Bugün öğrendim ki: Jackalope efsanesinin ardındaki gerçek dünya nedeni olan Shope Papilloma Virüsü hakkında.
Belirli kemiricileri (Leporidae familyası) enfekte eden Papilloma virüsü
Shope papilloma virüsü, Shope papilloma virüsü enfeksiyonu olan tavşan, Virüs sınıflandırması (sırasız): Virüs Alemi: Monodnaviria Krallığı: Shotokuvirae Şubesi: Cossaviricota Sınıfı: Papovaviricetes Takımı: Zurhausenvirales Familyası: Papillomaviridae Cinsi: Kappapapillomavirus Türü:
Kappapapillomavirus 2
Eşanlamlılar[1]
Tavşan papilloma virüsü
Tavşan (Shope) papilloma virüsü
Pamukkuyruk tavşanı papilloma virüsü (Shope)
Pamukkuyruk tavşanı papilloma virüsü
Shope papilloma virüsü (SPV), pamukkuyruk tavşanı papilloma virüsü (CRPV) veya Kappapapillomavirus 2 olarak da bilinen, belirli kemiricileri enfekte eden ve genellikle hayvanın başında veya yakınında boynuza benzeyen keratinöz karsinomlara neden olan bir papilloma virüsüdür. Karsinomlar metastaz yapabilir veya hayvanın yemek yemesini engelleyebilecek kadar büyüyebilir ve açlığa neden olabilir. Richard E. Shope, 1933 yılında boynuzları araştırdı ve virüsü keşfetti; bu, onkovirüslerin çalışmasında önemli bir atılımdı. Virüs başlangıçta ABD'nin Orta Batı bölgesindeki pamukkuyruk tavşanlarında keşfedildi, ancak ayrıca fırça tavşanlarını, kara kuyruklu çöl tavşanlarını, kar ayakkabısı tavşanlarını, Avrupa tavşanlarını[2] ve ev tavşanlarını[3] da enfekte edebilir.
Tarihçe
[değiştir]
1930'larda, Kuzeybatı Iowa'daki avcılar, vurdukları tavşanların yüzleri ve boğazları da dahil olmak üzere vücutlarının birçok yerinde birkaç "boynuz" çıkıntısının olduğunu bildirdi.[4] Virüs ayrıca, antilop boynuzlu bir tavşan olan jackalope hakkındaki efsanelerin ve wolpertinger gibi ilgili kriptidlerin olası bir kaynağıdır. Boynuzlu tavşanların hikayeleri ve resimleri, 1655 yılından kalma Tableau encyclopédique et méthodique gibi yıllar öncesine dayanan bilimsel incelemelerde yer almaktadır.[5]
Bu raporlar, kanser araştırmacısı Richard E. Shope'u araştırmaya yönlendirdi ve bu da 1933'te virüsün resmi olarak keşfedilmesi ve adlandırılmasıyla sonuçlandı.[6] Shope, çıkıntıların CRPV enfeksiyonu nedeniyle keratinöz karsinomlar olduğunu belirledi. Shope'un araştırmaları, bir virüsün neden olduğu kanserin ilk memeli modelinin geliştirilmesine yol açtı. Yakalanan hayvanlardaki tümörlerden virüs parçacıkları izole edebildi ve bunları benzer tümörler geliştiren ev tavşanlarını aşılamak için kullanabildi. Bu, neoplazi veya yeni, anormal bir doku büyümesinin oluşumu hakkındaki temel mekanizmaların anlaşılmasına katkıda bulunmuştur.[6] Virüs 1984 yılında dizilendi ve HPV1a ile önemli dizi benzerlikleri gösterdi. Bu keşiften önce ve sonra insan papilloma virüsleri için bir model olarak kullanılmıştır. Bu rolün en görünür örneği, virüsü model olarak kullanarak yapılan araştırmalara dayanarak ve bu araştırmaları içeren HPV aşısıdır. Benzer şekilde, antiviral tedavileri araştırmak için kullanılmıştır.[7]
Genom
[değiştir]
Papilloma virüslerinin üreme döngüsü hakkında belirli veriler eksiktir. Viral DNA'nın replikasyonundan önce veya sonra hangi kodlama bölgelerinin ifade edildiği konusunda araştırmalar kesin değildir. E1, genomda proteinleri kodlayan kodon kümesi olan en büyük açık okuma çerçevesi (ORF)'dir ve 602 bazlı bir protein kodlar. E1, Simian virüsü 40'ın COOH-terminal alanına benzer, viral DNA replikasyonunda bir hücre içinde plazmidleri korumada rol oynar. CRPV ve BPV1, genomun aynı yerinde bulunur; bu, papilloma virüslerinin büyük olasılıkla bir kromozomun dışında genomlarını çoğaltmanın benzer yöntemlerine sahip olduğunu gösterir. Dört suşun genomları arasındaki önemli bir fark, E6 proteininin CRPV'de diğer papilloma virüsü suşlarının herhangi birinden neredeyse iki kat daha uzun olmasıdır. E6 proteininin ORF'si, sığırların mitokondrisinde bulunan bir ATP sentez ailesinin beta alt birimine benzer (homoloji gösterir). Homoloji, E6 ve ATP sentaz ailesinin beta zinciri arasında evrimsel bir ilişki olduğunu ima etmek için yeterince önemlidir; ancak, aynı işlev veya enzim aktivitesine sahip değildirler. E2 proteini, diğer papilloma virüslerinde E4 açık okuma çerçeveleriyle örtüşür. E2 proteinlerindeki bu farklılıklar, bir virüsün ne kadar onkojenik olduğunu belirler. Kodlamayan bölge, BPV1 ile homoloji gösterir. Diğer homolojiler de vardır, örneğin tüm papilloma virüslerinin genomlarının kodlamayan kısımlarında tekrar eden diziler olması gibi. CRPV'nin bazı önemli tekrarları vardır, bazıları 32 baz çiftine kadar uzundur. Transkripsiyon yerlerinin yukarısındaki birçok çift, SV40'taki promotör dizileriyle homolojidir.[8]
Yaşam döngüsü
[değiştir]
Replikasyon döngüsü ve transkripsiyon
[değiştir]
Papilloma virüsü yaşam döngüsü, bazal ve parabazal katmanların epitel hücrelerinde aktif olarak çoğalan hücrelerle başlar. Bu virüsün yaşam döngüsünü tamamlaması için bu hücrelerin farklılaşması gereklidir. Dönüştürücü proteinler E6 ve E7, alt epitel katmanlarında S fazını indükler.[9] Viral replikasyon proteinleri E1 ve E2, papillomu oluşturmak ve epizoma viral genom replikasyonunu düşük tutmak için de gereklidir. Genom amplifikasyonu, viral replikasyon proteinleri artana ve birkaç viral protein birlikte ifade edilene kadar sınırlanacaktır. Enfekte olmuş, farklılaşan hücreler viral döngünün geç evresinde epitel yüzeyine doğru hareket eder. Üst epitel katmanlarında, promotör aktivitesi virüs üretiminde değiştirilir. E4 proteinleri ifade edilir ve farklılaşmış hücrelerde viral DNA amplifikasyonu başlar. Bunun ardından L1 ve L2 viral kapsid proteinleri ifade edilir ve bulaşıcı virionlar birleşmeye başlar.[10]
Papillomavirüs E4 proteininin ekspresyonu, viral DNA amplifikasyonunun başlangıcıyla ilişkilidir. Viral E4 proteinini ifade edemeyen mutant bir pamukkuyruk tavşanı papilloma virüsü (SPV) genomu kullanılarak, E4'ün Yeni Zelanda beyazı ve pamukkuyruk tavşanlarında SPV yaşam döngüsünün üretken evresi için gerekli olduğu gösterilmiştir.[9]
Birleşme ve salınım
[değiştir]
Virüs parçacıkları üst epitelyumda birleşir. Virüs kapsomerinin ikosahedral kabuğu, 8000 baz çiftinden oluşan bir genom, 360 L1 protein kopyası ve 12 L2 protein kopyası ile paketlenir. L2 proteinleri PML cisimciği nükleer yapılarında toplanır ve virüs birleşmesi sırasında L1 proteinlerini alır. L2 proteinleri birleşme için gerekli değildir, ancak paketlemeyi ve bulaşıcılığı artırabilirler. Kapsid proteinlerinin paketleme sırasında PML cisimciklerinde de toplandığı düşünülmektedir.[9]
Papillomavirüsün bulaşması, litik olmayan oldukları için enfekte olmuş deri hücresinden epitel yüzeyinde salınmasını gerektirir. Kurumaya karşı dayanıklıdırlar ve konaklar arasında hücre dışı transfer sırasında hayatta kalmalarını artırırlar. Epitel hücrelerinin yüzeyinden korneal squamanın salınımı da hayatta kalmalarına katkıda bulunabilir. Konaktaki virüsün bağışıklık sistemi tarafından tespit edilmesi, virüs üst epitel hücrelerine ulaşana kadar antijen tutulmasıyla da engellenebilir.[9]
Konak süreçlerinin modülasyonu
[değiştir]
Richard E. Shope, SPV üzerine araştırmalarına başladığında, virüs vektörlerinin doğal bulaşması ve virüsün konakları üzerindeki etkileşimleri hakkında çok az şey biliniyordu. Laboratuvar ortamında Shope, virüsün doğal konağı olan pamukkuyruk tavşanı ile çalıştı.[6] Özellikle, ABD'nin Iowa ve diğer batı eyaletlerinin pamukkuyruk tavşanlarıyla çalıştı. Bu türlerle çalıştı çünkü SPV'nin sınırlı bir coğrafi aralığa sahip olduğu ve ABD'nin yüksek ovalarına özgü olduğu keşfedildi.[6] Bu nedenle, SPV'nin ana konak türü, ABD'nin batısındaki pamukkuyruk tavşanıdır. Shope'un laboratuvarındaki pamukkuyruk tavşanları genellikle tavşan keneleri gibi parazitler aracılığıyla virüsle enfekte olmuştur.[6] SPV ile enfekte olduğunda, konaklar genellikle yüz ve boyun çevresinde tüylü deri üzerinde papillomalar geliştirir.[6] Shope, araştırmalarıyla SPV tarafından tavşan epidermal hücre dönüşümünün mezenkimal hücrelerle etkileşimi gerektirdiğini buldu. Ayrıca mezenkimal tiplerin papillomatöz dönüşümü desteklediği bulundu.[6] Shope'un araştırması ayrıca A vitamini eksikliklerinin veya fazlalıklarının SPV'ye konak duyarlılığını nasıl etkileyebileceğini araştırdı. Shope, A vitamini eksikliklerinin papillomaların göreceli büyümesini etkilemediğini, ancak A vitamini fazlalığı olan durumlarda Shope papillomalarının inhibe edildiğini buldu.[6] Bu nedenle, SPV bir konağı enfekte ettiğinde, A vitamini konak/virüs etkileşimlerinde önemli bir rol oynar.[alıntı gerekli]
Konağın içindeki yerleşim
[değiştir]
Floresan antikor çalışması, yabani tavşan papillomalarında viral antijenlerin yerlerini belirlemiştir. Sadece keratohialin ve keratinize tabaka hücrelerinin çekirdeğinde mevcutlardı ve proliferasyon yapan epitel hücrelerinin daha derinlerinde değildi. Evcilleştirilmiş tavşanlarda, viral antijenler çok daha az miktarda yalnızca yüzeysel, keratinize katmanlarda mevcuttu. Araştırma, virüsün yalnızca erken gelişim sırasında proliferasyon yapan hücre çekirdeklerinde, az sayıda proteine ve çoğunlukla nükleik aside sahip olarak mevcut olduğunu öne sürdü. Proteinler, bulaşıcılığını korumak için immünolojik olarak spesifik olabilir ve onu maskeli bir virüs haline getirebilir.[11]
İlişkili virüsler
[değiştir]
En homoloji gösteren papilloma virüsleri aslında CRPV ve HPV1a'dır. Bunun muhtemelen her iki virüsün de cildi hedeflemesinden kaynaklanması olasıdır. Evrimsel bir bakış açısından, CRPV ve HPV1a yakın zamanda farklılaşmış olabilir veya benzer hedefleri nedeniyle birleşmiş olabilirler. CRPV, papilloma virüslerinin bir üyesidir, bu nedenle bu ailedeki tüm virüslerle ilişkilidir.[8]
Tropizm
[değiştir]
Bir tavşanın foliküler hücresinin enfeksiyonu genellikle kulak, burun, göz kapakları ve anüs bölgesinde meydana gelir. Enfeksiyon ilk olarak ciltte kırmızı ve şişmiş bir alan olarak ortaya çıkar, ardından dairesel papilloma siğillerinin ve keratinize boynuzlu siğillerin gelişmesi izler. Tavşanlar arasında bulaşma yüksek olmasına rağmen, tümörlerin kendileri bulaşıcı virüs içermez. Papilloma enfeksiyonlarının %25'i kötü huylu hale gelir ve yassı hücreli karsinom oluşturur. Metastazlar akciğerlerde ve lenf düğümlerinde oluşabilir ve daha da ilerlerse böbreklerde ve karaciğerde gelişebilir.[2]
Tavşan Papilloma, deri epitelyumu için tropizm gösterir. Siğiller, neredeyse homojen dikey doku telleriyle oluşur. Dış renkleri genellikle siyah veya grimsidir ve kesilen kesitler genellikle beyaz veya pembemsi beyazdır ve et benzeri bir merkeze sahiptir. Koyu renklenme, bol miktarda melanin pigmentinden kaynaklanmaktadır. Siğiller, dar doku çekirdekleri ile bağlanmış birkaç sıkı, dallanan, ipliksi epidermis işlemlerinden oluşur. Bu büyüme yapıları, büyümenin birkaç farklı merkezde eş zamanlı olarak gerçekleştiğini ve çevredeki dokunun büyümenin yanal basıncından dolayı şişmesini gösterir. Normal epitelyum, hızla çoğalan hücrelerden oluşan hızla kalınlaşan epitel tabakalarının dar bir bölgesine ani bir geçiş yapar.[4]
Virüsle tekrar enfekte olan tavşanlar kısmi veya tam bağışıklık gösterir ve virüsü diğer yabani tavşanlara ve yabani tavşanlardan ev tavşanlarına bulaştırabilirler. Ancak bir evcil hayvan suşu bunu başka bir evcil tavşana bulaştıramaz.[4]
İmmünolojik olarak, papillomatozis virüsü tavşanlardaki fibroma veya miksom ile ilişkili değildir.[4]
Ayrıca bakınız
[değiştir]
Onkovirüs – kanser virüsü