Bugün öğrendim ki: Geceleri uzun süre yapay ışığa maruz kalmanın sadece uykuyu bozmakla kalmayıp, vücudunuzdaki farklı organların zamanla senkronizasyonunu da yavaş yavaş bozarak, biraz farklı "saatlere" göre çalışmaya başlamalarına neden olabileceği belirtiliyor.
Özet
Son zamanlarda aşırı kilo, obezite ve tip 2 diyabet insidansında şaşırtıcı bir artış görülmüştür. Bu durumları önlemek ve tedavi etmek için etiyolojilerine bakmak gerekir. Dünya üzerindeki yaşam, doğanın 24 saatlik ışık/karanlık döngüsü koşullarında evrimleştiğinden, geceleri yapay ışığa (LAN) maruz kalmanın fizyolojiyi etkilemesi muhtemel görünmektedir. Nitekim, bol miktarda kanıt, LAN'ın, en azından kısmen hipotalamustaki suprakiyazmatik nükleustaki biyolojik saat yoluyla birçok metabolik parametreyi etkilediğini göstermiştir. Bu derleme, farklı dalga boylarındaki LAN'ın kronik ve akut etkilerinin hareket aktivitesi, yiyecek alımı, uyku/uyanıklık döngüsü, vücut sıcaklığı, melatonin, glukokortikoidler ve glikoz ile lipid metabolizması üzerindeki etkisine odaklanmaktadır. Kronik LAN bu parametrelerdeki günlük ritimleri bozarken, kısa süreli LAN maruziyeti deneyleri, metabolik olarak aktif periferik dokularda da akut olumsuz etkiler göstermiştir. Farklı dalga boylarındaki LAN kullanılarak yapılan deneyler, sadece intrinsik olarak ışığa duyarlı retinal ganglion hücrelerinde bulunan fotopigment olan melanopsinin önemli bir rolünü göstermekle kalmamış, aynı zamanda her bir dalga boyunun enerji metabolizması üzerinde özel bir etkiye sahip olabileceğine dair kanıtlar da sağlamıştır. Önemli olarak, LAN'a maruz kalmanın insanlarda da glikoz homeostazını etkilediği ve aşırı kilo, obezite ve ateroskleroz insidansında artışla ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Çalışmanın Önemi.
Neler zaten biliniyor?
►
Geceleri (yapay) ışığa maruz kalmanın (LAN), sirkadiyen bozulmaya neden olarak insanlarda ve hayvanlarda metabolik sağlık üzerinde olumsuz bir etkiye sahip olduğuna dair kanıtlar artmaktadır. Bu derleme ne ekliyor?
►
Kronik LAN maruziyetinin etkileri esas olarak hipotalamustaki merkezi beyin saati olan suprakiyazmatik nükleus (SCN) üzerindeki bozucu etkilerinden kaynaklanır; ancak, akut LAN maruziyetinin etkileri hem SCN hem de SCN dışı nöral yollar tarafından yönlendirilebilir.
►
LAN maruziyetinin spesifik etkileri hem dalga boyuna hem de zamanlamaya bağlıdır.
Bu sonuçlar araştırmanın yönünü nasıl değiştirebilir?
►
Hangi ışık türünün en (veya en az) zararlı sağlık sonuçlarına sahip olduğunu belirlemek için, sessiz ikame ilkesini kullanan ve ışık terminolojisi, ölçümler ve raporlama açısından daha standartlaştırılmış protokollere sahip ek araştırmalar gereklidir.
Giriş
2016'da, dünya genelindeki yetişkinlerin neredeyse %40'ının fazla kilolu ve %13'ünün obez olduğu bildirilmiştir (1). Aşırı kilo ve obezite tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalıklarla ilişkilidir. Bu hastalıkların gelişimi büyük ölçüde yaşam tarzına bağlanabileceğinden, toplumsal değişimlere bakmak önemlidir. Son yüzyılda, genellikle yağ ve rafine karbonhidrat açısından zengin bol gıdalara alıştık. Arabalar, toplu taşıma ve ofis işleri fiziksel aktivite ihtiyacını azaltmıştır. Dahası, doğanın 24 saatlik gece/gündüz ritminden, insanların gece gündüz çalıştığı, geç saatlere kadar dışarıda kaldığı ve ekranlarını sabahın erken saatlerine kadar açık tuttuğu bir topluma doğru kaydık.
Memeliler de dahil olmak üzere çoğu organizma, Dünya'nın doğal 24 saatlik ritmi altında, ışık ve karanlığın düzenli değişimine adapte olmuş endojen bir sirkadiyen zamanlama sistemi geliştirmiştir. Bu nedenle, bu koşulların değişmesinin fizyolojiyi etkilemesi muhtemel görünmektedir. Bu derlemenin amacı, geceleri ışığa maruz kalmanın (LAN) metabolik parametreler üzerindeki etkisine ilişkin mevcut kanıtları özetlemek ve bunun gerçekleşebileceği anatomik bir çerçeve sunmaktır. Modern toplumumuz bizi çeşitli türlerde yapay LAN'a maruz bırakmaktadır. Sokak aydınlatmasından kaynaklanan dış mekan yapay LAN genellikle düşük yoğunlukludur ve kronik olarak mevcuttur. Vardiyalı çalışma ise, tek gecelik parlak ışığa maruz bırakır. Ekran kullanımı bizi daha kısa dalga boylu ışığa maruz bırakır ve böylece metabolizmayı farklı şekilde etkileyebilir. Bu derlemenin amacı, LAN maruziyetinin metabolik parametreler üzerindeki etkisine ve bunun gerçekleşebileceği anatomik bir çerçeveye ilişkin mevcut kanıtları özetlemektir. Farklı LAN maruziyetlerinin etkilerini doğru bir şekilde haritalamak için kronik ve akut LAN maruziyetleri ile farklı dalga boylarının etkisi arasında bir ayrım yapılacaktır.
Işığın Metabolizma ile Bağlantısı: Anatomik Bir Çerçeve
Kemirgenlerin ve insanların, çubuklar ve koniler dışında, üçüncü bir göz fotoreseptörü türü vardır: intrinsik olarak ışığa duyarlı retinal ganglion hücreleri (ipRGC'ler). Bu ipRGC'ler, kemirgenlerde 484 nm'de ışığa en duyarlı olan ve rodopsin adı verilen fotopigmenti içerir (2). İnsan ipRGC alt tipleri, 457, 459 ve 470 nm ışığa yanıt olarak zirve aktivitesi göstermiş olup, maksimum hassasiyetleri 480 nm'dedir (2, 3). Rodlar ve koniler (tepe hassasiyetleri 440 ila 580 nm aralığında değişir) (4), ipRGC'lere de girdi sağlayarak ipRGC yanıt eşiklerini düşürür ve aksiyon potansiyeli deşarj hızlarını artırır (2). Enerji homeostazını hareket aktivitesini, yiyecek alımını, enerji harcamasını, hormon seviyelerini ve metabolik dokulardaki aktiviteyi düzenleyerek koordine eden birkaç beyin alanı vardır. Bu alanların bazıları, fotopigment melanopsini içeren ipRGC'lerden doğrudan girdi alır (5, 6). İpRGC'lerden girdi alan alanlardan biri, hipotalamusun suprakiyazmatik nükleusu (SCN) (6) veya ana biyolojik saattir (7). Bu biyolojik saatin moleküler mekanizması, yaklaşık 24 saatlik bir periyoda sahip gen ve protein ifadesinde salınımlara neden olan negatif transkripsiyon ve translasyon geri besleme döngülerinden oluşur (yani, bir sirkadiyen ritim) (8).
Işık ve karanlığın günlük değişimleri, SCN nöronlarındaki sirkadiyen saati, çevremizdeki tam 24 saatlik döngüye senkronize eder. İpRGC'ler aracılığıyla SCN'ye ulaşan ışık bilgisi, SCN nöronları için en önemli senkronize edici veya "Zeitgeber"dir. Zamanlamaya bağlı olarak, ışık maruziyeti belirli saat genlerinin ifadesini artırır veya azaltır. Gecenin sonunda ışık maruziyeti saatin fazını ilerletirken, gecenin başında ışık maruziyeti geciktirir (9).
SCN, yiyecek alımının günlük ritimlerini düzenleyen hipotalamusun arkus çekirdeği ile (10) ve hareket aktivitesini (11) karşılıklı etkileşimlere sahiptir. Hipotalamusun dorsomedial çekirdeği, SCN'den projeksiyonlar alır ve yiyecek alımının günlük ritimlerini uyku-uyanıklık döngüsü ile koordine etmede rol oynar (12). Ayrıca, SCN, ipRGC'lerden doğrudan girdi alan ve sirkadiyen ritimleri koordine etmeye yardımcı olan interjenikulat yaprak ile etkileşime girer (6). Dahası, SCN, ödül, hafıza, öğrenme, ruh hali ve uyku dahil olmak üzere çeşitli beyin işlevlerinde rol oynayan lateral habenulaya projeksiyon yapar (13). Lateral habenula ayrıca beslenme ve ödülü düzenleyen lateral hipotalamik alandan da projeksiyonlar alır (14).
SCN, hipotalamusun dorsomedial çekirdeği ve ipRGC'ler ayrıca hipotalamusun paraventriküler çekirdeğine (PVN) projeksiyon yapar ve bu bağlantı yoluyla zaman-gün sinyalini diğer beyin alanlarına ve çevreye iletir. PVN, pineal bezden melatonin salınımını düzenleyen omuriliğin intermediolateral sütununa projeksiyon yapar (15). Ayrıca, adrenal korteksin ACTH'ye (adrenokortikotropik hormon) duyarlılığını modüle ettiği adrenal beze sempatik projeksiyonlara sahiptir (16) ve tiroid bezi (17), pankreas (18), karaciğer (19) ve beyaz yağ dokusu (WAT) için sempatik ve parasempatik projeksiyonlara sahiptir (20). Dahası, PVN, tirotropin salgılatıcı hormon (21) ve kortikotropin salgılatıcı hormon (22) salınımı yoluyla hipotalamo-hipofiz-tiroid ve hipotalamo-hipofiz-adrenal ekseni kontrol eder. Böylece, hipotalamusun otonom ve nöroendokrin çıktısı üzerindeki etkisiyle, SCN'nin sirkadiyen ritmi diğer beyin alanlarına, endokrin bezlere ve periferik dokulara iletilir (20). Benzer şekilde, periferik dokuların kendileri de saat gen ifadesinde sirkadiyen bir ritme sahiptir. Böylece, moleküler saat mekanizması sadece SCN nöronlarında değil, neredeyse her hücrede de bulunur. Periferik hücreler doğrudan ışık tarafından eğitilemediğinden, saatlerini çevre ile senkronize tutmak için SCN'ye bağımlıdırlar (23). Ek olarak, periferik saatlerin glukokortikoidler (24), glikoz (25), vücut sıcaklığı (26), melatonin (27), aktivite ritimleri (28), yiyecek alımı (29) ve mikrobiyota (30) dahil olmak üzere diğer Zeitgeber'lere de yanıt verdiği gösterilmiştir. Bütün bunlar göz önüne alındığında, SCN'nin çok geniş bir erişimi vardır ve bu nedenle, SCN üzerindeki etkisi yoluyla, ışığın etkilerinin de yaygın olması muhtemeldir (Şekil 1).
Ayrıca, ipRGC'ler yukarıda bahsedilen SCN hedef alanlarının çoğuna doğrudan projeksiyon yapar. Bu nedenle, ışık maruziyeti enerji metabolizmasını, beslenme davranışını ve ödülü doğrudan (yani, SCN'den bağımsız olarak) etkileyebilir.
Işık: Tanımlar ve Terminoloji
Işığın farklı çalışmalardaki etkilerinin karşılaştırılmasını kolaylaştırmak için, Uluslararası Aydınlatma Komisyonu (31) tarafından önerilen yönergelere ve Spitschan ve ark. (32) tarafından başka yerlerde ayrıntılı olarak açıklanan önerilere göre her retinal fotopigment kompleksi içindeki spektral hassasiyetin rapor edilmesi önemlidir. Ayrıca, ilke olarak renk terimleri kemirgenler için geçerli değildir, ancak insanlar için bile aşağıda açıklanan çalışmaların türünde nadiren anlamlıdır. Örneğin, hem monokromatik 460 nm hem de 495 nm ışık "mavi" olarak tanımlanabilir, tıpkı tek renkli olmayan bulutsuz bir gökyüzü gibi (33). Bu nedenle, "mavi görünen" ışık oluşturmanın birden fazla yolu vardır (33). Ancak, önemli olan, bir ışığın daha fazla veya daha az mavi görünmesi, melanopsik etkisini benzersiz bir şekilde belirtmez. Aksine, farklı ışık kombinasyonları melanopsin üzerinde benzer bir etkiye sahip olabilir. Ek olarak, monokromatik ışığın rengine atıfta bulunmak, yoğunluk bilgisi olmadan yararlı değildir. Tek değişkenlik ilkesi nedeniyle, yani tek bir fotopigment bir dalga boyundaki değişiklik ile bir yoğunluktaki değişikliği ayırt edemediği için, farklı ışık kombinasyonları (yani dalga boyları) aynı fotoreseptör yanıtını tetikleyebilir (34). Bu nedenle, ilke olarak, belirli bir yanıtı uyandırmak için herhangi bir dalga boyundaki ışık yoğunluğu, sessiz ikame yöntemi gibi (35) artırılabilir. Ne yazık ki, çoğu çalışmada, ışık koşulları yalnızca lüks bir yoğunluk ölçüsü olarak renk/dalga boyu ve miktar ile tanımlanır. Yukarıda ayrıntıları verilen gerekli bilgiler yalnızca son birkaç yılda daha tutarlı bir şekilde rapor edilmeye başlanmıştır. Sağlanan bilginin bu büyük değişkenliği göz önüne alındığında ve bu derlemenin okunabilirliğini korumak amacıyla, farklı makalelerde bahsedilen renk bilgisini koruduk [Bağlantı], [Bağlantı], [Bağlantı]'de mevcut tüm fiziksel ışık ayrıntılarını sağladık. Kronik parlak ışık ve loş LAN (dLAN) üzerine paragraflarda alıntı yapılan referanslardan alınan ışık bilgileri Destekleyici Bilgi Tablosu S1'de sunulmuştur. Destekleyici Bilgi Tablosu S2, ışığın akut etkilerini bildiren referanslardaki bilgileri içermektedir ve Destekleyici Bilgi Tablosu S3'te farklı dalga boylarının LAN etkileri üzerine yapılan çalışmalardan elde edilen ışık bilgileri sunulmaktadır.
Sabit Parlak Işığa Maruz Kalmanın Kemirgen Metabolizması Üzerindeki Etkisi
Sabit parlak ışığa maruz kalmak (LL) genellikle doğal bir koşul olmamakla birlikte, saat fonksiyonu üzerindeki ışık etkilerini incelemek için ilginç bir deneysel koşuldur. Farelerde, SCN elektriksel çıktısının in vivo kayıtları, LL'nin ritim genliğinde anında bir azalmaya neden olduğunu gösterdi (36). Ayrıca, SCN'de Period 1 (Per1) ifadesinin genliği köreldi ve SCN nöronları LL koşullarında yaklaşık 24 saatlik bir fazla hala salınım yaparken, bireysel nöronlar Per1 ifadesinde farklı bir fazdaydı (37). Deneyler ayrıca günlük hareket aktivitesi ritimlerinin kaybını gösterdi (36), ancak toplam günlük hareket aktivitesi üzerinde bir etkisi olmadı (38). Bir deney, hareket aktivitesi ritimlerindeki bozukluğun, SCN nöronal Per1 ritimlerinin bireyleri arasındaki asenkroni ile ilişkili olduğunu gösterdi (37). Bazı fareler aktivite ritmi bölünmesi sergiledi. Bu farelerde, SCN'nin sol ve sağ yarısındaki nöronlar anti-fazda salınım yapıyordu (37). Ratlarda çok sayıda deney, LL tarafından hareket aktivitesindeki sirkadiyen ritimlerin ortadan kalktığını (39) ve ultradiyen ritimlerle değiştirildiğini gösterdi (36, 37), bu ritmin sabit karanlıkta bir hafta sonra geri gelmesi, saat fonksiyonunun LL tarafından baskılanmış olabileceğini düşündürmektedir (40).
LL, ratlarda vücut sıcaklığındaki sirkadiyen ritmin sönmesine ve ultradiyen ritimlerle değiştirilmesine neden oldu, ancak vücut sıcaklığındaki sirkadiyen ritim hareket aktivitesindeki ritimden daha uzun sürdü (40). Benzer şekilde, sabit karanlıkta bir hafta vücut sıcaklığının sirkadiyen ritmini geri yükledi. Bu durum, LL koşullarında düzleştiği ve azaldığı gösterilen plazma melatonininin sirkadiyen ritminin ve mutlak seviyelerinin restorasyonu ile aynı zamana denk geldi (41, 40). Fare ve ratlarda, diyet ve su alımının sirkadiyen ritminin yok olduğu gösterildi. Toplam günlük yiyecek alımı bir fare deneyinde artarken (36), diğerinde LL'nin toplam yiyecek alımı üzerinde bir etkisi olmadı (38).
LL koşullarına maruz kalan ratlarda plazma glukokortikoid seviyelerinde bozulmuş bir sirkadiyen ritim vardı ve mutlak seviyeleri yükselmişti (41, 42). Farelerde, plazma glukokortikoidlerinin ritminin bozulduğu bulundu (38), ancak mutlak plazma glukokortikoid seviyelerinin azaldığı bulundu (38, 43). Bir sıçan çalışmasında plazma toplam yağ asidi seviyeleri, serbest yağ asitleri, fosfolipitler ve kolesterol esterlerinin sürekli olarak yükseldiği, plazma yağ asidi seviyelerindeki sirkadiyen ritimlerin ise yok olduğu görüldü (41). Hem farelerde hem de ratlarda, LL'nin kilo alımına (36, 38, 39) ve epididimal yağ pedi kütlesinin artmasına neden olduğu gösterildi (38).
LL ratları, düzenli bir ışık/karanlık (LD) döngüsünde neredeyse sabit normoglisemik bazal plazma glikoz seviyelerinin aksine, bazal plazma glikoz seviyelerinde sirkadiyen ritim bozukluğu ve hiperglisemi gösterdi (41). Farelerde, intraperitoneal glikoz tolerans testi sırasında artmış plazma glikoz seviyeleri bulundu, bu da LL'nin glikoz toleransını azalttığını gösterdi (38); başka bir fare deneyinde ise LL tarafından insülin duyarlılığındaki günlük varyasyonun yok olduğu bulundu (36). LL'ye maruz kalan hayvanlardan alınan sıçan pankreas izole hücrelerini kullanan bir in vitro çalışma, azalmış glikoz duyarlılığı ve azalmış toplam insülin salınımı gösterdi. Pankreas izole hücrelerinde Per1 ifadesi, LL koşullarında sönmüş genlik ve bireysel izole hücrelerin faz dışı salınımı ile sirkadiyen salınımlar göstermeye devam etti (44).
Genel olarak, sabit ışığa maruz kalmak, değiştirilmiş saat fonksiyonuna yol açtı, bu da metabolik parametrelerde çok çeşitli değişikliklere dönüştü. Hareket aktivitesi, vücut sıcaklığı, yiyecek alımı, plazma glukokortikoidleri, lipidler ve glikoz ve insülin duyarlılığının sirkadiyen ritimlerinin bozulduğu ve plazma melatonin, glukokortikoidler, yağ asitleri ve glikozun toplam seviyelerinin değiştiği gösterildi. Ayrıca, pankreastaki saat geni ifadesi sönümlendi. Muhtemelen, LL kaynaklı merkezi saatteki bozukluklar, beyin bölgelerinde ve periferik organlarda bozulmuş sirkadiyen ritimlere yol açarak organlar arasında uyumsuzluğa ve değiştirilmiş fonksiyona neden olmaktadır. Glikoz metabolizmasındaki değişiklikler, farklı periferik dokular arasındaki bu bozulmuş etkileşimin metabolik verimlilikte ciddi bozulmaya nasıl neden olabileceğini özellikle iyi göstermektedir. Periferik saatlerin aynı zamanda davranışsal ve metabolik Zeitgeber'lere de bağımlı olduğu gösterildiğinden, beslenme ve hareket aktivitesindeki değişiklikler ve metabolik olarak aktif periferik dokuların çıktısı, periferik saat geni ifadesinde gözlemlenen değişikliklere daha da katkıda bulunacaktır. Dahası, ışığın, osilasyon yapan bir SCN'ye ihtiyaç duymadan periferik saatler üzerinde doğrudan bir etkiye sahip olabileceği yakın zamanda gösterilmiştir (45).
dLAN'a Maruz Kalmanın Kemirgen Metabolizması Üzerindeki Etkisi
Geceleri loş ışığa maruz kalma (dLAN), 24 saatlik gün boyunca sabit ışık maruziyeti sağlasa da, gece ve gündüz arasındaki ışık yoğunluğundaki fark, çevrenin 24 saatlik ritmini ayırt etmek için hala zamansal bir ipucu sağlar. Bu nedenle, dLAN'ın sirkadiyen ritimleri LL'den daha az veya farklı bir ölçüde etkileyebileceği düşünülmektedir. Farelerde LD'ye kıyasla dLAN sırasında çoklu zaman noktalarında SCN'de Per1, Per2 ve kriptokrom 2 (Cry2) ifadesi değişti (46). Hamsterlarda, loş fazın başlangıcında SCN Per1 ifadesi değişti (47), sıçanlarda ise dLAN, SCN Per1 ve aril hidrokarbon reseptör nükleer translokatör (Arntl) ifadesindeki günlük varyasyonu azalttı (48).
Hareket aktivitesinin 24 saatlik ritmi, sıçanlarda dLAN koşullarında daha az belirgindi, ancak hala mevcuttu. İlginç bir şekilde, dLAN'a maruz kalma, 25.1 saatlik bir periyoda sahip hareket aktivitesinde ikinci bir etkileşimli ritim yarattı (48), bu da SCN'nin farklı kısımlarının kendi ritmini ifade etmesini yansıtıyor olabilir. Farelerde dLAN, günlük hareket aktivitesi ritmini etkilemedi (38, 49). Hamsterların hareket aktivitesi paterni hakkındaki sonuçlar belirsizdir (47, 50, 51). Toplam hareket aktivitesi her iki kemirgen türünde de etkilenmedi (38, 47, 48, 49, 50). Yakın tarihli bir fare çalışmasında, uzun süreli dLAN uyku mimarisinde belirgin değişikliklere neden oldu ve yaşa bağlı değişiklikleri artırdı (52).
dLAN, farelerde plazma glukokortikoid seviyelerindeki günlük varyasyonu etkilemedi (38), ancak hamsterlarda bunun tersi gözlemlendi (50). Plazma glukokortikoidlerinin günlük ritmi ratlarda korundu, ancak ritmin fazı 4 saat gecikti. Mutlak plazma glukokortikoid seviyeleri etkilenmedi (41). İlginç bir şekilde, farelerde dLAN, vücut sıcaklığı ritmini ilerletti. Ritim genliği sönümlendi, zirve sıcaklığı azaldı ve 3 saat daha erken gerçekleşti (49). Noktürnal melatonin seviyelerinin dLAN tarafından sıçanlarda baskılandığı gösterildi (41, 53).
dLAN'a maruz kalma, fare ve sıçanlarda yiyecek alımı zamanlamasında gündüze doğru bir kaymaya neden oldu (38, 48). Toplam günlük yiyecek alımı farelerde etkilenmedi (38, 49). Sıçanlarda, bir deneyde dLAN sırasında yiyecek alımında küçük bir azalma oldu (48), diğerinde ise bir fark yoktu (54). Fonken ve ark. tarafından, yiyecek alımını öznel gece ile sınırlandırmanın farelerde dLAN kaynaklı vücut ağırlığı artışını önlediğini gösterdiklerinde, yiyecek alımı zamanlamasının dLAN'ın metabolik etkilerindeki önemi gösterildi (38).
Daha önce, dLAN'ın normal (38, 46, 55, 56) ve tip 2 diyabet geliştirme eğilimli (57) TALLYHO farelerde ve hamsterlarda (47) vücut ağırlığında artışa neden olduğu, ancak düzenli (48) veya spontan hipertansif sıçanlarda (54) neden olmadığı gösterilmiştir. Çok sayıda deney, farelerde epididimal yağ pedi kütlesinde artış gösterdi (38, 46, 55). İlginç bir şekilde, dLAN'dan sonra LD programına geri dönmek TALLYHO farelerde vücut ağırlığı artışını tersine çevirdi (57). Normal farelerde yapılan bir deneyde, dLAN'ın lipidden karbonhidrat metabolizmasına bir kaymaya neden olduğu ve hareket aktivitesini değiştirmeden enerji harcamasını azalttığı bulundu (49). Farelerde dLAN, WAT'de Rev-erb ifadesini değiştirdi (46).
Spontan hipertansif sıçanlar dLAN sırasında artmış hepatik trigliseritler gösterirken, bazal plazma trigliseritleri, toplam ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü veya leptin seviyeleri üzerinde bir etkisi olmadı. Bu sıçanlarda hepatik PPARγ ifadesi dLAN tarafından yükseltildi. Epididimal peroksizom proliferatör-aktive reseptör (PPAR) PPARγ ve PPARα ifadesi de yükseltildi (54). Düzenli sıçanlarda, dLAN'ın plazma lipid seviyelerindeki mutlak değerler veya günlük ritim üzerinde bir etkisi olmadı (41).
İntraperitoneal glikoz tolerans testi sırasında plazma glikozu hem TALLYHO (57) hem de düzenli farelerde artmış bulundu (38, 55). Ayrıca, dLAN koşullarında TALLYHO farelerde intraperitoneal insülin tolerans testi sırasında plazma glikoz seviyeleri artmış ve insülin seviyeleri etkilenmemiştir. Bununla birlikte, başka bir fare deneyinde, dLAN tarafından insülin duyarlılığındaki azalmanın geri döndüğü bulundu. Ek olarak, TALLYHO farelerde dLAN koşullarında bazal plazma glikoz seviyeleri yükseldi ve dLAN'lı TALLYHO farelerinin daha büyük bir yüzdesi kontrol farelerine kıyasla diyabet geliştirdi. Ek olarak, dLAN'lı TALLYHO farelerinin kontrol farelerine göre daha düşük bir hayatta kalma oranı vardı (57). Düzenli farelerde yapılan bir deneyde, bazal plazma insülin seviyeleri yükseldi ve plazma insülin seviyelerindeki günlük varyasyon yok oldu (55). Başka bir deneyde düzenli farelerde bazal plazma glikoz seviyeleri etkilenmedi. Ancak, bu deneyde karaciğerde Per1, Per2, Cry1, Cry2, beyin ve kas ARNT benzeri 1 ve Rev-erb ifadesi değişti (46). Hem düzenli hem de spontan hipertansif sıçanlarda, dLAN'ın mutlak bazal plazma glikoz seviyeleri üzerinde bir etkisi olmadı (41, 54), ancak dLAN düzenli sıçanlarda plazma glikozunun günlük ritminde bir kaymaya neden oldu (41). Spontan hipertansif sıçanlarda bazal plazma insülin seviyeleri üzerinde bir etki olmadı. dLAN spontan hipertansif sıçanlarda hepatik PPARγ ve epididimal PPARγ ve PPARα ifadesini artırırken, kardiyak glikoz taşıyıcı 4 (Glut4) ifadesini azalttı (54).
Özetle, dLAN, ritimleri tamamen ortadan kaldırmak yerine birden çok parametrede sirkadiyen ritim kaymalarına ve sirkadiyen periyotların uzamasına neden oldu. Karın SCN bölgesinin, sırt SCN'ye kıyasla LD döngüsündeki akut değişikliklere daha duyarlı olduğu gösterilmiştir (58). Muhtemelen, dLAN'a yanıt olarak ventral SCN bölgesinin sürekli aktivitesi, dorsal SCN tarafından 24 saatlik bir ritmin sabit üretimi ile birleşerek, SCN çıktısında sönümlenmiş ancak sağlam bir sirkadiyen ritme yol açmakta ve bu da hareket aktivitesi, yiyecek alımı, vücut sıcaklığı ve diğer parametrelerde sönümlenmiş sirkadiyen ritimlere dönüşmektedir. Aksine, LL koşullarında hem ventral hem de dorsal SCN bölgesi bozulur ve tüm ritimleri ortadan kaldırır.
dLAN kaynaklı vücut ağırlığı artışı, yiyecek alımının noktürnal ritmini geri yükleyerek önlenebildi. Bu nedenle, dLAN kaynaklı sirkadiyen ritimlerdeki değişikliğin metabolik bozukluğa yol açtığı muhtemel görünmektedir. Bununla birlikte, PPARγ, PPARα ve Glut4 gibi proteinlerin değiştirilmiş ifadesi, dLAN'ın dokuya özgü bir düzeyde glikoz ve lipid homeostazını da etkilediğini göstermektedir. Hem bozulan davranışsal ritimlerin hem de dokuya özgü değişikliklerin, dLAN'a maruz kalan hayvanlarda bulunan çok çeşitli metabolik bozukluklara katkıda bulunması muhtemeldir. Önemli olarak, TALLYHO farelerinde gözlemlenen metabolik bozukluklar, dLAN'ın özellikle diyabeti olan veya geliştirmeye eğilimli bireyler için zararlı olabileceğini göstermektedir.
Kronik LAN Maruziyetinin İnsan Metabolizması Üzerindeki Etkileri
Avrupa Birliği ve Amerika Birleşik Devletleri nüfusunun %99'unun gece aydınlatmasının ışık kirliliği eşiğinin üzerinde olduğu alanlarda yaşadığı tespit edilmiştir (59). Bu nedenle, LAN'ın ne ölçüde bir sağlık tehlikesi olduğunu ve metabolik parametreleri nasıl etkilediğini belirlemek önemlidir. Kesitsel çalışmalar, yüksek dış mekan LAN'ının günlük uyku/uyanıklık döngülerinde ve uyku süresinde bozukluklarla ilişkili olduğunu bulmuştur (60, 61). Obayashi ve ark. (62), yaşlı bireyler üzerinde kesitsel bir çalışma yapmış ve insanların yatak odalarındaki LAN yoğunluğunu ölçmüştür. Geceleri LAN'a maruz kalmanın, idrar melatonin seviyeleri etkilenmemesine rağmen, artmış plazma trigliseritleri ve LDL ile düşük yoğunluklu lipoprotein ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Başka bir çalışmada, bu aynı grup LAN'ın subklinik ateroskleroz ile ilişkili olduğunu bulmuştur (63).
Park ve ark. (64), 43.722 kadının verilerini analiz ederek, ışıklı odalarda uyuyanların karanlık odalarda uyuyanlara göre daha yüksek vücut ağırlığına sahip olduğunu bulmuşlardır. Benzer şekilde, Breakthrough Generations Çalışmasında 100.000'den fazla kadının kesitsel analizi, fazla kilolu ve obez olma olasılığının ışıklı bir odada uyuyanlarda daha yüksek olduğunu göstermiştir (65). Işıklı odalarda uyuyan kişilerde artmış bel çevresi, bel/kalça oranı ve bel/boy oranı olasılıkları da daha yüksekti (62, 64, 65). Dış mekan LAN'ının uydu verileri vücut ağırlığı verileriyle eşleştirildiğinde, LAN'ın hem erkeklerde hem de kadınlarda aşırı kilo ve obezite için güçlü bir pozitif yordayıcı olduğu gözlemlenmiştir (60, 66, 67).
Antarktika'da yaşayan erkekler üzerinde yapılan birkaç deney, Aralık ayında dış mekan ışık maruziyetinin sürekli olduğu zamanlarda, plazma glikoz, insülin ve tiroid uyarıcı hormon seviyelerinin diğer aylara kıyasla değiştiğini bulmuştur (68, 69, 70, 71). Ne yazık ki, bu deneylerde iç mekan aydınlatma rejimi belirtilmemiştir. Ayrıca, aylar arasındaki sıcaklık, fiziksel aktivite ve yiyecek alımındaki varyasyonların da yukarıda belirtilen fizyolojideki değişiklikleri etkilemiş olması muhtemeldir.
Genel olarak, bol miktarda kanıt, yüksek LAN seviyelerinin, ister dışarıda ister yatak odasında olsun, insanlarda artmış vücut ağırlığı ve obezite ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Ayrıca, dislipidemi, subklinik ateroskleroz ve merkezi obezitede artış, LAN'ın kardiyovasküler hastalığın gelişimi ve kötüleşmesi için önemli bir risk faktörü olabileceğini düşündürmektedir.
Akut LAN Maruziyetinin Kemirgen Metabolizması Üzerindeki Etkileri
Deneysel hayvanlarda kısa süreli LAN maruziyeti kullanılarak yapılan deneyler, ışığın akut etkilerinin enerji metabolizması ve saat fonksiyonu üzerindeki etkilerini belirlemek için kullanışlıdır, çünkü çok kısa süreli gece ışığı maruziyetlerinin bile melatonin salınımını inhibe ettiği iyi bilinmektedir. Birçok çalışma, kısa süreli gece ışığı maruziyetinde saat geni ifadesinde akut değişiklikler ve SCN'de artmış c-Fos ifadesi göstermiştir (51, 72, 73, 74), bu da nöronal aktivitenin dolaylı bir işaretidir. Sıçanlarda yapılan deneyler, gece ışığı darbelerinin ventrolateral SCN'de Per1 ve Per2 ifadesini akut olarak değiştirdiğini ancak dorsomedial SCN'de değiştirmediğini göstermiştir. Dorsomedial SCN, saat geni ifadesinde güçlü bir sirkadiyen salınım yapmaya devam etmiştir (75), bu da ventrolateral SCN'nin çevreye kolayca adapte olduğunu, ancak içsel çekirdek saat ritmisitesinin dorsomedial SCN'de korunduğunu göstermektedir. İlginç bir şekilde, öznel gecenin geç saatlerinde bir ışık darbesine maruz kalmak, hamsterların SCN ve PVN'sinde erken geceye göre daha fazla c-Fos ifadesi uyarılmasına neden oldu, bu da SCN'nin ışığa duyarlılığının sirkadiyen döngü içindeki zamanlamasına bağlı olduğunu göstermektedir (76).
Işık darbeleri ayrıca zamanlama ve yoğunluğa bağlı olarak metabolizmayı da etkiledi. Örneğin, sıçan ve farelerde parlak ışık darbesi ile hareket aktivitesi akut olarak azalırken, sıçanlarda loş ışık darbesi ile azalmadı (77, 78). Sıçan pineal bezinde, melatonin üretimi için anahtar bir enzim olan Per1 ve arilalkilamin-N-asetiltransferaz ifadesi, öznel gecenin başlarında bir darbe ile ve öznel gecenin sonlarında bir darbe ile azaldı. Ancak, pinealde Per2 ve Per3 ifadesi sadece öznel gecenin sonlarında bir darbe ile azaldı (79).
Işığın plazma glukokortikoid seviyeleri üzerindeki etkileri tartışmalıdır. Sıçanda Cailotto ve ark. (79), adrenal bezde artmış ACTH reseptör mRNA ifadesi ve öznel gecenin başlarında artmış plazma glukokortikoid seviyeleri bulurken, adrenal bezde Cry2 ifadesi öznel gecenin sonlarında değişti (79). Mohawk ve ark. (80) ise, öznel gecenin ortasında ve sonunda artmış plazma glukokortikoid seviyeleri ile birlikte artmış plazma ACTH seviyeleri buldu. Sıçanlarda daha düşük yoğunluklu ışık darbeleri kullanan başka bir deneyde ise plazma glukokortikoid seviyeleri etkilenmedi (78). Farelerde, karanlık fazın ortasında bir darbe, plazma glukokortikoid seviyelerini yoğunluğa bağlı olarak artırdı ve ACTH seviyelerinde bir değişiklik olmaksızın Per1 ve Per2 ifadesini artırdı (81, 82). İlginç bir şekilde, artan plazma glukokortikoid seviyelerine, adrenal sinirde artmış aktivite eşlik etti, bu da ışık bilgisinin fare adrenal bezine öncelikle otonom sinir sistemi yoluyla iletildiğini düşündürmektedir (82).
Karanlık fazın başındaki bir ışık darbesi, bazal plazma glikoz seviyelerini yükseltti ve farelerde iskelet kasında GLUT4 ifadesini azalttı (72). Sıçanlarda, intravenöz glikoz tolerans testi (IVGTT) sırasında plazma glikoz seviyeleri karanlık fazın başındaki bir darbe ile yükseldi, insülin seviyeleri ise etkilenmedi. Aksine, karanlık fazın sonunda, ışığın plazma glikoz seviyeleri üzerinde bir etkisi olmadı, ancak insülin seviyeleri yükseldi. Şaşırtıcı bir şekilde, intravenöz insülin tolerans testi, insülin duyarlılığının her iki zamanda da etkilenmediğini gösterdi. Muhtemelen, plazma glikoz seviyelerindeki yükselmeler, değiştirilmiş insüline bağımlı olmayan glikoz alımından veya karaciğer tarafından artan glikoz üretiminden kaynaklandı. Sıçanlarda plazma glikoz seviyelerindeki yükselme, parlak ışık darbelerinin bir sonucu olarak bulundu, ancak loş ışık darbelerinin bir sonucu olarak değil (78). Sıçan karaciğerinde, farklı zaman noktalarında belirli saat genlerine ve enzimlere bağlı olarak Per1, Per 2, GLUT2 ve fosfoenolpiruvat karboksilaz ifadesi artarken, glukokinaz azaldı (83). İlginç bir şekilde, hepatik denervasyon, ışık kaynaklı saat geni ve enzim ifadesindeki değişiklikleri önledi, bu da otonom sinir sisteminin bu akut ışık etkilerini periferik dokulara iletmek için gerekli olduğunu desteklemektedir (79, 84, 85).
Görünüşe göre ışığın periferik dokular üzerinde önce SCN'nin ventral bölgesi aracılığıyla ve ardından otonom sinir sistemi aracılığıyla akut bir etkisi var. Işığın akut etkileri periferik dokular arasında ve içinde farklılık gösterdiğinden, ışık sinyalinin iletiminin veya periferik dokunun ışığa duyarlılığının SCN'den aşağı yönde bir düzeyde veya periferik dokunun kendisi düzeyinde modüle edilmesi muhtemeldir. LAN'ın glikoz metabolizması üzerindeki etkileri belirsizdir, çünkü LAN hem glikozun mobilizasyonunu hem de korunmasını teşvik ediyor gibi görünmektedir. Muhtemelen, karaciğerin, iskelet kasının ve pankreasın ışığa olan duyarlılığındaki günlük varyasyonlar, LAN'ın farklı sirkadiyen zaman noktalarında sahip olduğu çeşitli etkileri açıklamaktadır. Karşı sezgisel olarak, LAN akut olarak hareket aktivitesini azaltmasına rağmen plazma glukokortikoid seviyelerini artırdı, bu da LAN'ın bu noktürnal hayvanlar üzerinde hem enerji koruyucu hem de uyandırıcı bir etkiye sahip olduğunu bir kez daha düşündürmektedir.
Akut LAN Maruziyetinin İnsan Metabolizması Üzerindeki Etkileri
Kırk sekiz katılımcının bir gece loş ışığa maruz kaldığı bir deneyde, tükürük melatonin seviyeleri etkilenmeden uyku süresi azaldı (86). Başka bir çalışmada 14 erkeğin katıldığı çalışmada, sabah bir ışık darbesi tükürük kortizol seviyelerini akut olarak artırdı ancak akşam artırmadı (87). Benzer şekilde, 17 erkeğin katıldığı bir deneyde, ışığa maruz kalma sabah ve gece ortasında kalp hızını akut olarak artırdı ancak akşam artırmadı. Ayrıca, sabah ışık maruziyeti sırasında kalp hızındaki artışın yoğunluğa bağlı olduğu gösterildi, ancak akşam değil (88). Sabah ışık maruziyeti sırasında artan kalp hızının, sempatik aktivitedeki bir artışa dayandığı muhtemeldir (89, 90). İlginç bir şekilde, sabah ışığı, sağlıklı erkeklerde artmış plazma trigliserit seviyelerine ve tip 2 diyabetli erkeklerde artmış plazma glikoz seviyelerine ve plazma TAG seviyelerine neden olmuştur, bu da sabah ışığa maruz kalmanın enerji kullanılabilirliğini artırdığını göstermektedir (89).
On yedi katılımcının yer aldığı bir çalışmada, parlak bir geceye kıyasla loş bir geceye maruz kalan bireylerde tükürük melatonin seviyeleri ile akşam açlık öncesi plazma serbest yağ asidi seviyelerinin azaldığı bulundu (91). Parlak bir geceye maruz kalan bireylerde akşam yemek sonrası plazma glikoz ve insülin seviyeleri yükseldi. Aydınlatma koşulları arasında bazal TAG seviyeleri ve bazal plazma glikoz ve insülin seviyeleri benzerdi (91). Başka bir çalışmada sekiz erkek katılımcı, LAN'ın akşam yemek sonrası plazma insülin seviyelerini yükselttiğini de buldu. İlginç bir şekilde, LAN maruziyetinden sonra sabah yemek sonrası plazma insülin ve glukagon benzeri peptid 1 seviyeleri de yükseldi. Yemek sonrası glikoz seviyeleri bu çalışmada hiçbir zaman noktasında etkilenmedi. Plazma glukokortikoid seviyeleri gece ortasında LAN tarafından kısaca yükseldi. Plazma melatonin seviyeleri azaldı (92).
LAN ve sabah ışığı kullanılarak yapılan deney sonuçları, ışığın, aktivite döneminin başlangıcında insanlarda otonom sinir sistemi tarafından en muhtemel aracılık edilen bir uyandırıcı etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Öznel gecenin başlangıcında plazma kortizol seviyeleri ve kalp hızı üzerindeki LAN maruziyetinin etkileri, sabah bulunan sonuçlardan farklıydı, bu da LAN'ın uyandırıcı etkilerinin sirkadiyen faza bağlı olduğunu göstermektedir. Buna karşılık, öznel gecenin başlangıcında ve takip eden sabah yemek sonrası plazma glikoz ve insülin seviyeleri üzerindeki LAN'ın etkileri benzerdi, bu da glikoz metabolizması üzerindeki akut etkilerin daha sabit olduğunu düşündürmektedir. Glikoz metabolizmasındaki bozulma, LAN'ın özellikle tip 2 diyabete yatkın veya bu hastalıktan muzdarip bireyler için risk oluşturabileceğini düşündürmektedir.
Farklı Dalga Boylarındaki LAN'ın Kemirgen Metabolizması Üzerindeki Etkileri
Birden fazla fotoreseptör sirkadiyen sisteme ışık bilgisini sinyalize etmeye katkıda bulunduğundan, her birinin kendi zirve hassasiyeti olduğundan (5, 6), farklı spektral bileşimlere sahip ışığın saat fonksiyonunu ve enerji metabolizmasını farklı şekilde etkilemesi beklenir. Nitekim, hamster SCN'sinde, loş mavi ışığın 30 dakikalık bir darbesi c-Fos ifadesi uyarırken, loş kırmızı ışığın darbesi uyarmadı. İlginç bir şekilde, loş mavi ışık, loş beyaz ışıktan daha fazla c-Fos indüksiyonunu hamster SCN'sinde uyardı (51). Benzer şekilde, fare SCN'sinde, mavi ile zenginleştirilmiş beyaz ışığın 30 dakikalık bir darbesi, mavi ile filtrelenmiş beyaz ışığın darbesinden daha fazla Per2 ifadesine neden oldu (72). Ayrıca, mavi ışık, yeşil ve menekşe ışıktan daha fazla c-Fos ifadesini fare SCN'sinde indükledi. Buna karşılık, fare ventrolateral preoptik nükleusunda, yeşil ışık, mavi ışıktan daha fazla c-Fos ifadesi uyardı, bu da özellikle SCN'nin mavi ışığa duyarlı olduğunu düşündürmektedir. Melanopsin nakavt farelerde, mavi ışığa yanıt olarak SCN'de c-Fos, Per1 ve Per2 ifadesi, yaban tipi farelere kıyasla azalmış ancak karanlık kontrollere göre yükselmiştir, bu da melanopsin içeren ipRGC'lerin SCN'deki mavi ışık etkilerini güçlendirdiğini göstermektedir (93).
Farelerde, öznel gecenin başlarında 1 saatlik yeşil ışık darbesi hızla uykuya neden olurken, mavi ışık uykuya gecikmiş başlangıçla neden oldu. İlginç bir şekilde, bir kortikosteroid reseptör antagonisti, mavi ışık koşullarında uyku başlangıcını ilerletti, bu da mavi ışığın uyanıklığı artırdığını gösterdi, oysa yeşil ışık artırmadı (93). Sıçanlarda, 2 saatlik yeşil ve mavi ışık darbeleri hareket aktivitesini akut olarak azalttı, oysa kırmızı ışık darbesi azaltmadı (78). Hamsterlarda, 8 saatlik mavi dLAN noktürnal hareket aktivitesini azaltırken, kırmızı dLAN hem toplam hem de noktürnal hareket aktivitesini artırdı (51). Sabit loş yeşil ışık, hamsterlarda sirkadiyen hareket aktivitesi ritmini bozdu ve sirkadiyen periyodu 0.3 saat uzattı (94).
Farelerde, yeşil ve mavi ışığın her ikisinin de 1 saatlik darbesi plazma glukokortikoid seviyelerini yükseltti, ancak artış mavi ışıkta önemli ölçüde daha büyüktü. Adrenal bezde hem Per1 hem de Per2 ifadesi mavi ışıkla yükseldi, ancak yeşil ışıkla yükselmedi. Melanopsin nakavt farelerde mavi ışığa yanıt olarak hem plazma glukokortikoid seviyelerinin hem de adrenal Per1 ve Per2 ifadesinin tepkisi, yaban tipi farelere kıyasla azaldı. Aksine, yeşil ışıkta, plazma glukokortikoid seviyelerinin tepkisi melanopsin nakavt farelerde artmış ve mavi ışığa maruz kalan melanopsin nakavt farelerdeki plazma glukokortikoid seviyeleri ile karşılaştırılabilirdi. Böylece, melanopsin muhtemelen ışığın etkilerini modüle etti ve bu da yeşil ve mavi ışığın adrenal bez üzerindeki farklı bir etkisine yol açtı (93).
Sosyal mikrotuslarda, noktürnal bir laboratuvar dışı kemirgen türünde, hem mavi hem de sarı ışığın 30 dakikalık darbeleri üriner kortikosteroid seviyelerini artırdı, mavi ışıkta daha yüksek seviyelerle, oysa kırmızı ışık üriner kortikosteroid seviyelerini etkilemedi (95). Ancak sıçanlarda, kırmızı ışık, yeşil veya mavi ışık darbesi ile plazma glukokortikoid seviyeleri etkilenmedi (78), ancak 6 hafta boyunca kronik kırmızı dLAN kullanıldığında, toplam plazma glukokortikoid seviyelerinde bir azalma ve günlük ritmin fazında 8 saatlik bir ilerleme bulundu (96). Günlük kemirgen Arvicanthis ansorgei ile yaptığımız çalışmamızda, mavi ışığın 1 saatlik darbesi, chow diyetiyle beslenen erkek hayvanlarda plazma glukokortikoid seviyelerini azalttı ve yüksek yağlı yüksek sükroz (HFHS) diyetle beslenen dişi hayvanlarda plazma glukokortikoid seviyelerini artırdı (97).
Hamsterlarda plazma melatonin seviyeleri, 2 saat sonra değil, 8 saat loş yeşil ışık sonrasında azaldı (94). Sıçanlarda, 4 saatlik kırmızı dLAN plazma melatonin seviyelerini azalttı (96). Hem mavi hem de sarı 30 dakikalık ışık darbesi M. Socialis'te üriner melatonin seviyelerini azalttı ve kilo kaybına neden oldu, oysa kırmızı ışık neden olmadı. İlginç bir şekilde, M. Socialis'te günlük enerji harcaması hem mavi hem de kırmızı ışıkta azaldı, ancak sarı ışıkta azalmadı (95). Sıçanlarda 6 hafta boyunca 8 saatlik kronik kırmızı dLAN maruziyeti, yiyecek ve su alımını veya vücut ağırlığını etkilemedi. Kırmızı dLAN altında sıçanlarda plazma toplam yağ asidi seviyelerinin günlük ritmi devam etti, ancak genlik sönümlendi ve günlük ritim bozuldu. Plazma leptin seviyelerinin mutlak seviyeleri bu koşullarda daha yüksekti (96). Aksine, Arvicanthis ansorgei'de (günlük bir sıçan türü) mavi ışığın 1 saatlik darbesi plazma leptin seviyelerini etkilemedi (97). Fare karaciğerinde, kolesterol ve lipid taşınmasında rol oynayan bir protein olan ATP bağlayıcı kaset alt ailesi G üyesi 1 ifadesi, mavi ışık içermeyen beyaz ışığın 30 dakikalık bir darbesiyle yükseldi, ancak mavi ile filtrelenmiş beyaz ışıkla yükselmedi (72).
Sıçanlar, yeşil ışığın 2 saatlik darbesi sırasında IVGTT sırasında bozulmuş glikoz toleransı gösterdi, ancak kırmızı veya mavi ışıkla göstermedi. Işığın herhangi bir dalga boyunun IVGTT sırasında plazma insülin seviyeleri veya bazal plazma glikoz ve insülin seviyeleri üzerinde bir etkisi olmadı (78). Arvicanthis'te, mavi ışığın bir darbesi dişi HFHS hayvanlarında bazal plazma glikoz seviyelerini yükseltti ancak erkek hayvanlarda yükseltmedi. Erkek Arvicanthis'te mavi ışık tarafından OGTT sonrası plazma glikoz seviyeleri yükseldi ve bazal plazma insülin seviyeleri azaldı, ancak dişilerde azalmadı (97). Kronik kırmızı dLAN'a 6 hafta maruz kalan sıçanlarda, bazal plazma glikoz ve insülin seviyelerinin günlük ritmi korundu, ancak bazal plazma glikoz seviyeleri yükseldi, oysa bazal plazma insülin seviyelerinin zirve değerleri azaldı (96). Mavi ile zenginleştirilmiş beyaz ışığın 30 dakikalık bir darbesi plazma glikoz seviyelerini yükseltti, oysa mavi ile filtrelenmiş beyaz ışığın farelerde bir etkisi olmadı (72). Mavi ile zenginleştirilmiş beyaz ışık tarafından fare karaciğerinde ve iskelet kasında İnsülin reseptör substrat 2'si artırılırken, mavi ile filtrelenmiş beyaz ışıkla karaciğerde İnsülin reseptör substrat 2'si azaldı (72).
Böylece, hem SCN'de hem de adrenal bezde, mavi ışığın etkisi yeşil ışıktan daha güçlü oldu. Bu nedenle, herhangi bir dalga boyundaki ışığın SCN aracılığıyla adrenal beze seyahat etmesi, ancak başlangıçta ipRGC'ler tarafından modüle edilmesi muhtemeldir. Yine de dalga boyu etkileri türe, süreye ve yoğunluğa bağlı görünmektedir. Şaşırtıcı olarak, sıçanlarda yapılan bir deney, 6 hafta kırmızı dLAN'ın geniş bir metabolik etki yelpazesine sahip olduğunu buldu, bu bulgu kırmızı ışığın SCN üzerindeki etkileriyle ve diğer kanıtlarla çelişmektedir, yani noktürnal kemirgenlerin kırmızı ışığa yanıt verememesi (51). Ancak, kırmızı ışığın metabolizmayı diğer deneylerde de etkilediği bulunmuştur, bu da kronik kırmızı ışık maruziyetinin belki de saat fonksiyonunu etkilediğini veya SCN'den bağımsız olarak metabolizmayı etkileyebileceğini düşündürmektedir. Farklı dalga boylarındaki ışığa maruz kalmayı karşılaştıran ek araştırmalar, LAN'ın metabolizmayı farklı yollarla nasıl etkilediğini daha kesin olarak aydınlatmak için önemli olacaktır. Ek olarak, ışığın farklı etkilerini incelemeyi amaçlayan araştırmalar, retinal fotopigment komplekslerinin her birindeki spektral hassasiyeti (98) rapor etmelidir, çünkü bu, çalışmalar arasında karşılaştırmaları kolaylaştırır ve Mouland ve ark. (33) tarafından yakın zamanda sirkadiyen entrainment için ipRGC dışı fotoreseptörlerin önemi yeniden tesis edildiği için önemlidir.
Farklı Dalga Boylarındaki LAN Maruziyetinin İnsan Metabolizması Üzerindeki Etkileri
Deneysel kanıtlar, mavi ışığın insanlarda melatonin salınımını baskılamada en güçlü olduğunu göstermiştir (99, 100). Kırmızı ve yeşil ışığın da melatonin baskıladığı, ancak mavi ışıktan daha az ölçüde gösterilmiştir (101, 102). Akşam bilgisayar kullanımı üzerine yapılan bir deneyde, arkadan aydınlatmalı, yüksek yoğunluklu mavi ışık yayan ekranlar kullanan katılımcıların melatonin seviyeleri, arkadan aydınlatmasız ekranlar kullanan katılımcılara kıyasla azaldı (103). Karşılaştırılabilir olarak, bilgisayar kullanımı sırasında mavi ışığı artıran gözlükler kullanan katılımcıların melatonin seviyeleri, gözlük kullanmadan bilgisayar kullanan katılımcılara kıyasla azaldı (104). İlginç bir şekilde, gözlük kullanmadan bilgisayar kullanan katılımcılar ile mavi ışık filtreli gözlük kullanan katılımcıların karşılaştırılabilir melatonin seviyelerine sahip olması, mavi ışığın melatonin seviyelerini etkilemesi için yoğunluğa bağlı bir eşik olduğunu düşündürmektedir (104). Benzer şekilde, akşam akıllı telefon kullanımı üzerine yapılan bir deneyde, düzenli bir akıllı telefon kullanan katılımcıların melatonin seviyeleri, mavi ışık baskılamalı bir akıllı telefon kullanan katılımcılarla karşılaştırılabilir seviyelerdeydi (105).
Akşam mavi ışığa maruz kalmanın insanlarda öznel uykuluğu azalttığı gösterildi (101, 103, 105), oysa yeşil ışık azaltmadı (101). Buna paralel olarak, elektroensefalogram (EEG) güç spektrumları akşam mavi ışığa maruz kalma sırasında etkilendi (102, 103, 106, 107), bu da mavi ışığın uyanıklığı değiştirmiş olabileceğini düşündürmektedir. İlginç bir şekilde, kırmızı ışığın da EEG güç spektrumlarını etkilediği gösterildi (102), oysa yeşil ışık etkilemedi (106). Özellikle dikkat çekici olan, bir akşam mavi ışık darbesinin ertesi sabah EEG güç spektrumlarını etkilediği ve enerji harcamasını azalttığı ve kahvaltının termik etkisini düşürdüğü bir deneydir (107). Vücut çekirdek sıcaklığının akşam mavi ışık darbeleriyle değiştiği, yeşil ışık darbeleriyle değişmediği gösterilmiştir (101, 106). Buna karşılık, akıllı telefon kullanımı mavi ışık baskılaması olmadan vücut sıcaklığını veya plazma kortizol seviyelerini etkilemedi, ne de mavi ışık baskılamalı akıllı telefon kullanımı etkiledi (105). Önemli olarak, akşam kısa dalga boylu ışığı ve tüm ışığın %70'ini filtreleyen bir deneyde, bazal plazma glikoz ve insülin seviyelerinde azalma bulundu, bu da yatmadan önce mavi ışığın azaltılmasının insülin duyarlılığını iyileştirebileceğini düşündürmektedir (72).
Farklı dalga boylarındaki ışıkla ilgili kanıtlar az olsa da, mavi ışığın insanlarda uyanıklığı artırdığı ve enerji harcamasını ve glikoz metabolizmasını etkilediği görülmektedir. Ekran kullanımı akşam mavi ışığının sık bir kaynağı olduğundan, cihazlardan mavi ışık emisyonunu kısıtlamak, LAN'ın zararlı sağlık sonuçlarını önlemede önemli bir adım olabilir. İlerideki araştırmalar, kısa dalga boylu ışığın LAN'ın zararlı etkilerinden ne ölçüde sorumlu olduğunu ve sadece mavi ışığı filtrelemenin yeterli bir müdahale olup olmayacağını göstermek zorunda kalacaktır, çünkü önceki insan kanıtları, S konilerinin ışığın nöroendokrin bozucu etkilerine katkısını desteklememektedir (34) ve hayvanlardaki kanıtlar, sadece mavi değil, tüm ışığın metabolizmayı etkilediğini ima etmektedir.
Sonuç
Kronik ve akut LAN ile farklı dalga boylarındaki LAN maruziyetinin metabolik çıkarımları Şekil 2'de özetlenmiştir. Kronik LAN maruziyetinin, SCN üzerindeki etkisiyle, özellikle günlük davranışsal ritimleri bozarak metabolik verimsizliğe yol açtığı görülmektedir. Ancak, diğer daha akut deneyler, LAN'ın sirkadiyen ritim bozukluğundan bağımsız olarak periferik dokuları doğrudan etkilediğini, muhtemelen SCN'nin ventral bölgesi veya SCN dışı yollar aracılığıyla göstermiştir. Çoğu durumda, akut LAN'ın metabolik sonuçları muhtemelen sınırlı olacaktır, çünkü homeostaz bu tür zorluklarla başa çıkmak için çok iyi donatılmıştır. Aksine, tekrarlanan ve uzun süreli akut LAN maruziyetlerinin sonuçlarının ne olduğu net değildir. Ancak, gerçek yaşam durumunda, çoğu organizma (insanlar dahil) kronik LAN'a maruz kalacak ve ışığın hem akut hem de kronik etkilerinin metabolik sonuçlarını yaşayacaktır. Kronik LAN'ın metabolik sonuçları esas olarak SCN üzerindeki bozucu etkilerinden kaynaklanır. Buna karşılık, akut LAN'ın etkileri için, SCN'yi içerip içermedikleri net değildir. Aslında, SCN aracılı ve SCN aracılı olmayan etkilerin bir kombinasyonu da mümkündür. Ayrıca, şu an için akut ve kronik LAN'ın metabolik sonuçları arasında temel farklılıklar olup olmadığı da net değildir, ancak akut LAN'ın etkilerinin kronik LAN'ın etkilerini artıracağı varsayılmak makul görünmektedir.
Dahası, LAN etkileri dalga boyuna bağlıdır ve periferik dokular içinde ve arasında farklılık gösterir, bu da ışık etkilerinin SCN tarafından ne ölçüde modüle edildiği ve ışığın SCN dışı yollarla da metabolizmayı etkileyip etkilemediği sorularını gündeme getirir (Şekil 1). Bu bağlamda, birkaç yeni gözlem ilginçtir. İlk olarak, sadece SCN'ye projeksiyon yapanlar dışındaki tüm ipRGC'lerin genetik olarak yok edildiği fareler kullanılarak, fizyoloji ve davranış üzerinde akut SCN dışı bağımlı ışık etkileri gösterilmiştir (13, 108). İkinci olarak, Koronowsky ve ark. (45), karaciğer saatinin özerk salınımlarının diğer tüm saatlerden (SCN saati dahil) bağımsız olduğunu ancak bir LD döngüsünün varlığına bağlı olduğunu göstermiştir. Üçüncüsü, hem farelerde hem de insanlarda subkutan WAT adipositlerinin doğrudan ışığa duyarlı olduğu bildirilmiştir, çünkü bu hücreler de melanopsin (ve başka bir fotopigment olan ensefalopsin) ifade eder (109, 110). Ancak şu an için, WAT'deki bu fotopigmentlerin fizyolojik bir ilgisi olup olmadığı net değildir. Farklı dalga boylarındaki LAN kullanılarak yapılacak ek araştırmalar, bu soruları yanıtlamak için gerekli olacak, ancak aynı zamanda hangi tür ışığın sağlık üzerinde en zararlı sonuçlara sahip olduğunu belirlemeye de yardımcı olacaktır. Hem akut hem de kronik LAN maruziyetinin insanlarda glikoz metabolizmasını etkilediği ve aşırı kilo, obezite ve kardiyovasküler hastalıkların gelişimi ile ilişkili olduğu gösterildiğinden, bu konudaki araştırmaların devam etmesi büyük önem taşımaktadır.
Açıklama
Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmediler.
Yazar Katkıları
GF el yazmasının ilk versiyonunu yazdı. GF ve AMV el yazmasının sonraki versiyonlarını yazdı. AMV çizimleri yaptı. AK el yazmasını gözden geçirdi ve düzenledi.
Destekleyici Bilgi
Katılımcı Bilgileri
Anayanci Masís‐Vargas, E-posta: [email protected].
Andries Kalsbeek, E-posta: [email protected].
Referanslar
1. Dünya Sağlık Örgütü. Obezite ve aşırı kilo. http://www.who.int/en/news‐room/fact‐sheets/detail/obesity‐and‐overweight. Güncelleme 1 Nisan 2020. Erişim tarihi 12 Kasım 2019.
2. Mure LS, Vinberg F, Hanneken A, Panda S. İnsan intrinsik olarak ışığa duyarlı retinal ganglion hücrelerinin fonksiyonel çeşitliliği. Science 2019;366:1251‐1255. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
3. Bailes HJ, Lucas RJ. İnsan melanopsini, Gq/11 ve Gi/o sinyal kaskadlarının aktivasyonunu destekleyen mavi ışığa (λmax ≈ 479 nm) karşı maksimum duyarlılığa sahip bir pigment oluşturur. Proc R Soc B Biol Sci 2013;280:20122987. doi: 10.1098/rspb.2012.2987 [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
4. Renk ve Görüş Araştırma Laboratuvarları. Kon temelleri. http://www.cvrl.org/. Erişim tarihi 9 Mart 2020.
5. Berson DM, Dunn FA, Takao M. Sirkadiyen saati ayarlayan retinal ganglion hücreleri tarafından fototransdüksiyon. Science 2002;295:1070‐1073. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
6. Hattar S, Kumar M, Park A, vd. Farenin melanopsin ifade eden retinal ganglion hücrelerinin merkezi projeksiyonları. J Comp Neurol 2006;497:326‐349. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
7. Ralph RM, Foster RG, Davis CF, Menaker M. Nakledilen suprakiyazmatik nükleus sirkadiyen periyodu belirler. Science 1990;247:975‐978. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
8. Dunlap JC. Sirkadiyen saatlerin moleküler temelleri. Cell 1999;96:271‐290. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
9. Schwartz WJ, Tavakoli‐Nezhad M, Lambert CM, Weaver DR, De La Iglesia HO. Suprakiyazmatik nükleustaki period gen ifadesinin farklı düzenleri, sirkadiyen saat fotoentrainment'ini ilerletme veya geciktirme ile temellendirir. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:17219‐17224. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
10. Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Seeley RJ, Baskin DG. Yiyecek alımının merkezi sinir sistemi kontrolü. Nature 2000;404:661‐671. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
11. Buijs FN, Guzmán‐Ruiz M, León‐Mercado L, vd. Suprakiyazmatik nükleusun arkus çekirdeği ile etkileşimi. Fizyolojik ritimleri organize etmek için esastır. eNeuro 2017;4:1‐14. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
12. Chou TC, Scammell TE, Gooley JJ, Gaus SE, Saper CB, Lu J. Davranışsal sirkadiyen ritimlerin geniş bir yelpazesinde hipotalamusun dorsomedial nükleusunun kritik rolü. J Neurosci 2003;23:10691‐10702. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
13. Fernandez DC, Fogerson PM, Lazzerini Ospri L, vd. Işık ruh halini ve öğrenmeyi farklı retina‐beyin yolları aracılığıyla etkiler. Cell 2018;175:71‐84.e18. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
14. Stamatakis AM, Van Swieten M, Basiri ML, Blair GA, Kantak P, Stuber GD. Lateral hipotalamik alan glutamaterjik nöronları ve ödül ve beslenmeyi düzenleyen lateral habenulaya projeksiyonları. J Neurosci 2016;36:302‐311. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
15. Perreau‐Lenz S, Kalsbeek A, Garidou ML, vd. Sıçanlarda melatonin sentezinin suprakiyazmatik kontrolü: inhibitör ve stimülatör mekanizmalar. Eur J Neurosci 2003;17:221‐228. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
16. Buijs RM. Suprakiyazmatik nükleus adrenal (korteks) yolunun anatomik ve fonksiyonel kanıtı. Eur J Neurosci 1999;11:1535‐1544. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
17. Kalsbeek A, Fliers E, Franke AN, Wortel J, Buijs RM. Sıçanda lezyonlama ve viral izleme teknikleriyle ortaya konan suprakiyazmatik nükleus ve tiroid bezi arasındaki fonksiyonel bağlantılar. Endocrinology 2000;141:3832‐3841. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
18. Buijs RM, Chun SJ, Niijima A, Romijn HJ, Nagai K. Pankreasın parasempatik ve sempatik kontrolü: suprakiyazmatik nükleusun ve yiyecek alımının düzenlenmesinde rol oynayan diğer hipotalamik merkezlerin bir rolü. J Comp Neurol 2001;431:405‐423. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
19. La Fleur SE, Kalsbeek A, Wortel J, Buijs RM. Hipotalamus, suprakiyazmatik nükleus da dahil olmak üzere, ve karaciğer arasındaki polisnaptik nöral yollar. Brain Res 2000;871:50‐56. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
20. Kreier F, Fliers E, Voshol PJ, vd. Subkutan ve intra-abdominal yağın seçici parasempatik innervasyonu - fonksiyonel çıkarımlar. J Clin Invest 2002;110:1243‐1250. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
21. Taylor T, Wondisford FE, Blaine T, Weintraub BD, Taylor T. Hipotalamusun paraventriküler çekirdeği, tirotropin sentezi ve salınımının tiroid hormonu geri besleme düzenlemesinde büyük bir rol oynamaktadır. Endocrinology 1990;126:317‐324. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
22. Herman JP, McKlveen JM, Ghosal S, vd. Hipotalamo-hipofiz-adrenokortikal stres yanıtının düzenlenmesi. Compr Physiol 2016;6:603‐621. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
23. Yamazaki S, Numano R, Abe M, vd. Transgenik sıçanlarda merkezi ve periferik sirkadiyen osilatörlerin sıfırlanması. Science 2000;288:682‐685. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
24. Balsalobre A, Brown SA, Marcacci L, vd. Glukokortikoid sinyallemesi yoluyla periferik dokularda sirkadiyen zamanın sıfırlanması. Science 2000;289:2344‐2347. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
25. Hirota T, Okano T, Kokame K, Shirotani‐Ikejima H, Miyata T, Fukada Y. Glikoz, kültürlü sıçan-1 fibroblastlarda Per1 ve Per2 mRNA seviyelerini aşağı doğru düzenler ve saat gen ifadesini sirkadiyen olarak indükler. J Biol Chem 2002;277:44244‐44251. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
26. Brown SA, Zumbrunn G, Fleury‐Olela F, Preitner N, Schibler U. Memeli vücut sıcaklığının ritimleri periferik sirkadiyen saatleri sürdürebilir. Curr Biol 2002;12:1574‐1583. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
27. Liu L, Wang Z, Cao J, Dong Y, Chen Y. Melatoninin, tavuk karaciğerinde monokromatik ışık kaynaklı saat geni sirkadiyen ifadesindeki değişiklikler üzerindeki etkisi. J Photochem Photobiol B Biol 2019;197:111537. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2019.111537 [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
28. Wolff G, Esser KA. Programlanmış egzersiz, iskelet kasındaki sirkadiyen saati faz kaydırır. Med Sci Sport Exerc 2012;44:1663‐1670. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
29. Damiola F, Le Minli N, Preitner N, Kornmann B, Fleury‐Olela F, Schibler U. Kısıtlanmış beslenme, periferik dokulardaki sirkadiyen osilatörleri suprakiyazmatik nükleustaki merkezi uyarıcıdan ayırır. Genes Dev 2000;14:2950‐2961. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
30. Segers A, Desmet L, Thijs T, Verbeke K, Tack J, Depoortere I. Sirkadiyen saat, farelerde mikrobiyal kısa zincirli yağ asitlerinin günlük seviyelerini ve kolon kontraktilitesi üzerindeki ritmik etkilerini düzenler. Acta Physiol 2019;225:e13193. doi: 10.1111/apha.13193 [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
31. Uluslararası Aydınlatma Komisyonu. CIE S 026/E:2018 ipRGC etkilenmiş ışık yanıtlarının metrologisi için CIE sistemi. Color Res Appl 2018;44:316. [Google Akademik]
32. Spitschan M, Stefani O, Blattner P, Gronfier C, Lockley S, Lucas R. İnsan kronobiyolojisi ve uyku araştırması deneylerinde ışığı nasıl rapor etmeli. Clocks & Sleep 2019;1:280‐289. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
33. Mouland JW, Martial F, Watson A, vd. Konlar, alacakaranlık raporu ile ilişkili mavi renklere karşı fare sirkadiyen yanıtlarını baskılayarak tutarsız bir dünyaya uyum sağlamayı destekler, konlar tutarsız bir dünyaya uyumu desteklemek için alacakaranlık ile ilişkilendirilen mavi renklere karşı fare sirkadiyen yanıtlarını baskılar. Curr Biol 2019;29:4260‐4267.e4. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
34. Spitschan M, Lazar R, Yetik E, Cajochen C. İnsan sirkadiyen ışık yanıtının S konisi katkısına dair kanıt yok. bioRxiv 2019;29:763359. doi: 10.1101/763359 [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
35. Spitschan M, Woelders T. Melanopsin katkılarını göz bebeği kontrolüne incelemek için sessiz ikame yöntemi. Front Neurol 2018;9:941. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
36. Coomans CP, van den Berg SAA, Houben T, vd. Sabit ışık maruziyetinin ve yüksek yağlı diyetin sirkadiyen enerji metabolizması ve insülin duyarlılığı üzerindeki zararlı etkileri. FASEB J 2013;27:1721‐1732. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
37. Ohta H, Yamazaki S, McMahon DG. Sabit ışık memeli saat nöronlarını senkronizasyonunu bozar. Nat Neurosci 2005;8:267‐269. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
38. Fonken LK, Workman JL, Walton JC, vd. Geceleri ışık, yiyecek alımı zamanlamasını değiştirerek vücut kütlesini artırır. Proc Natl Acad Sci 2010;107:18664‐18669. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
39. Madahi PG, Ivan O, Adriana B, Diana O, Carolina E. Laktasyon sırasında sabit ışık, sirkadiyen ve metabolik sistemleri programlar. Chronobiol Int 2018;35:1153‐1167. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
40. Depres‐Brummer P, Levi F, Metzger G, Touitou Y. Işık kaynaklı sıçan sirkadiyen sisteminin baskılanması. Am J Physiol 1995;268:R1111‐R1116. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
41. Dauchy RT, Dauchy EM, Tirrell RP, vd. Karanlık faz ışık kirliliği, sıçanlarda endokrin fizyoloji ve metabolizmanın sirkadiyen ritimlerini bozar. Comp Med 2010;60:348‐356. [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
42. Abílio VC, Freitas FM, Dolnikoff MS, Castrucci AML, Filho RF. Sürekli ışık maruziyetinin davranışsal dopaminerjik aşırı duyarlılık üzerindeki etkileri. Biol Psychiatry 1999;45:1622‐1629. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
43. Fonken LK, Finy MS, Walton JC, vd. Geceleri ışığın fare anksiyete ve depresyon benzeri tepkiler üzerindeki etkisi. Behav Brain Res 2009;205:349‐354. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
44. Qian J, Block GD, Colwell CS, Matveyenko AV. Sıçanlarda gece ışığına maruz kalmanın pankreas izole hücre sirkadiyen saati ve fonksiyonu üzerindeki sonuçları. Diabetes 2013;62:3469‐3478. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
45. Koronowski KB, Kinouchi K, Welz PS, vd. Karaciğer sirkadiyen saatinin bağımsızlığını tanımlama. Cell 2019;177:1448‐1462.e14. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
46. Fonken LK, Aubrecht TG, Meléndez‐Fernández OH, Weil ZM, Nelson RJ. Geceleri loş ışık, moleküler sirkadiyen ritimleri bozar ve vücut kütlesini artırır. J Biol Rhythms 2013;28:262‐271. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
47. Ikeno T, Weil ZM, Nelson RJ. Geceleri loş ışık, Sibirya hamsterlarında kısa gün yanıtını bozar. Gen Comp Endocrinol 2014;197:56‐64. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
48. Stenvers DJ, Van Dorp R, Foppen E, vd. Geceleri loş ışık, sıçanda günlük uyku-uyanıklık döngüsünü bozar. Sci Rep 2016;6:4‐15. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
49. Borniger JC, Maurya SK, Periasamy M, Nelson RJ. Akut loş ışık gece vücut kütlesini artırır, metabolizmayı değiştirir ve core vücut sıcaklığı sirkadiyen ritimlerini kaydırır. Chronobiol Int 2014;31:917‐925. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
50. Bedrosian TA, Galan A, Vaughn CA, Weil ZM, Nelson RJ. Geceleri ışık, dişi Sibirya hamsterlarında kortizol ve saat proteinlerinin günlük desenlerini değiştirir. J Neuroendocrinol 2013;25:590‐596. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
51. Bedrosian TA, Vaughn CA, Galan A, Daye G, Weil ZM, Nelson RJ. Noktürnal ışık maruziyeti, duygusal tepkileri dalga boyuna bağlı olarak bozar. J Neurosci 2013;33:13081‐13087. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
52. Panagiotou M, Meijer JH, de Boer T. Kronik loş-ışık-gece maruziyetinin genç ve yaşlı farelerde uyku EEG'si ve davranışı üzerindeki etkisi. Sleep Med 2017;40:e76. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
53. Molcan L, Sutovska H, Okuliarova M, Senko T, Krskova L, Zeman M. Geceleri loş ışık, kardiyovasküler sistemin sirkadiyen ritimlerini azaltır ve sıçanlarda melatonini baskılar. Life Sci 2019;231:116568. doi: 10.1016/j.lfs.2019.116568 [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
54. Rumanova VS, Okuliarova M, Molcan L, Sutovska H, Zeman M. Düşük yoğunluklu gece ışığının spontan hipertansif sıçanlarda kardiyovasküler ve metabolik parametreler üzerindeki sonuçları. Can J Physiol Pharmacol 2019;97:863‐871. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
55. Fonken LK, Lieberman RA, Weil ZM, Nelson RJ. Geceleri loş ışık, erkek farelerde yüksek yağlı diyete bağlı kilo alımı ve inflamasyonu abartır. Endocrinology 2013;154:3817‐3825. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
56. Aubrecht TG, Jenkins R, Nelson RJ. Geceleri loş ışık, dişi farelerin vücut kütlesini artırır. Chronobiol Int 2015;32:557‐560. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
57. Russart KLG, Chbeir SA, Nelson RJ, Magalang UJ. Gece ışığı, tip 2 diyabet mellituslu poligenik bir fare modelinde metabolik disfonksiyonu şiddetlendirir. Life Sci 2019;231:116574. doi: 10.1016/j.lfs.2019.116574 [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
58. Rohling JHT, vanderLeest HT, Michel S, Vansteensel MJ, Meijer JH. Memeli sirkadiyen saatinin faz sıfırlanması, küçük bir pacemaker nöron popülasyonunun hızlı bir değişimine dayanır. PLoS One 2011;6:16‐18. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
59. Chepesiuk R. Karanlığı özlemek: ışık kirliliğinin sağlık etkileri. Environ Health Perspect 2009;117:20‐27. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
60. Koo YS, Song JY, Joo EY, vd. Dış mekan yapay ışığı gece, obezite ve uyku sağlığı: KoGES çalışmasında kesitsel analiz. Chronobiol Int 2016;33:301‐314. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
61. Xiao Q, Gee G, Jones RR, Jia P, James P, Hale L. Orta ve yaşlı yetişkinlerde dış mekan yapay ışığı ile uyku süresi arasındaki kesitsel ilişki: NIH‐AARP Diyet ve Sağlık Çalışması. Environ Res 2020;180:108823. doi: 10.1016/j.envres.2019.108823 [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
62. Obayashi K, Saeki K, Iwamoto J, vd. Gece ışığına maruz kalma, noktürnal idrar melatonini atılımı ve yaşlılarda obezite/dislipidemi: HEIJO‐KYO çalışmasının kesitsel analizi. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:337‐344. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
63. Obayashi K, Saeki K, Kurumatani N. Gece ışığına maruz kalma, yaşlı genel popülasyonda subklinik karotis aterosklerozu ile ilişkilidir: HEIJO‐KYO kohortu. Chronobiol Int 2015;32:310‐317. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
64. Park YMM, White AJ, Jackson CL, Weinberg CR, Sandler DP. Kadınlarda uyurken yapay gece ışığına maruz kalma ile obezite riski arasındaki ilişki. JAMA Intern Med 2019;179:1061‐1071. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
65. McFadden E, Jones ME, Schoemaker MJ, Ashworth A, Swerdlow AJ. Gece ışığına maruz kalma ile obezite arasındaki ilişki: breakthrough nesil çalışmasında 100.000'den fazla kadının kesitsel analizleri. Am J Epidemiol 2014;180:245‐250. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
66. Rybnikova NA, Haim A, Portnov BA. Gece yapay ışık maruziyeti dünya çapında obezite pandemisine katkıda bulunuyor mu? Int J Obes 2016;40:815‐823. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
67. Abay KA, Amare M. Gece ışık yoğunluğu ve kadın vücut ağırlığı: Nijerya'dan kanıtlar. Econ Hum Biol 2018;31:238‐248. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
68. Malhotra AS, Pal K, Prasad R, Bajaj AC, Kumar R, Sawhney RC. Antarktika'da uzun süreli kalış sırasında plazma insülini ve büyüme hormonu. Jpn J Physiol 1998;48:167‐169. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
69. Campbell IT, Jarrett RJ, Rutland P, Stimmler L. Oral glikoza insülin ve büyüme hormonu yanıtı: Antarktika'da günlük ve mevsimsel gözlemler. Diabetologia 1975;150:147‐150. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
70. Campbell IT, Jarrett RJ, Keen H. Oral glikoz toleransında günlük ve mevsimsel varyasyon: Antarktika'da çalışmalar. Diabetologia 1975;11:139‐145. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
71. Sawhney RC, Malhotra AS, Nair CS, vd. Antarktika'da uzun süreli kalış sırasında tiroid fonksiyonu. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 1995;72:127‐133. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
72. Nagai N, Ayaki M, Yanagawa T, vd. Sodyumun gece mavi ışığının baskılanması, sirkadiyen ritimleri kontrol ederek metabolik anormallikleri hafifletir. Investig Opthalmology Vis Sci 2019;60:3786. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
73. Masana MI, Benloucif S, Dubocovich ML. Sıçanların suprakiyazmatik nükleusunda ve retinada ışık kaynaklı c-Fos mRNA ifadesi. Mol Brain Res 1996;42:193‐201. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
74. Aronin N, Sagar SM, Sharp FR, Schwartz WJ. Işık, sıçan suprakiyazmatik nükleusunda bir Fos ile ilgili proteini ifadesini düzenler. Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87:5959‐5962. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
75. Yan L, Okamura H. Sıçan suprakiyazmatik nükleusunda Per1 ve Per2 genlerinin sirkadiyen ifadesindeki gradyanlar. Eur J Neurosci 2002;15:1153‐1162. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
76. Munch IC, Mller M, Larsen PJ, Vrang N. Hamster hipotalamusunun paraventriküler nükleusuna projeksiyon yapan suprakiyazmatik nükleus nöronlarında ışık kaynaklı c-Fos ifadesi: faz bağımlılığı ve immünokimyasal tanımlama. J Comp Neurol 2002;442:48‐62. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
77. Thompson S, Lupi D, Hankins MW, Peirson SN, Foster RG. Çubuk ve koni kaybının hareket aktivitesinin ve kalp hızının fotik düzenlenmesi üzerindeki etkileri. Eur J Neurosci 2008;28:724‐729. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
78. Opperhuizen A‐L, Stenvers DJ, Jansen RD, Foppen E, Fliers E, Kalsbeek A. Geceleri ışık, sıçanlarda zamana, yoğunluğa ve dalga boyuna bağlı bir şekilde glikoz toleransını akut olarak bozar. Diabetologia 2017;60:1333‐1343. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
79. Cailotto C, Lei J, van der Vliet J, vd. Periferik organlardaki (saat) gen ifadesi üzerindeki noktürnal ışığın etkileri: karaciğerin otonom innervasyonunun bir rolü. PLoS One 2009;4:1‐12. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
80. Mohawk JA, Pargament JM, Lee TM. Kortikosteron salınımının ışığa maruz kalmaya sirkadiyen bağımlılığı sıçanda. Physiol Behav 2007;92:800‐806. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
81. Kiessling S, Sollars PJ, Pickard GE. Işık, suprakiyazmatik nükleusta bir etkiye sahip olmayan retinohipotalamik bir yol aracılığıyla fare adrenalini uyarır. PLoS One 2014;9:e92959. doi: 10.1371/journal.pone.0092959 [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
82. Ishida A, Mutoh T, Ueyama T, vd. Işık adrenal bezini aktive eder: Gen ifadesi zamanlaması ve glukokortikoid salınımı. Cell Metab 2005;2:297‐307. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
83. Masís‐Vargas A, Ritsema WIGR, Mendoza J, Kalsbeek A. Geceleri ışığın metabolik etkileri sıçanlarda zaman ve dalga boyuna bağlıdır. Obesity (Silver Spring) 2020. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
84. Fan SMY, Chang YT, Chen CL, vd. Dış ışık, gözler aracılığıyla ipRGC–SCN–sempatik sinir yoluyla tüy kökü kök hücrelerini aktive eder. Proc Natl Acad Sci U S A 2018;115:E6880‐E6889. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
85. Aras E, Ramadori G, Kinouchi K, vd. Işık, iskelet kasının insülin duyarlılığındaki günlük değişiklikleri ventromedial hipotalamik nöronlar aracılığıyla ayarlar. Cell Rep 2019;27:2385‐2398.e3. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
86. Cho CH, Yoon HK, Kang SG, Kim L, Il Lee E, Lee HJ. Geceleri loş ışığa maruz kalmanın uyku üzerindeki etkisi ve kadın ve erkek denekler arasında karşılaştırma. Psychiatry Investig 2018;15:520‐530. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
87. Scheer FA, Buijs RM. Işık, insanlarda sabah tükürük kortizolünü etkiler. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3395‐3398. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
88. Scheer FAJL, Van Doornen LJP, Buijs RM. Işık ve günlük döngü insan kalp hızını etkiler: sirkadiyen pil için olası rol. J Biol Rhythms 1999;14:202‐212. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
89. Versteeg RI, Stenvers DJ, Visintainer D, vd. Sabah ışığının sağlıklı erkekler ve tip 2 diyabetli erkeklerde plazma glikoz ve trigliseritleri üzerindeki akut etkileri. J Biol Rhythms 2017;32:130‐142. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
90. Scheer FAJL, Van Doornen LJP, Buijs RM. Işık ve günlük döngü, insanda otonom kalp dengesini etkiler; biyolojik saat için olası rol. Auton Neurosci Basic Clin 2004;110:44‐48. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
91. Albreiki MS, Middleton B, Hampton SM. Tek bir gece ışık maruziyeti, sağlıklı katılımcılarda hormonal ve metabolik yanıtları akut olarak değiştirir. Endocr Connect 2017;6:100‐110. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
92. Gil‐Lozano M, Hunter PM, Behan LA, Gladanac B, Casper RF, Brubaker PL. Noktürnal ışığa maruz kalma ile kısa süreli uyku yoksunluğunun, erkek gönüllülerde zamanla ilişkili inkretin-1 ve insülin salınımını değiştirmesi. Am J Physiol Endocrinol Metab 2015;310:E41‐E50. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
93. Pilorz V, Tam SKE, Hughes S, vd. Melanopsin, ışığa hem uykuya neden olan hem de uyanıklığı artıran yanıtları düzenler. PLoS Biol 2016;14:1‐24. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
94. Evans JA, Elliott JA, Gorman MR. Ay ışığı kadar parlak olmayan ışığın sirkadiyen etkileri. J Biol Rhythms 2007;22:356‐367. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
95. Zubidat AE, Nelson RJ, Haim A. "Kör" ve görme yeteneği olan kemirgen türlerinde ışığa spektral ve süre duyarlılığı. J Exp Biol 2011;214:3206‐3217. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
96. Dauchy RT, Wren MA, Dauchy EM, vd. 6 hafta boyunca kırmızı dLAN maruziyetinin Sprague‐Dawley sıçanlarında sirkadiyen metabolizma ve fizyoloji üzerindeki etkisi. J Am Assoc Lab Anim Sci 2015;54:40‐50. [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
97. Masís‐Vargas A, Hicks D, Kalsbeek A, Mendoza J. Geceleri mavi ışık, dişi HFHS hayvanlarında glikoz toleransını akut olarak bozar ve şeker alımını artırır, erkeklerde artırmaz Arvicanthis ansorgei'de. Physiol Rep 2019;7:1‐19. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
98. Lucas RJ, Peirson SN, Berson DM, vd. Melanopsin çağında ışığın ölçülmesi ve kullanılması. Trends Neurosci 2014;37:1‐9. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
99. Brainard GC, Sliney D, Hanifin JP, vd. İnsan sirkadiyen sisteminin kısa dalga boylu (420‐nm) ışığa duyarlılığı. J Biol Rhythms 2008;23:379‐386. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
100. Thapan K, Arendt J, Skene DJ. Melatonin baskılanması için bir etki spektrumu: insanlarda yeni bir rodsuz, konsuz fotoreseptör sistemine dair kanıt. J Physiol 2001;535:261‐267. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
101. Cajochen C, Münch M, Kobialka S, vd. İnsan melatonin, uyanıklık, termoregülasyon ve kalp atış hızının kısa dalga boylu ışığa yüksek duyarlılığı. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1311‐1316. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
102. Figueiro MG, Bierman A, Plitnick B, Rea MS. Akşam mavi ve kırmızı ışığın uyanıklığı indükleyebileceğine dair ön kanıtlar. BMC Neurosci 2009;10:105. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
103. Cajochen C, Frey S, Anders D, vd. LED‐arkadan aydınlatmalı bilgisayar ekranına akşam maruziyeti, sirkadiyen fizyolojiyi ve bilişsel performansı etkiler. J Appl Physiol 2011;110:1432‐1438. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
104. Figueiro MG, Wood B, Plitnick B, Rea MS. Bilgisayar monitörlerinden gelen ışığın üniversite öğrencilerinin melatonin seviyeleri üzerindeki etkisi. Neuroendocrinol Lett 2011;32:158‐163. [PubMed] [Google Akademik]
105. Heo JY, Kim K, Fava M, vd. Geceleri mavi ışıkla ve mavi ışık olmadan akıllı telefon kullanımının sağlıklı yetişkinler üzerindeki etkileri: randomize, çift kör, çapraz, plasebo kontrollü karşılaştırma. J Psychiatr Res 2017;87:61‐70. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
106. Münch M, Kobialka S, Steiner R, Oelhafen P, Wirz‐Justice A, Cajochen C. Akşam ışık maruziyetinin erkeklerde uyku mimarisi ve uyku EEG güç yoğunluğu üzerindeki dalga boyuna bağlı etkileri. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006;290:1421‐1428. [DOI] [PubMed] [Google Akademik]
107. Kayaba M, Iwayama K, Ogata H, vd. Noktürnal LED ışık kaynaklı mavi ışık maruziyetinin ertesi sabah uyanıklık ve enerji metabolizması üzerindeki etkisi. Environ Health Prev Med 2014;19:354‐361. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
108. Rupp AC, Ren M, Altimus CM, vd. Vücut sıcaklığı ve uyku üzerindeki ışığın akut etkilerini farklı ipRGC alt popülasyonları aracılığıyla düzenler. Elife 2019;8. doi: 10.7554/eLife.44358 [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
109. Nayak G, Zhang KX, Vemaraju S, vd. Melanopsin/TRPC kanalı ekseni aracılığıyla farelerde adaptif termogenez, opsin 3'e bağlı adiposit ışık algılaması ile artırılır. Cell Rep 2020;30:672‐686.e8. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]
110. Ondrusova K, Fatehi M, Barr A, vd. Subkutan beyaz adipositler, bir melanopsin/TRPC kanalı ekseni aracılığıyla ışığa duyarlı bir sinyal yolu ifade eder. Sci Rep 2017;7:1‐9. [DOI] [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Akademik]