Bugün öğrendim ki: Bir döngü sırasında kaybedilen kan, bir aylık döngü boyunca "depolanan" kan değildir, rahimdeki kan damarlarından gelen kandır. Rahim astarı çekildikçe, kan damarlarında 'küçük' yırtıklar/yırtılmalar meydana gelir ve ağır döngüler genişlemiş damarlar nedeniyle oluşur
. Yazar taslağı; PMC'de mevcut: 1 Nisan 2012.
Nihai düzenlenmiş biçimde yayınlandı: Menopoz. 1 Nisan 2011;18(4):408–411. doi: 10.1097/GME.0b013e31820bf288
Normal ve Anormal Endometrial Kanama Mekanizmaları
Charles J Lockwood
Charles J Lockwood, MD
1Kadın Sağlığı Anita O'Keeffe Young Profesörü ve Doğum, Kadın Hastalıkları ve Üreme Bilimleri Bölümü Başkanı, Yale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Doğum ve Kadın Hastalıkları Şefi, Yale-New Haven Hastanesi, New Haven, CT, ABD, 06510
Charles J Lockwood tarafından yazılan makaleleri bulun
1
1Kadın Sağlığı Anita O'Keeffe Young Profesörü ve Doğum, Kadın Hastalıkları ve Üreme Bilimleri Bölümü Başkanı, Yale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Doğum ve Kadın Hastalıkları Şefi, Yale-New Haven Hastanesi, New Haven, CT, ABD, 06510
PMCID: PMC3074585 NIHMSID: NIHMS265952 PMID: 21499503
Bu makalenin yayıncının versiyonu Menopoz'da mevcuttur
Özet
Pıhtılaşmanın birincil başlatıcısı olan doku faktörü (TF) ekspresyonu, progesteron baskın luteal faz sırasında desidua haline gelmiş insan endometrial stromal hücrelerinde (HESC) artar. Progesteron ayrıca ikinci bir HESC hemostatik faktörünü, plazminojen aktivatör inhibitörü-1'i (PAI-1) de arttırır. Buna karşılık, progestinler endometrial stromal ve vasküler hücre dışı matriksini stabilize etmek için HESC matris metaloproteinaz (MMP)-1, 3 ve 9 ekspresyonunu inhibe eder. Bu mekanizmalar sayesinde desidua haline gelmiş endometriyum, kanama ve akretayı önlemek için orta luteal fazda ve tüm gebelik boyunca hem hemostatik hem de aşırı trofoblast invazyonuna karşı dirençli hale gelir. Verimli olmayan döngülerde, progesteron geri çekilmesi azalmış HESC TF ve PAI ekspresyonuna ve artmış MMP aktivitesi ve inflamatuar sitokin üretimini teşvik ederek kontrollü adet kanamasına ve ilgili doku dökülmesine neden olur. Bu iyi organize biyokimyasal süreçlerin aksine, ovulasyonun yokluğuyla ilişkili tahmin edilemeyen endometrial kanama, TF, PAI-1 ve MMP aktivitesi üzerindeki progestasyonel etkilerin yokluğunu ve endometriyumu hemostatik olmayan, proteolitik ve yüksek vasküler hale getiren kontrolsüz anjiyojenezi yansıtır. Uzun süreli yalnızca progestin içeren kontraseptiflerle ilişkili anormal kanama, bozulmuş hemostazdan değil, büyük kırılgan endometrial damarlara yol açan kontrolsüz anjiyojenezden kaynaklanır. Bu anormal anjiyojenez, yerel hipoksiyi ve HESC'lerde vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) ve endometrial endotel hücrelerinde Anjiyopietin-2 (Ang-2) üretimini arttırırken HESC'lerin anjiostatik Ang-1 ekspresyonunu azaltan reaktif oksijen türlerinin oluşumunu teşvik eden endometrial kan akışının progestasyonel inhibisyonunu yansıtır. Ortaya çıkan damar kırılganlığı kanamayı destekler. Anormal anjiyojenez, miyomlar ve endometrial poliplerle ilişkili anormal kanamayı da temele alır; ancak bu patoloji anlayışımızda boşluklar vardır.
Anahtar Kelimeler: Doku Faktörü, endometriyum, hemostaz, anjiyojenez, kanama
Normal adet döngüsü hemostazı ve adet kanaması
Adet kanamasından sonra, foliküler faz östradiol (E2), insan endometrial stromal hücrelerinin (HESC) vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) ve endometrial endotel hücrelerinin anjiyopietin-2 (Ang-2) üretmesini indükleyerek anjiyojenezi arttırırken endometrial epitel ve stromal hücrelerin çoğalmasını indükler (1,2). Erken ila orta luteal fazda, progesteron başlangıçta kan damarlarının etrafında desidua reaksiyonunu indükler. Orada progesteron, damarları stabilize eden ve daha fazla kontrolsüz anjiyojenezi engelleyen anjiostatik bir ajan olan HESC Anjiyopietin-1'in (Ang-1) ekspresyonunu arttırır.
Progesteron ayrıca luteal faz ve gebelik endometriyumunun desidua haline gelmiş HESC'lerinde doku faktörü (TF) mRNA ve proteinini indükler (3). Doku faktörü, pıhtılaşma faktörü VII ve aktif formu faktör VIIa için bir reseptör görevi gören hidrofilik bir hücre dışı bölgeden oluşan 46 kDa hücre zarına bağlı bir glikoproteindir. Doku faktörü ayrıca bir zar-geçirgen hidrofobik bölgeye ve bir sitoplazmik kuyruğa sahiptir. Dolaşan faktör VII/VIIa'nın TF'ye bağlanması, fibrini ve trombosit tıkaçlarını oluşturarak hemostazı destekleyen pıhtılaşma kaskadını başlatır. TF gen promoterinde kanonik progesteron yanıt elementlerinin (PRE'ler) bulunmaması, progesteronun HESC'lerde TF ekspresyonunu nasıl arttırdığına dair altta yatan moleküler mekanizmaları açıklayan bir dizi deneyimize yol açtı. Kısaca, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), HESC'lerde kanonik bir PRE aracılığıyla progesteron tarafından indüklenir ve EGFR'ye ligand bağlanması HESC TF ekspresyonu için gereklidir (4). EGF, TF gen promoterini süsleyen yanıt elementlerine sahip transkripsiyon faktörü Sp1'in bir indükleyici olması nedeniyle, daha sonra Sp1'in HESC TF gen transkripsiyonunu arttırırken Sp3'ün inhibe ettiğini belirledik (5). Daha sonraki çalışmalar, desidua haline gelmiş HESC'lerin gebelik boyunca TF üretmeye devam ettiğini göstermiştir (6).
Ek çalışmalar, progesteronun benzer moleküler mekanizmalar aracılığıyla HESC'lerde ikinci bir hemostatik protein olan plazminojen aktivatör inhibitörü-1'i (PAI-1) indüklediğini göstermiştir (7,8). Anti-fibrinolitik özelliklerine ek olarak, PAI-1, urokinaz tipi plazminojen aktivatörü aracılı trofoblast invazyonunu kısıtlar (9). Bu nedenle, progesteron baskın orta luteal faz, implantasyon sırasında potansiyel olarak gebelikle ilgili tehlikeli kanamaların tehlikesini ve uterus skarlaşması nedeniyle yetersiz veya yok desidua ile karakterize bir durum olan plasenta akreta ile ilişkili kontrolsüz trofoblast invazyonunu azaltmak için maksimum hemostatik, anti-fibrinolitik ve anti-proteolitik özellikler ile ilişkilidir.
Aksine, gebe kalmanın başarısızlığını takiben, perimenstrüel dönemde progesteron geri çekilmesi veya in vitro progestin geri çekilmesi ve/veya antiprogestin RU486 ile tedavi, HESC TF ve PAI-1 ekspresyonunda azalmalara yol açar (10). Bu nedenle, gebe kalmanın başarısızlığı ve progestasyonel geri çekilme, adet kanamasını teşvik eden endometrial kan damarlarının etrafında pro-hemorajik bir ortam oluşturur.
Luteal faz hemostatik faktör ekspresyonundaki bu değişikliklere paralel olarak, HESC matris metaloproteinaz (MMP) ekspresyonunun progestasyonel inhibisyonu vardır. Bu nedenle, progestinler immünoreaktif ve fonksiyonel olarak aktif MMP-1, 3 ve 9 ekspresyonunu inhibe ederken, progesteron geri çekilmesi veya RU486 ile tedavi, HESC'lerde ekspresyonlarını arttırır (11–14). Buna karşılık, ne progestinler ne de progestasyonel geri çekilme MMP-2 veya MMP inhibitörlerini (TIMP'leri) tutarlı bir şekilde etkilemez (11,12). Progesteron geri çekilmesi ayrıca sırasıyla nötrofil ve makrofaj kemoatraktanları olan interlökin-8 (CXCL8) ve makrofaj kemoatraktan proteini-1'in (CCL2) yukarı regülasyonu ile de ilişkilidir (15). Bu nedenle, luteal faz ve gebelik endometriyumu, gebelik sırasında endometrial kanamayı engellemek için stromal ve altta yatan vasküler hücre dışı matrisleri stabilize ederek azaltılmış MMP aktivitesi ile ilişkilidir. Tersine, verimli olmayan döngülerde perimenstrüel progesteron geri çekilmesi, lökosit infiltrasyonunu teşvik eden kemokinlerin yanı sıra HESC MMP ekspresyonunda artışlarla ilişkilidir, bu da proteolitik ortama katkıda bulunarak adet kanamasını ve doku dökülmesini teşvik eder.
Anormal endometrial kanama
Normal adet döngüsü hemostazının ve adet kanamasının altında yatan iyi organize ve yüksek derecede düzenlenmiş süreçlerin aksine, anormal endometrial kanama, bu fizyolojik süreçlerdeki bozuklukları yansıtır. Anormal endometrial kanamanın iki ana nedeni vardır (Tablo 1) - bozulmuş endometrial hemostaz ve genellikle kontrolsüz anormal anjiyojenezden kaynaklanan endometrial damarlara yapısal hasar.
Tablo 1.
Primer Kusur Örnekleri Bozulmuş hemostaz. Von Willebrand hastalığı ve diğer birincil pıhtılaşma bozuklukları normal adet kanamasını şiddetlendirir. Kan damarlarında bazı bozukluklarla bozulmuş hemostaz. Anovulatuar kanama - progesteron etkilerinin yokluğu, azalmış endometrial stromal hücre doku faktörü ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1 üretimi, artmış matris metaloproteinaz aktivitesi ve artmış anjiyojenik faktör ekspresyonuna neden olur. Bu, her biri ara kanamaya yatkın olan büyük ölçüde bozulmuş hemostaz ile vasküler instabilite yaratır. Normal hemostaz ile anormal kan damarları. Uzun süreli, yalnızca progestin içeren kontraseptifler endometrial kan akışını azaltır ve sonuçta ortaya çıkan hipoksi ve reaktif oksijen türleri, anjiyojenik faktörlerin ve perivasküler MMP-2 üretiminin ekspresyonunu yönlendirir. Bu, ara sıra kanamayı teşvik eden çöken bir stromal hücre dışı matriks tarafından yerinde tutulan büyük, kırılgan, kolayca kırılan yüzeysel endometrial kan damarları oluşturur. Normal hemostaz ile anormal kan damarları. Miyomlar - uzun süredir devam eden artmış anjiyojenez ve menorajiyi teşvik eden genişlemiş damarlara (venül ektazi) ve artmış arteriyel akışa yol açan giderek artan östrojenik bir ortam ile ilişkilidir. Normal hemostaz ile anormal kan damarları. Polipler - metorajiye yol açan artmış anjiyojenez ve fokal vasküler anormallikler ile ilişkilidir.
Kanama diskrezileri
Kanama diatezleri genellikle menarche'de başlayan menoraji (şiddetli adet kanaması) olarak ortaya çıkar ve bu tür hastaların %10,7'sinde kontrol grubundaki %3,2'lik görülme oranıyla karşılaştırıldığında görülür (16). Von Willebrand hastalığı, beş yayınlanmış çalışmada %5-20 oranında bir prevalans ile menoraji ile ilişkili en yaygın kusurdur (17). Tarama, aktive edilmiş kısmi tromboplastin zamanı (aPTT) ve ristosetimin kofaktör analizini içerir. Tedavi, bu tür hastalarda bulunan hemostatik defekti telafi etmek için muhtemelen HESC TF ve PAI-1 seviyelerini indükleyen kombine hormonal kontraseptiflerden oluşur.
Uzun süreli yalnızca progestin içeren kontrasepsiyon (LTPOC) sırasında anormal uterin kanama
Uzun süreli yalnızca progestin içeren kontraseptifler (LTPOC'ler), etkili, güvenli ve gizli doğum kontrol yöntemleridir. Formülasyonlar, 5 yıl boyunca levonorgestrel salan rahim içi bir cihaz olan Mirena'yı; 3 yıllık bir süre boyunca etonogestrel salan implante edilebilir bir deri altı sistem olan Implanon'u ve 3 ay boyunca devam eden medroksiprogesteron asetatın enjekte edilebilir bir formu olan Depo-Provera'yı içerir. LTPOC'ler emzirme döneminde ve östrojen içeren kontraseptiflerin kontrendike olduğu hastalarda güvenle kullanılabilir. Ne yazık ki, LTPOC kullanıcılarının çoğunda anormal endometrial kanama meydana gelir ve bunların kesilmesinin başlıca nedenidir. Normal adet kanamasını tetikleyen dolaşan progesteron geri çekilmesine verilen organize ve küresel cevabın aksine, LTPOC ile ilişkili kanama, düzensiz dağılmış, yüzeysel, anormal derecede genişlemiş, kırılgan kılcal damarlardan ve çökmüş bir stromal hücre dışı matriks içine gömülü venüllerden dağınık ve düzensiz bir şekilde meydana gelir (18).
LTPOC kullanıcılarından elde edilen histeroskopik endometrial biyopsileri, artmış TF ekspresyonuna rağmen kanama bölgelerinde genişlemiş, ince duvarlı kan damarlarının varlığını ortaya koymaktadır (19,20). Endometrial biyopsileri ayrıca olgunlaşmamış ve kısmen olgunlaşmış damar sayısında, alanında ve yoğunluğunda dramatik bir artış olduğunu ortaya koymaktadır (21). İmmünohistokimyasal boyama ve Western blotting ayrıca kanama veya kanama olmayan bölgelerde EGFR ve progesteron reseptörü seviyelerinde anlamlı bir fark olmadığını ortaya koymuştur. Aksine, bu kan damarları, anjiostatik bir ajan olan HESC VEGF ve endotel Ang-2'nin artmış ekspresyonu ile HESC Ang-1 ekspresyonunun azalması ile ilişkiliydi (22,23). Bu nedenle, bozulmuş hemostazdan ziyade, kırılgan, sızdıran kan damarları üreten anormal, kontrolsüz anjiyojenez, LTPOC kaynaklı anormal endometrial kanamayı temele almaktadır. Bu, bu anormal anjiyojenezi neyin başlattığı sorusunu gündeme getirdi.
Hipoksi anjiyojenez için önemli bir uyarıcı olduğundan, lazer Doppler florimetrisi kullanarak LTPOC uygulamasını takiben endometrial kan akışını ölçtük ve mikro vasküler yataklarda bozulmuş endometrial kan akışını gözlemledik (24). Bu azalmış endometrial perfüzyon ve sonuçta ortaya çıkan artmış hipoksi/reperfizyon hasarı ile tutarlı olarak, LTPOC kullanımı artmış endometrial lipid peroksidasyonu ve oksidatif DNA hasarının bir belirteci olan 8-Hidroksi-2'-deoksigüanozin (8-OHdG) ve oksidatif protein hasarının bir belirteci olan nitrotirozin de dahil olmak üzere reaktif oksijen türlerinin (ROS) artmış ekspresyonu ile birlikteydi (24). Daha sonra bu oksidatif stresin, HESC Ang-1 ekspresyonunu bastırırken HESC VEGF ve endometrial endotel hücresi Ang-2 ekspresyonunu teşvik eden anjiyojenik faktörlerin sentezini indüklediğini gösterdik (25). Fizyolojik VEGF seviyeleri anjiyojenezi teşvik ederken, aşırı ekspresyonlu VEGF, kanama ve çökmüş stromada sonuçlanan aşırı MMP-2 aktivitesi nedeniyle endotel "sızıntısına" ve perivasküler ECM çözünmesine neden olur - tam olarak LTPOC ile tedavi edilen endometriyumun özellikleri (26). Bu nedenle, LTPOC kaynaklı endometrial kan akışındaki azalmalar, VEGF ve Ang-2'nin artmış ekspresyonu ve Ang-1'in karşılıklı inhibisyonu yoluyla anormal anjiyojenezi teşvik eden hipoksi-reperfizyon hasarına ve serbest radikal üretiminin yanı sıra mevcut perivasküler TF fazlalığına rağmen kanayan kan damarlarına doğrudan zarar vermeye neden olur.
Miyomlar ve endometrial poliplerle ilişkili anormal endometrial kanama
Miyomlarla ilişkili anormal endometrial kanama, histerektomi için önde gelen bir neden olsa da, bu kanamayla ilgili kesin mekanizmalar henüz tam olarak açıklığa kavuşturulmamıştır. Metorajiden (döngü içi kanama) ziyade menoraji (şiddetli adet kanaması) en sık görülen sunumdur ve vakaların yaklaşık üçte birinde mevcuttur (27). Miyomlarla ilişkili klasik vasküler lezyon, venül ektazidir. Bunun artık, muhtemelen spiral arter vazodilatasyonuna neden olan tümör ve/veya hipoksi kaynaklı anjiyojenik faktörlerin etkilerini ve artmış östrojen reseptörü ekspresyonunu yansıttığı düşünülmektedir (28). Miyomlar ve/veya bitişik endometriyumları tarafından muhtemelen aşırı ekspresyon edilen ilişkili anjiyojenik faktörler arasında bazik fibroblast büyüme faktörü, VEGF, heparin bağlayıcı epidermal büyüme faktörü (HBEGF), trombositten türetilen büyüme faktörü, transformasyon büyüme faktörü-beta, paratiroid hormonu ile ilişkili protein ve prolaktin bulunur (28). Ortaya çıkan büyük genişlemiş damarlar, gözlemlenen menorajinin nedeni muhtemelen budur.
Aksine, endometrial polipler daha sık metoraji olarak ortaya çıkar. Bu tür kanama ile ilgili çok az şey bilinmektedir, ancak artmış polip MMP ve siklooksijenaz üretimi kaydedilmiştir (29). Mikrovasküler yoğunluk da artmış görünüyor (30). Bu bulgular, anormal anjiyojenezlerin poliple ilişkili anormal endometrial kanamada da rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle, poliple ilişkili genişlemiş, kırılgan yüzeysel endometrial damarlar, LTPOC ile tedavi edilen endometriyumda görüldüğü gibi ara sıra kanamaya yatkın olacaktır.
Bu gözlemlere rağmen, miyom ve polipli hastalarda anormal uterin kanamanın nedeni, üreme çağındaki kadınların bakımında büyük bir boşluktur. Bu alanda ek araştırmaya ihtiyaç vardır.
Sonuç
Adet döngüsü, orta luteal fazda maksimum hemostaz ve vasküler stabilite ile takip edilir; verimli olmayan döngülerde kontrollü kanama ve doku dökülmesi olur. Bu süreç, TF ve PAI-1 ekspresyonunun progestasyonel indüksiyonu ve MMP aktivitesinin inhibisyonu ile birlikte anjiyojenez düzenlemesi ile sıkı bir şekilde düzenlenir. Aksine, progesteron geri çekilmesi hemostatik özelliği azaltır ve kontrollü kanamaya neden olmak için MMP aktivitesini arttırır. Bu sıkı düzenlenmiş sürecin aksine, anovulatuar kanama, progesteronun TF ve PAI-1 indüksiyonunun yokluğundan kaynaklanan hem bozulmuş hemostaz hem de kontrolsüz östrojenik etkilerden dolayı artmış MMP ve anjiyojenez ile ilişkilidir. Öte yandan, LTPOC ile ilişkili kanama, sürekli olarak yüksek TF ekspresyonuna sahip sürekli hemostazı, ancak hipoksi kaynaklı kontrolsüz anjiyojenezle bozulmuş endometrial kan akışından kaynaklanan damar hasarını yansıtır. Benzer kusurlar, miyomlar ve endometrial poliplerle anormal kanamayı açıklıyor gibi görünmektedir, ancak ilk durumda makrovasküler değişiklikler menorajiye neden olurken, ikincisinde mikrovasküler değişiklikler metorajiyi destekler.
Teşekkür
Bilimsel Destek: Ulusal Sağlık Enstitüleri (2 R01HD33937-15)
Dipnotlar
Yayıncının Yasal Uyarısı: Bu, yayınlanmak üzere kabul edilmiş düzenlenmemiş bir el yazmasının PDF dosyasıdır. Müşterilerimize hizmet olarak, el yazmasının bu erken sürümünü sağlıyoruz. El yazması, nihai alıntı yapılabilir biçimde yayınlanmadan önce kopyalama düzenlemesi, dizgi ve ortaya çıkan düzeltmenin incelenmesinden geçecektir. Lütfen üretim sürecinde içeriği etkileyebilecek hataların keşfedilebileceğini ve dergi için geçerli olan tüm yasal yasal uyarıların geçerli olduğunu unutmayın.
Çıkar Çatışması: Yok
Referanslar
1.Krikun G, Schatz F, Lockwood CJ. Endometrial anjiyojenez: fizyolojiden patolojiye. Ann N Y Acad Sci. 2004;1034:27–35. doi: 10.1196/annals.1335.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
2.Schatz F, Krikun G, Caze R, Rahman M, Lockwood CJ. Desidua hücrelerinde progestin düzenlemeli doku faktörü ekspresyonu: endometrial hemostaz, adet kanaması ve anjiyojenezdeki etkileri. Steroidler. 2003;68:849–860. doi: 10.1016/s0039-128x(03)00139-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
3.Lockwood CJ, Nemerson Y, Guller S, Krikun G, Alvarez M, Hausknecht V, Gurpide E, Schatz F. Desidualizasyon sırasında insan endometrial stromal hücre doku faktörü ekspresyonunun progestasyonel düzenlenmesi. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:231–236. doi: 10.1210/jcem.76.1.8421090. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
4.Lockwood CJ, Krikun G, Runic R, Schwartz LB, Mesia AF, Schatz F. İnsan endometrial stromal hücrelerinin desidualizasyonu sırasında progestin-epidermal büyüme faktörü doku faktörü ekspresyonunun düzenlenmesi. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:297–301. doi: 10.1210/jcem.85.1.6292. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
5.Krikun G, Schatz F, Mackman N, Guller S, Demopoulos R, Lockwood CJ. İnsan endometriyumunda transkripsiyon faktörleri Sp1 ve Sp3 tarafından doku faktörü gen ekspresyonunun düzenlenmesi. Mol Endocrinol. 2000;14:393–400. doi: 10.1210/mend.14.3.0430. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
6.Lockwood CJ, Murk W, Kayisli UA, Buchwalder LF, Huang ST, Funai EF, Krikun G, Schatz F. Progestin ve trombin, insan dönem desidua hücrelerinde doku faktörü ekspresyonunu düzenler. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:2164–2170. doi: 10.1210/jc.2009-0065. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
7.Krikun G, Lockwood CJ. Steroid hormonlar, endometrial gen düzenlemesi ve Sp1 protein ailesi. J Soc Gynecol Investig. 2002;9:329–334. [PubMed] [Google Scholar]
8.Lockwood CJ. İnsan endometrial stromal hücrelerinin desidualizasyonu sırasında epidermal büyüme faktörünün progestin ile etkileşimiyle plazminojen aktivatör inhibitörü 1 ekspresyonunun düzenlenmesi. Am J Obstet Gynecol. 2001;184:798–804. doi: 10.1067/mob.2001.113851. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
9.Zini JM, Murray SC, Graham CH, Lala PK, Karikó K, Barnathan ES, Mazar A, Henkin J, Cines DB, McCrae KR. İnsan plasental trofoblastlar tarafından urokinaz reseptörü ekspresyonunun karakterizasyonu. Kan. 1992;79:2917–2929. [PubMed] [Google Scholar]
10.Papp C, Schatz F, Krikun G, Hausknecht V, Lockwood CJ. Mifepristonun (RU 486) endometriyum üzerindeki klinik etkilerinin altında yatan biyolojik mekanizmalar. Erken Gebelik. 2000;4:230–239. [PubMed] [Google Scholar]
11.Lockwood CJ, Krikun G, Hausknecht VA, Papp C, Schatz F. Progestin başlatmalı desidualizasyon ve adet kanamasına bağlı progestin geri çekilmesi sırasında endometrial stromal hücrelerde matris metaloproteinaz ve matris metaloproteinaz inhibitörü ekspresyonu. Endokrinoloji. 1998;139:4607–4613. doi: 10.1210/endo.139.11.6304. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
12.Schatz F, Papp C, Aigner S, Krikun G, Hausknecht V, Lockwood CJ. RU 486'nın klinik etkilerinin altında yatan biyolojik mekanizmalar: kültürlenmiş endometrial stromal hücre stromelizin-1 ve prolaktin ekspresyonunun modülasyonu. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:188–193. doi: 10.1210/jcem.82.1.3677. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
13.Li L, Zhou Z, Huang L. Mifepriston ve misoprostol ile tıbbi kürtajdan sonra uzun süreli uterin kanama ile MMP-9'un anormal ekspresyonu ve MMP-9/TIMP-1 dengesizliği ilişkilidir. Acta Obstet Gynecol Scand. 2009;88(6):673–679. doi: 10.1080/00016340902898024. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
14.Chen JL, Lin QH, Fang XL, Tao GS. Huang FY Progesteronun insan ektopik endometrial stromal hücrelerinde matris metaloproteinaz-2 ve matris metaloproteinaz-9 salgılanması üzerindeki etkisi. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2005;30:307–311. [PubMed] [Google Scholar]
15.Critchley HO, Jones RL, Lea RG, Drudy TA, Kelly RW, Williams AR, Baird DT. İnsan endometriyumunda progesteron geri çekilmesi ve erken gebelik sırasında inflamatuar aracıların rolü. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:240–248. doi: 10.1210/jcem.84.1.5380. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
16.Dilley A, Drews C, Miller C, Lally C, Austin H, Ramaswamy D, Lurye D, Evatt B. Teşhis konmuş menorajili kadınlarda Von Willebrand hastalığı ve diğer kalıtsal kanama bozuklukları. Obstet Gynecol. 2001;97:630–636. doi: 10.1016/s0029-7844(00)01224-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
17.James A, Matchar DB, Myers ER. Menorraji olan kadınlarda Von Willebrand hastalığı için test: sistematik bir inceleme. Obstet Gynecol. 2004;104:381–388. doi: 10.1097/01.AOG.0000133487.55682.7b. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
18.Rogers PA. Norplant kullanıcılarında endometrial vaskülatür. Hum Reprod. 1996;11 Suppl 2:45–50. doi: 10.1093/humrep/11.suppl_2.45. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
19.Runic R, Schatz F, Wan L, Demopoulos R, Krikun G, Lockwood CJ. Norplant'ın endometrial doku faktörü ekspresyonu ve kan damarı yapısı üzerindeki etkileri. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:3853–3859. doi: 10.1210/jcem.85.10.6856. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
20.Lockwood CJ, Runic R, Wan L, Krikun G, Demopolous R, Schatz F. Endometrial hemostazı düzenlemede doku faktörünün rolü: yalnızca progestin içeren kontrasepsiyon için etkileri. Hum Reprod. 2000;15 Suppl 3:144–151. doi: 10.1093/humrep/15.suppl_3.144. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
21.Stéphanie R, Labied S, Blacher S, Frankenne F, Munaut C, Fridman V, Beliard A, Foidart JM, Nisolle M. Kısa veya uzun süreli levonorgestrel salan rahim içi sistemine maruz kalan kadınlarda endometrial damar olgunlaşması. Hum Reprod. 2007;22(12):3084–3091. doi: 10.1093/humrep/dem238. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
22.Schatz F, Krikun G, Caze R, Rahman M, Lockwood CJ. Desidua hücrelerinde progestin düzenlemeli doku faktörü ekspresyonu: endometrial hemostaz, adet kanaması ve anjiyojenezdeki etkileri. Steroidler. 2003;68:849–860. doi: 10.1016/s0039-128x(03)00139-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
23.Krikun G, Sakkas D, Schatz F, Buchwalder L, Hylton D, Tang C, Lockwood CJ. Endometrial anjiyopietin ekspresyonu ve trombin ve steroid hormonlar tarafından modülasyonu: uzun süreli yalnızca progestin içeren kontrasepsiyondan sonra anormal anjiyojenez için bir mekanizma. Am J Pathol. 2004;164:2101–2107. doi: 10.1016/S0002-9440(10)63768-6. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
24.Hickey M, Krikun G, Kodaman P, vd. Uzun süreli yalnızca progestin içeren kontraseptifler, azalmış endometrial kan akışına ve oksidatif strese neden olur. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3633–3638. doi: 10.1210/jc.2006-0724. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
25.Krikun G, Critchley H, Schatz F, Wan L, Caze R, Baergen RN, Lockwood CJ. Progestin içeren kontrasepsiyon sırasında anormal uterin kanama, serbest radikal kaynaklı anjiyopietin ekspresyonundaki değişikliklerden kaynaklanabilir. Am J Pathol. 2002;161:979–986. doi: 10.1016/S0002-9440(10)64258-7. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
26.Dvorak HF, Brown LF, Detmar M, Dvorak AM. Vasküler permeabilite faktörü/vasküler endotel büyüme faktörü, mikrovasküler hiperpermeabilite ve anjiyojenez. Am J Pathol. 1995;146:1029–1039. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
27.Fraser IS, Critchley HO, Munro MG, Broder M. Adet kanamasındaki anormallikleri tanımlamak için kullanılan terminolojiler ve tanımlar konusunda uluslararası bir anlaşmaya yol açacak şekilde tasarlanmış bir süreç. Fertil Steril. 2007;87:466–476. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.01.023. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
28.Stewart EA, Nowak RA. Miyomla ilişkili kanama: moleküler çağ için güncellenmiş klasik bir hipotez. Hum Reprod Update. 1996;2:295–306. doi: 10.1093/humupd/2.4.295. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
29.Erdemoglu E, Güney M, Karahan N, Mungan T. Menopoz öncesi ve menopoz sonrası endometrial poliplerde siklooksijenaz-2, matris metaloproteinaz-2 ve matris metaloproteinaz-9 ekspresyonu. Maturitas. 2008;59:268–274. doi: 10.1016/j.maturitas.2008.02.007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
30.Tokyol C, Aktepe F, Dilek FH, Sahin O, Arioz DT. Adenomiyozis ve endometrial poliplerde siklooksijenaz-2 ve matris metaloproteinaz-2 ekspresyonu ve anjiyojenez ile korelasyonu. Int J Gyne