Bugün öğrendim ki: Nadir görülen genetik bir durum olan insan kimerizmi sayesinde bir baba, çocuğunun hem amcası hem de babası olabilir. Bu durum, bir kişinin anne karnındayken ikiz kardeşini emmesiyle ortaya çıkar ve sonuç olarak tek bir vücutta iki farklı DNA seti bulunur; bu setlerden biri genellikle spermde yer alır.
Genetikte kimera, en sık olarak farklı zigotların (döllenmiş yumurtalar) kaynaşmasından kaynaklanan, en az iki farklı DNA setini içeren bir organizma veya dokudur [1]. Terim, Yunan mitolojisindeki aslan başı, keçi gövdesi ve yılan kuyruğuna sahip, ateş püskürten bir yaratık olan “kimera” kelimesinden türemiştir [2].
Kimera ve mozaiklik arasındaki fark
Kimera, iki veya daha fazla zigotun kaynaşması sonucu ortaya çıkan bir organizmadır. Buna karşılık mozaik, tek bir zigotun iki farklı hücre çizgisinin birleşimi olarak ortaya çıkan bir organizmadır [3].
Hem kimerizm hem de mozaiklik genetik mutasyonlardan kaynaklanabilir ve mayozu içerebilir. Tanımlanmaları için moleküler teknikler kullanılır.
Kimerizm ne kadar yaygındır?
Doğal insan kimerelerinin genel popülasyondaki sıklığı bilinmemekle birlikte, %10 kadar yüksek olabileceği varsayılmaktadır [5]. Ulusal Genetik Danışmanlar Derneği'ne göre, insan kimerelerinin çoğu teşhis edilmemiştir [4].
Kimerizm türleri nelerdir? Nasıl oluşurlar?
Doğal insan kimerası üç gruba ayrılır [6]:
Mikrokimerizm, plasenta boyunca fetomaternal hücre trafiği ile oluşur
Füzyon kimerizmi, iki zigotun kaynaşmasıyla oluşur
İkiz kimerizmi, kan kimerizmi veya transfüzyon kimerizmi olarak da bilinir, füzyon yapmış plasentalar yoluyla ikizler arasında hücre transferinden kaynaklanır
Mikrokimerizm
Fetal hücrelerin plasental bariyeri geçebildiği bilinmektedir. Bu gerçek, hücre dışı fetal DNA kullanan bir prenatal test olan non-invaziv prenatal testlerin (NIPT) geliştirilmesi için kullanılmıştır. Fetal hücreler sadece gebelik sırasında mevcut olmakla kalmaz, aynı zamanda bir annenin vücudunda 30 yıla kadar kalabilir ve mikrokimerizme neden olabilir. Hücre transferi diğer yönde de olabilir ve fetüste mikrokimerizme neden olabilir.
Mikrokimerizmin anne sağlığı üzerinde hem olumlu hem de olumsuz etkileri vardır [7, 8]. Örneğin, fetal hücreler otoimmün hastalıklar ve kanserle ilişkilendirilmiştir, ancak aynı zamanda anne yaralanmalarının onarılmasında rol oynadıkları da bulunmuştur [9, 10].
Füzyon kimerizmi
Füzyon kimerizmi, iki sperm tarafından döllenen iki yumurta birleşirse ve tetragametik bir birey (dört gametten kaynaklanan bir birey) oluşursa meydana gelir [1]. Örneğin, başlangıçta ikiz gebelik olan bir gebelikte bir embriyo rahimde ölürse bu olur. Hayatta kalan fetüs, ölen ikizinin hücrelerinin bir kısmını emebilir. Sonuç olarak, hayatta kalan fetüsün iki DNA seti vardır: kendi DNA'sı ve ikizinden gelen DNA. Bu kimerizm türü aynı zamanda “kaybolan ikiz” fenomeni olarak da bilinir. İkiz embriyoların yaklaşık %30'u tek embriyo gebeliği olarak sonuçlanır [11].
Füzyon kimerlerinin farklı dokuları, bir veya her iki zigottan türeyen hücrelerden oluşur. Füzyon kimerizminin belirtileri arasında göz rengi farklılıkları, yama benzeri cilt rengi değişiklikleri ve hermafroditizm (hem erkek hem de dişi üreme organlarına sahip olma) belirtisi olan belirsiz dış genital organlar bulunur. Ancak çoğu durumda füzyon kimerizminin gözle görülür bir belirtisi yoktur. Füzyon kimerası aynı zamanda “dispermik”, “tetragametik”, “birincil” ve “kaynaşmış” kimerler olarak da bilinir [5].
İkiz kimerizmi (kan grubu kimerizmi)
İkiz kimerası, iki zigotun kaynaşmadığı ancak gelişim sırasında hücre ve genetik materyal alışverişi yaptığında ortaya çıkar [1]. İkiz kimerizminin en yaygın örneği kan kimerizmidir. Bu, dizigotik ikizlerin plasentaları arasında kan anastomozları (bağlantıları) oluştuğunda ve gelişmekte olan embriyolar arasında kök hücre transferine izin verdiğinde meydana gelir. Kan kimerizmi erkek ve dişi ikizleri içerdiğinde, dişinin erkek hormonlarına maruz kalması, dişinin maskülenleştiği freemartin sendromuna yol açar. Bu olgu sığırda sık görülür ancak insanda nadirdir.
Kimerizmin belirtileri nelerdir?
Kimerizmi olan kişilerde durumlarının nadiren görülebilir işaretleri vardır [4].
Bazılarında aşağıdaki gibi fiziksel belirtiler olabilir [12]:
İki farklı renk göz
İki farklı cilt tonu, örn. vücudun küçük yamalarında veya daha geniş alanlarında artan cilt koyuluğu (hiperpigmentasyon) veya artan cilt açıklığı (hipopigmentasyon)
Farklı renk veya dokuda saç yamaları
Cinsel gelişim bozukluğu, örn. hem erkek hem de dişi parçalara sahip (interseks) veya cinsel olarak belirsiz görünen ve kısırlığa yol açabilen genital organlar
Nadir olmakla birlikte, kimerizmi olan bireyler ayrıca şunları bildirmiştir [4]:
İkiz gebelik olarak başlamış ancak diğer ikiz hayatta kalamamıştır (kaybolan ikiz sendromu)
Açıklanamayan nedenlerle başarısız bir ebeveynlik (babalık veya annelik) DNA testi
Transseksüel olarak tanımlanma; kimerizm cinsiyet kromozomlarını (X ve Y) içerdiğinde, beyin hücreleri vücudun diğer hücrelerinden farklı cinsiyet kromozomlarına sahip olabilir, bu da transseksüel kimliğe sahip olmaya katkıda bulunduğu teorize edilir
Solaklık veya iki ellilik
İki kan grubuna sahip olma
Kimerizm nasıl teşhis edilir? Hangi testler yapılabilir?
Laboratuvarların çoğu kimerizm tespiti için kısa tandem tekrarlarını (STR) kullanır, bazıları ise birden fazla metodolojinin kullanıldığını bildirir [13]. Daha yüksek hassasiyetli qPCR, NGS ve ddPCR gibi metodların da kullanıldığı rapor edilmiştir.
STR yöntemi, donör ve alıcı arasındaki STR alel ürünlerinin göreceli miktarlarını ölçer. Test, alıcının kanındaki veya kemik iliğindeki donör ve alıcı DNA karışımını değerlendirir. Kimerizm analizi yapmak için, transplantasyon öncesi alıcı ve donör örnekleri toplanır ve transplantasyon sonrası alıcı örnekleriyle karşılaştırma için kullanılır. Donör ve alıcı hücreler, benzersiz genetik profiller sağlayan benzersiz CNV (kopya sayısı varyasyonu) belirteçleri kullanılarak birbirinden ayırt edilir.
Kimerizm analizi şu amaçlarla kullanılabilir:
Kök hücre nakli sonrası tutulumu izlemek (tutulum, yeni hücrelerinizin düzgün çalıştığı ve bağışıklık sisteminizin yeniden yapılanmaya başladığı anlamına gelir)
Kök hücre nakli sonrası nüks veya reddi tespit etmek
Anne tutulumunu belirlemek
Genetik kimliği test etmek: STR testi, monozigotik ve dizigotik ikizleri ayırt edebilir
Örnek değişimlerini tespit etmek
Teşhis edilmezse, kimerizm yanlış negatif bir ebeveynlik DNA testiyle sonuçlanabilir [4]. Aslında, açıklanamayan nedenlerle ebeveynlik haklarını neredeyse kaybeden kimerik anneler veya babaların birkaç vakası vardır. Kimerizm teşhisi, kimlik krizi yaşayan insanların ruh sağlığına da fayda sağlayabilir.
Genellikle kimerizm bir kişinin sağlığını olumsuz etkilemez. Ancak bir teşhis, açıklanamayan olayları anlamaya ve bunlara hazırlanmaya yardımcı olabilir.
Öne Çıkan Medya Raporları Kimerizm Vakaları
Vaka 1: Böbrek donörü için aile üyeleri üzerinde DNA testleri yapıldıktan sonra üç oğlundan ikisinin kendisine ait olamayacağı söylenen Karen adlı bir kadın [14]
Vaka 2: Washington Eyaleti'nde çocukları için sosyal yardım talep eden Lydia adlı bir kadın, DNA testleri çocuklarının kendisine ait olmadığını gösterdiği için dolandırıcılıkla suçlandı. Avukatı Karen'ın hikayesine rastlayana kadar DNA kanıtları tartışılmaz kabul edildiği için yasal yardım alamadı [15]
Vaka 3: Çocuğun kan grubu AB iken her iki ebeveynin de A kan grubuna sahip olması nedeniyle babalık testini geçemeyen Kaliforniyalı bir adam [16]
Üçünün de, her biri aynı cinsiyetten iki bireyden oluşan kimer olduğu ortaya çıktı. İleri çalışmalar, ebeveynlerin belirli dokularından alınan DNA profillerinin tartışmalı çocuklarınkilerle eşleştiğini gösterdi.
Kaynaklar
[1] Britannica. Chimera. 8 Ağustos 2022 tarihinde şu adresten erişildi: https://www.britannica.com/science/chimera-genetics
[2] Cambridge Dictionary. Chimera. 8 Ağustos 2022 tarihinde şu adresten erişildi: https://dictionary.cambridge.org/dictionary/english/chimera
[3] Anderson D ve ark. Sığırda monozigotik ve dizigotik ikizleri ayırt etmek için deri greftlemesi kullanımı. Heredity 5, 379–397 (1951). https://doi.org/10.1038/hdy.1951.38
[4] National Society of Genetic Counselors. Kimerizm Açıklandı: Bir Kişi Bilmeden Nasıl İki DNA Setine Sahip Olabilir. 8 Ağustos 2022 tarihinde şu adresten erişildi: https://www.aboutgeneticcounselors.org/Resources-to-Help-You/Post/chimerism-explained-how-one-person-can-unknowingly-have-two-sets-of-dna
[5] Wenk RE. İnsan kimerlerinin biyolojisi ve sınıflandırılması üzerine bir inceleme. Transfusion. 2018 Ağustos;58(8):2054-2067. doi: 10.1111/trf.14791. Epub 2018 Ağustos 28. PMID: 30153329. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/trf.14791
[6] Madan K. Doğal insan kimerleri: Bir inceleme. Eur J Med Genet. 2020 Eylül;63(9):103971. doi: 10.1016/j.ejmg.2020.103971. Epub 2020 Haziran 18. PMID: 32565253. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1769721220302895
[7] Boddy AM ve ark. Fetal mikrokimerizm ve anne sağlığı üzerindeki etkileri: Rahim ötesinde işbirliği ve çatışmanın bir incelemesi ve evrimsel analizi. Bioessays. 2015 Ekim;37(10):1106-18. doi: 10.1002/bies.201500059. Epub 2015 Ağustos 28. PMID: 26316378; PMCID: PMC4712643. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/bies.201500059
[8] Fjeldstad HE ve ark. Fetal mikrokimerizm ve anne sağlığı üzerindeki etkileri. Obstet Med. 2020 Eylül;13(3):112-119. doi: 10.1177/1753495X19884484. Epub 2019 Aralık 6. PMID: 33093862; PMCID: PMC7543167. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1753495X19884484
[9] Bianchi DW ve Robert E. Gross Konuşması. Fetomaternal hücre trafiği: prenatal tanı ile başlayan ve kök hücre tedavisi ile bitebilecek bir hikaye. J Pediatr Surg. 2007 Ocak;42(1):12-8. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2006.09.047. PMID: 17208534. https://www.jpedsurg.org/article/S0022-3468(06)00646-4/fulltext
[10] Kara RJ ve ark. Fetal hücreler yaralı maternal miyokarda taşınır ve kardiyak farklılaşma geçirir. Circ Res. 2012 Ocak 6;110(1):82-93. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.249037. Epub 2011 Kasım 14. Düzeltme: Circ Res. 2015 Kasım 6;117(11):e91. PMID: 22082491; PMCID: PMC3365532. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3365532/
[11] Landy HJ ve Keith LG. Kaybolan ikiz: bir inceleme. Hum Reprod Update. 1998 Mart-Nisan;4(2):177-83. doi: 10.1093/humupd/4.2.177. PMID: 9683354. https://academic.oup.com/humupd/article/4/2/177/727645
[12] Healthline. Kimerizmin belirtileri nelerdir? 8 Ağustos 2022 tarihinde şu adresten erişildi: https://www.healthline.com/health/chimerism#symptoms
[13] Blouin AG ve ark. Kimerizm analizi için pratik bir rehber: Dünya çapında literatür ve test uygulamalarının gözden geçirilmesi. Hum Immunol. 2021 Kasım;82(11):838-849. doi: 10.1016/j.humimm.2021.07.013. Epub 2021 Ağustos 14. PMID: 34404545. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0198885921001877
[14] Yu N ve ark. Tetragametik kimerizmin tanımlanmasına yol açan tartışmalı annelik. N Engl J Med. 2002 Mayıs 16;346(20):1545-52. doi: 10.1056/NEJMoa013452. PMID: 12015394. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa013452
[15] ABC News. O kendi ikizidir. 9 Ağustos 2022 tarihinde şu adresten erişildi: https://abcnews.go.com/Primetime/shes-twin/story?id=2315693
[16] Sheets KM ve ark. Kimerizm kaynaklı babalık karmaşası vakası: ART uygulayıcıları aileler için gelecekteki felaketi önlemek için ne yapabilir. J Assist Reprod Genet. 2018 Şubat;35(2):345-352. doi: 10.1007/s10815-017-1064-6. Epub 2017 Ekim 23. PMID: 29063500; PMCID: PMC5845036. https://link.springer.com/article/10.1007/s10815-017-1064-6