek için yapılabilecek birçok deney vardır; ancak bunlar mevcut bilgi ve tahlillerin yanı sıra büyük, uzun ömürlü hayvanların laboratuvarda kolayca genetik olarak manipüle edilememesi gerçeği ile sınırlıdır.
Daha düşük somatik mutasyon oranları: Mutasyon oranları in vitro olarak fil ve balina hücrelerinde ölçülebilir; ancak daha iyi tahliller ve boylamsal doku örneklemesi ile in vivo somatik mutasyon oranı tahmin edilebilir [75].
Tümör baskılayıcı genlerin daha fazla kopyası veya daha az proto-onkogen: Kanserle ilişkili genlerin kopya sayısı, bağımsız kontrastlar (Kutu 4) kullanılarak bilinen kanser genlerinin ortologlarını saymak için genomik kullanılarak çalışılabilir. Bu sadece dizi bilgisine dayanır, bu nedenle takip olarak fonksiyonel çalışmalar gerekli olacaktır.
Somatik mutantlar için daha küçük seçici avantajlar: Farklı hayvanların hücrelerindeki mutasyonların uygunluk etkileri in vitro hücre rekabetleri kullanılarak tahmin edilebilir; ancak bu gerçekçi bir ortam değildir ve in vivo mutasyonun neden olduğu gerçek uygunluğu yansıtmayabilir. Modern genetik olarak tasarlanmış organizmalar, izole edilmiş mutasyonların uygunluğunu in vivo olarak ölçmek için kullanılabilir [76, 77].
Farklı doku mimarisi (daha küçük kök hücre oranı veya daha fazla uykuda kök hücre): Fil ve balinadan alınan bağırsak dokusu örneklerindeki kriptler için mitotik indeks ölçülebilir. Güvenilir kök hücre belirteçleri verildiğinde, kök hücreler de sayılabilir.
Daha verimli bağışıklık gözetimi: Endojen diziden farklı derecelerde değişen mutant proteinlere karşı bağışıklık tepkisini ölçmek mümkün olabilir.
DNA hasarına karşı oldukça hassas bir apoptoz süreci: Fil ve balina gibi hayvanlardan alınan hücreler, DNA hasarı miktarına bağlı olarak kaç hücrenin apoptoza uğradığını ölçmek için in vitro olarak ışınlanabilir.
Temas inhibisyonuna karşı artan hassasiyet: Çıplak köstebek faresi ile yapıldığı gibi [45], hücrelerin büyümeyi durdurduğu kültür yoğunluğunun daha küçük organizmalardan alınan kültürlenmiş hücrelerin yoğunluğu ile nasıl karşılaştırıldığını belirlemek için hücreler in vitro olarak büyütülebilir.
Daha kısa telomerler: Telomer uzunlukları standart tahlillerle ölçülebilir ve türler arasında karşılaştırılabilir.
Daha az reaktif oksijen türü nedeniyle daha az DNA hasarı: Süperoksit ve hidroksil radikalleri için florojenik sensörleri içeren yeni yöntemler, hücre kültürlerinde, dokularda ve in vivo olarak ROS'u tespit edebilir [78].
Kanser araştırmalarının çoğu, kanser anlayışımızı bu özel model sistemlerden öğrendiklerimizle sınırlayan çok küçük bir organizma alt kümesi üzerinde yapılmaktadır. Dahası, model organizmaların laboratuvar koşullarında çalışılmasını ideal kılan nitelikleri (kısa ömür ve küçük vücut), onları kanser baskılama için zayıf modeller yapan şeyin ta kendisidir [2]. Model olmayan organizmalar için fonksiyonel veri eksikliği, alandaki büyük bir boşluktur. Fonksiyon genellikle homolojiden varsayılır, bu da her zaman doğru değildir. Örneğin, Drosophila'daki TSG'ler büyük ölçüde insan tümör baskılayıcıları ile örtüşmez [68]. Kanser baskılama mekanizmalarının evrimini daha iyi anlamayı amaçlayan çalışmalar, laboratuvar ortamında incelenen organizma çeşitliliğini genişletmek zorunda kalacaktır.
Henüz tamamen dizilenmiş çok fazla büyük, uzun ömürlü organizma yoktur, bu nedenle karşılaştırmalı genomik analizler yaparak Peto Paradoksunu test etmek mevcut verilerle zordur. Ayrıca yaban hayatı ve esaret altındaki popülasyonlarda kanser insidansına dair sağlam epidemiyolojik çalışmalardan yoksunuz. Esaret altındaki popülasyonlar boylamsal çalışmalar için yararlı olacak ve avlanmasız ortam, kanser oranlarının daha iyi tahmin edilmesine izin verecektir. Bu, araştırmacıların Peto Paradoksunun doğasını daha iyi anlamalarına yardımcı olacaktır.
Sonuç
Vücut büyüklüğü, uzun ömür ve yaşam boyu kanser riski arasında gözlemlenmiş bir korelasyon yoktur [2]. Her ek hücre ve ekstra yaşam yılı, karsinogenez olasılığını artırmalıdır. Büyük, uzun ömürlü organizmaların kanser yükü altında olmaması, onların malign transformasyona daha dirençli olduklarını düşündürmektedir. Bu kanser direncini sağlamak için hangi mekanizmaların evrimleştiğine odaklanan araştırmalar, sadece Peto Paradoksunu açıklamakla kalmayacak, aynı zamanda kanser önleme alanında da yeni kapılar açacaktır. Kanser tedavileri vaat edildiği kadar etkili olmamıştır. Büyük, uzun ömürlü organizmaların kanser baskılama mekanizmalarından yararlanabilirsek, kanseri insanlarda bir halk sağlığı tehdidi olarak potansiyel olarak ortadan kaldırabiliriz. Bir ilaç şirketinin yeni bir ilaç sınıfı geliştirmedeki ilk adımı, evrimin sorunlarına bir çözüm icat edip etmediğini görmek için doğal ürünleri araştırmaktır. Biz, kanser önleme araştırmalarının aynı stratejiden faydalanmasını öneriyoruz. İnsanlar onlarca yıldır kanser araştırmalarına yatırım yaparken, evrim bir milyar yılı aşkın süredir kanser baskılama mekanizmalarını ince ayar yapıyor. Uzmandan öğrenme zamanı.
Tamamlayıcı Malzeme
Teşekkürler
Bu çalışma kısmen ABD Enerji Bakanlığı Hesaplamalı Bilim Lisansüstü Bursu, DE-FG02-97ER25308, Martha W. Rodgers Charitable Trust, McLean Contributionship, Landon AACR Kanser Önleme Yenilikçi Ödülü, Amerikan Kanser Derneği'nden Araştırmacı Bursu #117209-RSG-09-163-01-CNE ve NIH hibeleri R03 CA137811, P01 CA91955, P30 CA010815, R01 CA119224 ve R01 CA140657 tarafından desteklenmiştir.
Sözlük
Kanser
diğer dokuları istila etme veya vücudun yeni bir yerine yayılma yeteneğine sahip anormal hücrelerin kontrolsüz büyümesi ile tanımlanan bir hastalık
Malignite
kanser ile eş anlamlıdır
Malign transformasyon
normal hücrelerin kanserli hale geldiği süreç
Tümör baskılayıcı gen (TSG)
inaktive edildiğinde veya silindiğinde kansere ilerleme şansını artıran bir gen. Bu genler normalde tümörlerin başlamasını baskılamak veya genomdaki hasarı önlemek ve onarmak için işlev görür
Proto-onkogen
aşırı ifade edildiğinde veya mutasyonla uygunsuz bir şekilde aktive edildiğinde kansere ilerleme şansını artıran bir gen
Metastaz
kanserli hücrelerin ilk tümörden vücuttaki yeni bir konuma/dokuya yayılması
Anjiyogenez
yeni kan damarları büyütme süreci. Bir tümörün boyutu, anjiyogenezden önce oksijen ve glikozun difüzyon mesafesi ile sınırlıdır
Anjiyojenik hücre
anjiyogenezi indüklemek için faktörler üreten bir hücre
İleri evre
metastaz yapmış, cerrahi eksizyondan ziyade tedavi için sistemik terapi gerektiren kanser
Apoptoz
programlanmış hücre ölümü
Rb
hücre bir sonraki döngü aşamasına geçmeye hazır olana kadar hücre döngüsü ilerlemesini engelleyen bir tümör baskılama proteini
p53
DNA onarımı, hücre döngüsü regülasyonu ve apoptozda yer alan bir tümör baskılayıcı proteindir. İnsanlarda bu, TP53 geninin (GenBank Erişim U94788) ürünüdür ve faredeki ortolog gen Trp53'tür (GenBank Erişim AY044188)
p16 (CDKN2A)
hücre döngüsünü düzenleyen siklin bağımlı kinaz inhibitörü 2A geni tarafından kodlanan bir tümör baskılayıcı protein. Farede bu, Cdkn2A geninin (GenBank Erişim AF044335) ürünüdür
p63
p53 ailesinin bir parçası olan ve hücre diferansiyasyonunda yer alan bir tümör baskılayıcı protein. İnsanda bu, TP63 geninin (GenBank Erişim BC039815) ürünüdür
p73
p53 gen ailesinin bir parçası olan ve hücre döngüsü regülasyonu ve apoptozda yer alan bir tümör baskılayıcı protein. İnsanda bu, TP73 geninin (GenBank Erişim BC117251) ürünüdür
Hras1
(GenBank Erişim AY373386) Hücre büyümesini ve bölünmesini teşvik eden Hras11 proteinini kodlayan bir proto-onkogen. Kanserlerde sıklıkla mutasyona uğrar
Kript
epitelyal hücrelerden oluşan kuyu benzeri bir yapı. Kök hücreler tabanda kalır ve hücreler diferansiye oldukça dokunun üst katmanına doğru duvarları yukarı hareket ederler. Bağırsağın yüzeyi bir kript tabakasından oluşur
Haplo-yetersiz gen
Diploid bir organizmada, normal bir fenotip sergilemek için her iki alelin de tam olarak işlevsel olmasını gerektiren bir gen. Bir aleldeki mutasyon anormal bir fenotiple sonuçlanır
Simpson Paradoksu
gruplar içindeki istatistiksel bir eğilimin gruplar arasındaki eğilimle çeliştiği gözlemi [24]. Örneğin, iki değişken bir tür içinde pozitif olarak korelasyon gösterebilir, ancak türler arası bir karşılaştırma gruplar arasında negatif bir korelasyon olduğunu ortaya çıkarabilir
Dipnotlar
Yayıncının Sorumluluk Reddi: Bu, yayınlanmak üzere kabul edilmiş düzenlenmemiş bir taslağın PDF dosyasıdır. Müşterilerimize bir hizmet olarak, taslağın bu erken versiyonunu sağlıyoruz. Taslak, nihai alıntılanabilir biçiminde yayınlanmadan önce kopyalama, dizgi ve ortaya çıkan kanıtın gözden geçirilmesinden geçecektir. Üretim sürecinde içeriği etkileyebilecek hataların keşfedilebileceğini ve dergi için geçerli olan tüm yasal sorumluluk reddi beyanlarının geçerli olduğunu lütfen unutmayın.
Referanslar
1.Merlo L, et al. Kanser evrimsel ve ekolojik bir süreç olarak. Nature Reviews Cancer. 2006;6:924–935. doi: 10.1038/nrc2013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
2.Leroi A, et al. Kanser seçilimi. Nature reviews. Cancer. 2003;3:226–231. doi: 10.1038/nrc1016. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
3.Frank SA. Kanserin dinamikleri : insidans, kalıtım ve evrim. Princeton University Press; 2007. [PubMed] [Google Scholar]
4.Speakman JR. Vücut büyüklüğü, enerji metabolizması ve ömür. J Exp Biol. 2005;208:1717–1730. doi: 10.1242/jeb.01556. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
5.Peto R, et al. Farelerde ve insanlarda Kanser ve Yaşlanma. Brit J Cancer. 1975;32:411–426. doi: 10.1038/bjc.1975.242. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6.Rangarajan A, Weinberg RA. Görüş: Fare ve insan hücrelerinin karşılaştırmalı biyolojisi: farelerde insan kanserini modellemek. Nature Reviews Cancer. 2003;3:952–959. doi: 10.1038/nrc1235. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
7.Cairns J. Mutasyon seçilimi ve kanserin doğal tarihi. Nature. 1975;255:197–200. doi: 10.1038/255197a0. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
8.Dawe CJ, et al. Omurgasız ve alt omurgalı hayvanların neoplazmaları ve ilişkili bozuklukları; [tutanaklar. U.S. National Cancer Institute; 1969. Supt. of Docs. tarafından satış için. [Google Scholar]
9.Graham J. Kanser Seçilimi: Yeni Evrim Teorisi. Aculeus Press; 1992. [Google Scholar]
10.American Cancer Society. Kanser Gerçekleri ve Rakamları 2010. American Cancer Society; 2010. [Google Scholar]
11.Etzioni R, et al. Erken teşhis için vaka. Nature Reviews Cancer. 2003;3:243–252. doi: 10.1038/nrc1041. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
12.Greenman C, et al. İnsan kanser genomlarında somatik mutasyon modelleri. Nature. 2007;446:153–158. doi: 10.1038/nature05610. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
13.Sjoblom T, et al. İnsan meme ve kolorektal kanserlerinin konsensüs kodlama dizileri. Science. 2006;314:268–274. doi: 10.1126/science.1133427. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
14.Mardis ER, et al. Bir akut miyeloid lösemi genomunun dizilenmesiyle bulunan tekrarlayan mutasyonlar. N Engl J Med. 2009;361:1058–1066. doi: 10.1056/NEJMoa0903840. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
15.Bielas JH, et al. İnsan kanserleri mutator bir fenotip ifade eder. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:18238–18242. doi: 10.1073/pnas.0607057103. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
16.Newman DJ, Cragg GM. Son 25 yılda yeni ilaç kaynakları olarak doğal ürünler. J Nat Prod. 2007;70:461–477. doi: 10.1021/np068054v. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
17.Lichtenstein A. Kanserin evrimsel kökeni üzerine. Cancer Cell International. 2005;5:5. doi: 10.1186/1475-2867-5-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
18.Andervont HB, Dunn TB. Vahşi ev farelerinde tümörlerin ortaya çıkışı. J Natl Cancer Inst. 1962;28:1153–1163. [PubMed] [Google Scholar]
19.Morris J, Dobson J. Küçük Hayvan Onkolojisi. Wiley-Blackwell; 2001. [Google Scholar]
20.Martineau D, et al. Yaban hayatında kanser, bir vaka çalışması: St. Lawrence halicinden beluga, Québec, Kanada. Environmental health perspectives. 2002;110:285–292. doi: 10.1289/ehp.02110285. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
21.Newman SJ, Smith SA. Deniz memelisi neoplazisi: bir inceleme. Vet Pathol. 2006;43:865–880. doi: 10.1354/vp.43-6-865. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
22.Albanes D. Boy, erken enerji alımı ve kanser. Enerji alımı ile yetişkin maligniteleri arasındaki ilişki için kanıtlar artıyor. BMJ (Clinical research ed.) 1998;317:1331–1332. doi: 10.1136/bmj.317.7169.1331. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
23.Altman AJ, Schwartz AD. Bebeklik, çocukluk ve ergenlik döneminin malign hastalıkları. Major Probl Clin Pediatr. 1978;18:1–515. [PubMed] [Google Scholar]
24.Simpson EH. Koşullu Tablolarda Etkileşimin Yorumlanması. Journal of the Royal Statistical Society Ser. B. 1951:238–241. [Google Scholar]
25.Hahn W, Weinberg R. İnsan tümör hücreleri yapmak için kurallar. The New England journal of medicine. 2002;347:1593–1603. doi: 10.1056/NEJMra021902. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
26.Klein G. Kanser direnci genetiğine doğru. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009;106:859–863. doi: 10.1073/pnas.0811616106. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
27.Nagy JD, et al. Neden tüm balinalar kanser değil? Peto paradoksunu çözen yeni bir hipotez. Integr Comp Biol. 2007;47:317–328. doi: 10.1093/icb/icm062. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
28.Nunney L. Soy Seçilimi ve Çok Aşamalı Karsinogenezin Evrimi. Proceedings: Biological Sciences. 1999:266. doi: 10.1098/rspb.1999.0664. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
29.Totter JR. Spontan kanser ve oksijen metabolizması ile olası ilişkisi. Proc Natl Acad Sci U S A. 1980;77:1763–1767. doi: 10.1073/pnas.77.4.1763. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
30.zur Hausen H. Viral Onkogenez. JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 1999;21:A7. [Google Scholar]
31.Rangarajan A, et al. Hücresel transformasyon için türe ve hücre tipine özgü gereksinimler. Cancer Cell. 2004;6:171–183. doi: 10.1016/j.ccr.2004.07.009. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
32.García-Cao I, et al. "Süper p53" fareler gelişmiş DNA hasarı yanıtı sergiler, tümöre dirençlidir ve normal yaşlanır. The EMBO journal. 2002;21:6225–6235. doi: 10.1093/emboj/cdf595. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
33.Matheu A, et al. Ink4a/Arf gen dozajındaki artış, kanser direnci ve normal yaşlanma ile sonuçlanır. Genes & development. 2004;18:2736–2746. doi: 10.1101/gad.310304. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
34.Belyi VA, et al. p53 gen ailesinin kökenleri ve evrimi. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010;2 doi: 10.1101/cshperspect.a001198. a001198. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
35.de Magalhães JP, Costa J. Omurgalı ömür kayıtlarının bir veritabanı ve diğer yaşam geçmişi özellikleri ile ilişkileri. Journal of evolutionary biology. 2009;22:1770–1774. doi: 10.1111/j.1420-9101.2009.01783.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
36.Ise K, et al. H-ras geninin hedeflenmiş silinmesi, fare derisi karsinogenezinde tümör oluşumunu azaltır. Oncogene. 2000;19:2951–2956. doi: 10.1038/sj.onc.1203600. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
37.Payne S, Kemp C. Tümör baskılayıcı genetiği. Carcinogenesis. 2005;26:2031–2045. doi: 10.1093/carcin/bgi223. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
38.Gatenby R, et al. Kanser önlemenin evrimsel dinamikleri. Nature Reviews Cancer. 2010;10:526–527. doi: 10.1038/nrc2892. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
39.Michor F. Kronik miyeloid lösemi blast krizi öncülerden kaynaklanır. Stem Cells. 2007;25:1114–1118. doi: 10.1634/stemcells.2006-0638. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
40.Pepper J, et al. Hayvan hücresi diferansiyasyon modelleri somatik evrimi baskılar. PLoS computational biology. 2007;3:e250. doi: 10.1371/journal.pcbi.0030250. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
41.Koebel C, et al. Adaptif bağışıklık, gizli kanseri bir denge durumunda tutar. Nature. 2007;450:903–907. doi: 10.1038/nature06309. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
42.Pawelec G, et al. İmmünosenesens ve kanser. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2010;75:165–172. doi: 10.1016/j.critrevonc.2010.06.012. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
43.Humbert O, et al. Fare ve insan hücrelerinin metilleyici ajanlara karşı uyumsuzluk onarımı ve diferansiyel duyarlılığı. Carcinogenesis. 1999;20:205–214. doi: 10.1093/carcin/20.2.205. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
44.Tyner SD, et al. Erken yaşlanma ile ilişkili fenotipler sergileyen p53 mutant fareler. Nature. 2002;415:45–53. doi: 10.1038/415045a. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
45.Seluanov A, et al. Temas inhibisyonuna karşı aşırı duyarlılık, çıplak köstebek faresinin kanser direncine dair bir ipucu sağlar. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009;106:19352–19357. doi: 10.1073/pnas.0905252106. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
46.Buffenstein R, Jarvis JU. Çıplak köstebek faresi - yaşayan en yaşlı kemirgen için yeni bir rekor. Sci Aging Knowledge Environ. 2002;2002:pe7. doi: 10.1126/sageke.2002.21.pe7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
47.Turturro A, et al. Yaşlanma Biyobelirteçleri Programında kullanılan hayvanların büyüme eğrileri ve hayatta kalma özellikleri. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999;54:B492–B501. doi: 10.1093/gerona/54.11.b492. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
48.Buffenstein R. Çıplak köstebek faresi: insan yaşlanma araştırmaları için yeni, uzun ömürlü bir model. The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences. 2005;60:1369–1377. doi: 10.1093/gerona/60.11.1369. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
49.Monaghan P. Telomerler ve yaşam geçmişleri: uzunu ve kısası. Ann N Y Acad Sci. 2010;1206:130–142. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05705.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
50.d"Adda di Fagagna F, et al. Telomer kaynaklı yaşlanmada bir DNA hasarı kontrol noktası yanıtı. Nature. 2003;426:194–198. doi: 10.1038/nature02118. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
51.Shay JW, Wright WE. Normal ve kanser kök hücrelerinde telomerler ve telomeraz. FEBS Lett. 2010;584:3819–3825. doi: 10.1016/j.febslet.2010.05.026. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
52.Wiseman H, Halliwell B. Reaktif oksijen ve azot türleri tarafından DNA hasarı: enflamatuar hastalıkta ve kansere ilerlemede rol. Biochem J. 1996;313((Pt 1)):17–29. doi: 10.1042/bj3130017. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
53.Sedelnikova OA, et al. İnsan patogenezinde oksidatif olarak indüklenen DNA lezyonlarının rolü. Mutat Res. 2010;704:152–159. doi: 10.1016/j.mrrev.2009.12.005. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
54.Hoeijmakers JH. DNA hasarı, yaşlanma ve kanser. N Engl J Med. 2009;361:1475–1485. doi: 10.1056/NEJMra0804615. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
55.Ku HH, et al. Mitokondriyal süperoksit ve hidrojen peroksit üretimi ile memeli türlerinin ömrü arasındaki ilişki. Free Radic Biol Med. 1993;15:621–627. doi: 10.1016/0891-5849(93)90165-q. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
56.Savage VM, et al. Memelilerde vücut büyüklüğü ile hücrelerin sayısı, boyutu ve metabolik hızının ölçeklenmesi. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:4718–4723. doi: 10.1073/pnas.0611235104. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
57.Adelman R, et al. DNA'ya oksidatif hasar: türlerin metabolik hızı ve yaşam süresi ile ilişki. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988;85:2706–2708. doi: 10.1073/pnas.85.8.2706. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
58.Xie Y, et al. Fare Myh ve Ogg1'indeki eksiklikler, akciğer tümörlerinde K-Ras onkojeninin 12. kodonunda tümör yatkınlığı ve G'den T'ye mutasyonlarla sonuçlanır. Cancer Research. 2004;64:3096–3102. doi: 10.1158/0008-5472.can-03-3834. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
59.Longo VD, Fontana L. Kalori kısıtlaması ve kanser önleme: metabolik ve moleküler mekanizmalar. Trends Pharmacol Sci. 2010;31:89–98. doi: 10.1016/j.tips.2009.11.004. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
60.Garland T, Jr, et al. Karşılaştırmalı fizyolojide filogenetik yaklaşımlar. J Exp Biol. 2005;208:3015–3035. doi: 10.1242/jeb.01745. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
61.Olive PL, Banath JP. Komet tahlili: bireysel hücrelerde DNA hasarını ölçmek için bir yöntem. Nat Protoc. 2006;1:23–29. doi: 10.1038/nprot.2006.5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
62.Canela A, et al. Telomer uzunluğu analizi. Methods Mol Biol. 2007;371:45–72. doi: 10.1007/978-1-59745-361-5_5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
63.Li Y, et al. Yetişkin kemik iliğinde embriyonik kök hücrelerin diferansiyasyonu. J Genet Genomics. 2010;37:431–439. doi: 10.1016/S1673-8527(09)60062-X. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
64.Minor LK. Etiketsiz hücre tabanlı fonksiyonel tahliller. Comb Chem High Throughput Screen. 2008;11:573–580. doi: 10.2174/138620708785204072. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
65.Woosley JT. Hücre proliferasyonunu ölçmek. Arch Pathol Lab Med. 1991;115:555–557. [PubMed] [Google Scholar]
66.Ribble D, et al. 96 kuyulu plakalarda apoptozu ölçmek için basit bir teknik. BMC Biotechnol. 2005;5:12. doi: 10.1186/1472-6750-5-12. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
67.Afanasev I. Hücrelerde, dokularda ve tüm organizmalarda süperoksit tespiti. Front Biosci (Elite Ed) 2009;1:153–160. doi: 10.2741/E15. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
68.Pearson BJ, Sánchez Alvarado A. Rejenerasyon, kök hücreler ve tümör baskılamanın evrimi. Cold Spring Harbor symposia on quantitative biology. 2008;73:565–572. doi: 10.1101/sqb.2008.73.045. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
69.Hanahan D. Kanserin Belirtileri. Cell. 2000;100:57–70. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81683-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
70.Nowell PC. Tümör hücresi popülasyonlarının klonal evrimi. Science. 1976;194:23–28. doi: 10.1126/science.959840. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
71.Calabrese P, Shibata D. Basit bir cebirsel kanser denklemi: normal mutasyon oranlarıyla kanserlerin nasıl ortaya çıkabileceğini hesaplamak. BMC cancer. 2010;10:3. doi: 10.1186/1471-2407-10-3. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
72.Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program: SEER*Stat Database: Incidence - SEER 11 Regs Public-Use. Sureveillance Research Program, Cancer Statistics Branch. 2001 http://seer.cancer.gov/
73.Felsenstein J. Filogenileri çıkarmak. Sinauer Associates; 2003. [Google Scholar]
74.Murphy WJ, et al. Plasental memeli filogenisinin kökenini çözmek için genomik verileri kullanmak. Genome Res. 2007;17:413–421. doi: 10.1101/gr.5918807. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
75.Drummond AJ, et al. Zamansal olarak aralıklı dizi verilerinden mutasyon parametrelerini, popülasyon geçmişini ve soy ağacını aynı anda tahmin etmek. Genetics. 2002;161:1307–1320. doi: 10.1093/genetics/161.3.1307. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
76.Wang J, et al. Mutasyon yağmurları için kanıtlar. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:8403–8408. doi: 10.1073/pnas.0610902104. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
77.Frese KK, Tuveson DA. Fare kanser modellerini maksimize etmek. Nat Rev Cancer. 2007;7:645–658. doi: 10.1038/nrc2192. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
78.Kundu K, et al. Hidrosiyaninler: hücre kültüründe, dokuda ve in vivo olarak reaktif oksijen türlerini görüntüleyebilen bir sınıf floresan sensör. Angew Chem Int Ed Engl. 2009;48:299–303. doi: 10.1002/anie.200804851. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
İlişkili Veriler
Bu bölüm, bu makalede yer alan veri alıntılarını, veri kullanılabilirliği beyanlarını veya tamamlayıcı materyalleri toplar.
Tamamlayıcı Materyaller