Bugün öğrendim ki: Ozempic'in aktif maddesi olan semaglutid, Gila canavarının zehrinde bulunan bir proteinden esinlenerek üretildi.
Dünya çapında yüz binlerce insan, kilo vermek için Ozempic gibi ilaçlar kullanıyor. Ancak bunlar hakkında gerçekte ne biliyoruz? Bu ay, The Conversation uzmanları, bu ilaçların yükselişini, etkilerini ve olası sonuçlarını inceliyor.
Ara sıra, bilim insanları, tamamen başka bir rahatsızlık için çok daha popüler hale gelen tedaviler geliştiriyorlar. Başlangıçta yüksek tansiyon için geliştirilen ve şimdi erektil disfonksiyon için kullanılan Viagra'yı düşünün. Ya da, tehlikeli bir sabah bulantısı tedavisi olan ve şimdi değerli bir kanser tedavisi olan talidomidi düşünün.
Blokbuster ilaç Ozempic, başlangıçta vücudun ürettiği insülini etkili bir şekilde kullanamaması sonucu kan şekerinin çok fazla olmasına neden olan tip 2 diyabet tedavisi için geliştirilmiştir.
1980'lerde, tip 2 diyabet tedavisi için kullanılan ilaçlar genellikle kilo alımına yol açar ve bu da durumu kötüleştirebilirdi. Hastalar sonunda insülin replasman tedavisine ihtiyaç duyarlardı.
Ancak Ozempic'in ait olduğu ilaç sınıfı bunu değiştirecek ve üreticisi için yalnızca 2023 yılında 21 milyar Avustralya doları satış yaratacaktı.
Yolculuğun başlangıcı
19. yüzyılda, Fransız fizyolog Claude Bernard, büyük miktarda glukozun (kanınızdaki ana şeker) neden oral olarak alınabileceğini, ancak glukoz intravenöz olarak verilirse küçük miktarların bile vücut sistemlerini aşırı yüklediğini açıklamaya çalıştı.
1922'de Frederick Banting ve Charles Best, glukoz kullanımını kontrol eden insülin hormonunu keşfetti. Ancak bu, oral ve intravenöz glukoz toleransı arasındaki farkı açıklamadı.
1932'de Belçikalı Jean La Barre, insülin salgılanmasını uyaran gastrointestinal sistemde bir hormon olduğunu tespit etti. La Barre buna "inkretin" adını verdi (yutma ve sekretinin bir birleşimi) ve bunun bir diyabet tedavisi olabileceğini öne sürdü.
1960'larda, araştırmacılar inkretin etkisinin insanların insülin yanıtının yaklaşık üçte ikisinden sorumlu olduğunu gösterdi. Kan hormon seviyelerini ölçmek için yeni ve hassas yöntemler daha sonra araştırmacıların, GIP (glukoz bağımlı insülinotropik polipeptit) adı verilen bir hormonun kısmen inkretin etkisinden sorumlu olduğunu göstermelerini sağladı.
Bu, 1980'lerin klonlama çağına kadar keşfi bekleyen başka bir hormon olması gerektiği anlamına geliyordu. GLP-1 (glucagon benzeri peptid 1) genini klonlayan biyokimyacı Svetlana Mojsov, bunun pankreatik insülin salgılanmasını GIP için gereken konsantrasyonun 1/100'ünde uyardığını gösterdi. Böylece GLP-1, insanların insülin yanıtından sorumlu diğer inkretin olarak tanımlandı.
GIP ve GLP-1'in glukoz düşürücü etkileri bilim insanlarını heyecanlandırdı, ancak vücutta çok hızlı metabolize oldukları için ilaç olarak kullanılamadılar.
Zehirli bir kertenkele devreye giriyor
1980'lerde, zehirlere meraklı bir biyokimyacı olan John Pisano ve genç bir gastroenterolog Jean-Pierre Raufman, Amerika Birleşik Devletleri'nin güneyinde ve Meksika'nın kuzeyinde yaşayan yavaş hareket eden bir sürüngen olan Gila canavarı'nın zehirli kertenkele zehiriyle çalışıyorlardı. 1990'lara kadar Pisano, Raufman ve meslektaşı John Eng, exendin-4 adını verdikleri hormon benzeri bir molekül tanımladılar. Bu, GLP-1 ile aynı reseptörde etki ederek insülin salgılanmasını uyardı.
Heyecan verici bir şekilde, exendin-4 vücut tarafından hızla metabolize edilmedi ve bu nedenle diyabet tedavisi olarak yararlı olabilirdi.
Eng bunun işe yaracağına ikna olmuştu, ancak ilaç şirketleri insanlara zehirli bir kertenkelenin hormon taklidini vermek istemiyordu. Eng'in çalıştığı tıp merkezi bile patenti doldurmaya yardımcı olmak istemedi.
Sonunda o ve Raufman, Amylin Pharmaceuticals adlı küçük bir girişim şirketini ikna ettiler. Amylin, sentetik exendin-4'ün tip 2 diyabetli farelerde kan glukozunu hızla normale döndürdüğünü hızla gösterdi. Exendin-4 daha sonra insanlarda güvenli ve etkili olduğu kanıtlandı ve 2005 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA) Byetta adı altında exenatide'i onaylamasına yol açtı.
Kısa süre sonra Byetta kullanan birçok kişide (yaklaşık %5, ancak bazılarında çok daha fazla) diyabet semptomlarının tersine çevrilmesinin faydası ile sürekli kilo kaybı yaşandığı belirginleşti.
Bu kilo kaybı etkisinin haberi yayıldı ve altı ay içinde Byetta, kilo kaybı için etiket dışı kullanılmaya başlandı ve Ozempic'in yaygın kullanımının habercisi oldu.
Bir kertenkele toksininden Ozempic'e
Bu arada, Danimarkalı ilaç şirketi Novo Nordisk, geçmişte insülin için yaptığı gibi uzun etkili bir GLP-1 taklit edici ilaç geliştiriyordu. Araştırmaları, yüksek seviyelerde GLP-1'in farelerde diyabetin düzeltilmesine ve kilo vermelerine yol açabileceğini gösterdi.
1990'larda, GLP-1'in nasıl kilo kaybına yol açtığı konusunda tartışmalar yaşandı, ancak daha sonra beyindeki GLP-1 reseptörlerinin yemek yeme isteğini bastırdığı ortaya çıktı.
Novo Nordisk'in yeni GLP-1 ilacı uzun etkili olacak şekilde tasarlanmıştı. Bu tasarımın bir sonucu olarak beyin GLP-1 reseptörlerine daha iyi erişebiliyordu.
ABD'de 2010 yılında Victoza olarak onaylanan bu yeni ilaç liraglutid, Byetta'dan daha iyi kilo kaybına neden oldu (tipik olarak %10 kilo kaybı), ancak yine de günlük enjeksiyon gerektiriyordu.
Günlük enjeksiyonlar popüler değil ve Novo Nordisk ekibi daha uzun etkili bir ilaç olan semaglutid üzerinde çalışıyordu. Bu ilaç, haftalık bir enjeksiyon olarak 2017 yılında Ozempic olarak onaylandı. Beyin GLP-1 reseptör hedeflemesini iyileştirmiş ve kilo kaybını daha da artırmıştı.
Güvenlik profili ve kilo kaybı etkinliği nedeniyle (%15 civarında), semaglutidin daha yüksek bir dozu, bağımsız bir obezite tedavisi olarak 2021 yılında FDA tarafından Wegovy olarak onaylandı.
Peki bu ilaçlar gerçekten nasıl çalışıyor?
Gastrointestinal sisteminiz, gelen yiyeceklerin miktarlarını ve niteliklerini (ve yiyeceğin yokluğunu) ölçen ve bunu beyniniz de dahil olmak üzere vücudunuzun geri kalanıyla iletişim kuran özel hücreler içerir.
Pavlov'un köpeklerini hatırlayabilirsiniz. Bu köpekler, bir çanın sesiyle yemek bekleyecek şekilde şartlandırılmıştı, tıpkı lezzetli bir tabak yemek sunulduğunda olduğu gibi. Beyniniz sadece tükürmenizi sağlamakla kalmaz, aynı zamanda sindirim suları salgılama sürecini başlatır ve hatta insülin seviyelerinin yükselmesine neden olur.
Ozempic ve diğer GLP-1 taklit edici ilaçlar gastrik boşalmayı yavaşlatır, bu da tokluk duygunuzu artırır.
Gastrointestinal sisteminizin duvarına yakın GLP-1 reseptörleri olan sinirler olduğundan insülin salgılanması artar. Bu, bunları yorumlayan ve mesajları (sinirler aracılığıyla) gastrointestinal sisteminize ve pankreasınıza insülin salgılaması için geri gönderen beynin bilinçsiz kısmına mesajlar gönderir.
Yeni ilaç Mounjaro hakkında ne söyleyebiliriz?
Diğer inkretin hormonu GIP'i hatırlayın. GIP ayrıca iştahı bastırır ve insülin salgılanmasını uyarabilir, ancak GLP-1 kadar iyi değildir.
GLP-1'in aksine, GIP başka bir hormon olan glukagonun salgılanmasını artırır. Glukagon enerji kullanımını teşvik eder, ancak oruç dönemlerinde kan glukozunu da artırır. Birçoğu, etkili antidiyabetik ve kilo kaybı ilaçları için glukagonun etkilerinin engellenmesi gerektiğini düşünüyordu. Ancak durum böyle görünmüyor.
Eli Lilly'de tanışan Alman doktor ve bilim insanı Matthias Tschöp ve Amerikalı kimyager Richard DiMarchi, kan glukozunda ani düşüşleri tedavi etmek için sentetik glukagon versiyonları üzerinde çalışırken, uzun süreli dozlamanın obez farelerde kilo kaybına neden olduğunu beklenmedik bir şekilde buldular. GLP-1 ve GIP yakından ilişkili olduğundan, her iki reseptörü de tek bir ilaçla hedefleme olasılığının olduğunu düşündüler.
2013 yılında, çift etkili bir ilacın obez farelerde etkili olduğunu gösterdiler. Bu, tirzepatide'nin (Mounjaro ve biraz daha yüksek dozlu olan Zepbound) geliştirilmesine yol açtı. GLP-1 ilaçlarıyla karşılaştırıldığında, özellikle yağ kullanımını da artırarak metabolizmayı uyardı.
Zepbound'un klinik çalışmaları, kilo kaybı için Ozempic'ten daha etkili olduğunu gösterdi (tipik olarak vücut ağırlığının %18'i). Mounjaro 2022'de tip 2 diyabet için, Zepbound ise 2023'te obezite için onaylandı.
GIP ve GLP-1 glukagona benzer, bu nedenle Tschöp ve DiMarchi, üçünü de hedefleyen bir ilaç geliştirmek için yola çıktılar. 2014 yılında, retatrutide olacak bir üçlü hedefleme ilacının obez farelerde üstün olduğunu gösterdiler. Şu anda orta evre klinik çalışmalarda olan Eli Lilly'nin ilacı retatrutide (haftalık bir enjeksiyon), obez erişkinlerde yaklaşık %24 kilo kaybına neden oluyor.
Neden hap şeklinde alamıyorsunuz?
Bu mevcut ilaçlar büyük moleküllerdir (peptitler) ve bu nedenle bağırsakta etkili bir şekilde emilmedikleri için enjekte edilmelidir.
2019'da Novo Nordisk, semaglutidi yeniden formüle etmeyi başardı, böylece bir kısmı mideden bozulmadan geçti ve klinik olarak etkili olmak için yeterli miktarda emildi (%1 civarı). Bunu Rybelsus olarak yeniden paketledi.
Ancak, ilacın dolaşım sistemine tip 2 diyabet için yardımcı olmak için yeterli miktarda girmesine rağmen, kilo kaybı için 100 kat daha yüksek bir doz gerektiriyor.
Hem Pfizer hem de Eli Lilly, GLP-1 reseptörünü hedefleyen küçük moleküllü ilaçlar geliştiriyor. Bunlar oral yolla alınacak şekilde tasarlanmış, günde bir kez kullanım için formüle edilmiştir ve Ozempic veya Mounjaro'dan daha ucuz olacaktır.
Pfizer'ın ilacı Danuglipron, klinik çalışmalarda karma bir başarı elde etti. Bir formülasyon, yüksek klinik çalışma bırakma oranları nedeniyle (bulantı, kusma, ishal ve ağrı gibi gastrointestinal yan etkiler nedeniyle) durduruldu. Ancak her iki formülasyon da tip 2 diyabet kontrol eder ve yaklaşık %10 kilo kaybına yol açar.
Eli Lilly'nin Orforglipron ile yaptığı çalışmalarda, obez katılımcılarda yaklaşık %10 oranında umut verici kilo kaybı gösterilmiştir.
Birçok kilo verme ilacı da başarısız oldu
Qsymia, Contrave, Reductil ve Accomplia marka adlarıyla satılan diğer hedeflere sahip anti-obezite ilaçları, kilo kaybına (tipik olarak %10'dan az) yol açtı, ancak kalp atış hızında artış, kalp hastalığı ve anksiyete ve intihar düşünceleri gibi psikolojik güvenlik endişeleri gibi yan etkilerle birlikteydi.
Bu, piyasadan çekilmeye ve katılımcıları klinik çalışmalardan uzaklaştırmaya yol açtı.
Ozempic'in güvenlik profili ve etkinliği bunu tersine çevirdi, ancak birçok potansiyel yan etkisi var (esas olarak mide rahatsızlıkları) ve Ozempic almayı bırakan kişilerde genellikle büyük kilo geri kazanımı yaşanıyor. Klinik çalışma alımı kolaylaşıyor ve birçok ilaç şirketi yetişmeye çalışıyor.
The Conversation'in Ozempic serisindeki diğer makaleleri burada okuyun.
Sebastian Furness, ARC Gelecek Araştırmacısı, Biyomedikal Bilimler Okulu, Queensland Üniversitesi