Bugün öğrendim ki: ortalama bir insan vücudunda 30 trilyon insan hücresi vardır... .. ve ayrıca 38 trilyon bakteri hücresi vardır.
Giriş
İnsan vücudunda kaç hücre vardır? Birincil referans veya belirsizlik tahmini vermeyen büyüklük mertebesi ifadelerinin ötesinde, çok az ayrıntılı tahmin yapılmıştır (tek istisna [1] aşağıda tartışılmıştır). Benzer şekilde, vücudumuzda yaşayan 1014–1015 bakteriyle ilgili her yerde bulunan ifadeler, eski bir kaba hesaplamaya dayanmaktadır [2–4].
Bu çalışmanın amacı, insan vücudundaki insan ve bakteri hücre sayısına ilişkin önceki tahminleri eleştirel olarak yeniden gözden geçirmektir. Hesaplama mantığı ve kaynakları tam olarak belgelenen ve belirsizlik aralıklarının türetildiği güncel ayrıntılı tahminler veriyoruz. Vücuttaki hücre sayılarını güncelleyerek, yerleşik ortak bilgi gerçeği statüsüne ulaşmak için çok tekrarlanan 10:1 değerini de yeniden ele alıyoruz [4]. Bu oran yakın zamanda Microbe dergisine yazılan bir mektupta eleştirilmişti [5], ancak somut değerler verecek ve belirsizlik aralığını tahmin edecek alternatif bir ayrıntılı tahmine ihtiyaç vardır. Burada, bugüne kadar hücre sayımı için kullanılan yöntemlerin bir özetini sunuyor ve geçmiş tahminleri gözden geçiriyoruz. Bunu yaparken, Fermi problemleri olarak da bilinen önceki kaba hesaplamalardaki varsayımları tekrarlıyor ve yansıtıyoruz. Bu tür tahminleri etkili sağduyu kontrolleri ve biyolojide nicel anlayışımızı geliştirmenin bir yolu olarak buluyoruz.
İnsan hücre sayılarının türetilmesinde kullanılan mevcut literatürün büyük bir kısmı, yalnızca veya çoğunlukla erkeklerden oluşan kohortlara dayanıyordu ve bu kaynakları kullandığımız için analizimiz yetişkin erkeklerle başlıyor. Aşağıda tartışıldığı gibi, karakteristik vücut kütlesi, kan hacmi ve genital mikrobiyotadaki değişiklikler nedeniyle kadınlar için nispeten mütevazı nicel farklılıklar geçerlidir. Analizimiz için, literatürde belirtildiği gibi standart referans erkeğinin tanımını kullandık [6]: "Referans Erkek, 20–30 yaş arasında, 70 kg ağırlığında, 170 cm boyunda olarak tanımlanır." Analizimiz, bu tür bir standart erkeğin vücudundaki mikrobiyal hücre sayısı, insan hücre sayısı ve oranlarına ilişkin tahminleri yeniden gözden geçiriyor.
Analizimize, önceki kaynakları inceleyerek, farklı vücut organlarındaki sayıları karşılaştırarak ve son olarak kolon içeriğine odaklanarak bakteri sayısını yeniden gözden geçirerek başlıyoruz. Daha sonra, vücuttaki toplam insan hücre sayısını, "temsili" bir hücre boyutu kullanarak yapılan hesaplamaları hücre tipine göre toplama ile karşılaştırıyoruz. Daha sonra, hücre sayısı dağılımını doku tipine göre kütle dağılımıyla karşılaştırıyoruz. Son olarak, bakteri ile insan hücrelerinin oranını yeniden ele alıyor ve cinsiyet, yaş ve obezitenin etkisini değerlendiriyoruz.
Bulgular
İnsanlarda Bakteri Hücre Sayısına İlişkin Literatürdeki Yaygın İddiaların Kökeni
Mikrop, gastrointestinal sistem, deri, tükürük, oral mukoza ve konjunktiva dahil olmak üzere esas olarak dış ve iç yüzeylerde insan vücudunda bulunur. Bakteriler, insan mikrobiyotasında ökaryotlardan ve arkelerden 2–3 büyüklük mertebesi daha fazladır [7,8]. Bu nedenle, bazen insan vücudundaki mikrobiyal hücrelere operasyonel olarak bakteri olarak atıfta bulunuruz. Mikropların vücutta yaşadığı yerlerdeki çeşitlilik, toplam sayılarını tahmin etmeyi zorlaştırmaktadır. Bununla birlikte, aşağıda tartışıldığı gibi, nicel dağılımları kolonu baskın olarak gösterdikten sonra, problem çok daha basit hale gelir. Bakterilerin büyük çoğunluğu kolonda bulunur, önceki tahminlere göre yaklaşık 1014 bakteri [2], ardından yaklaşık 1012 bakteri barındırdığı tahmin edilen deri [9].
Yakın zamanda gösterdiğimiz gibi [4], belirtilen değere atıfta bulunan insan gastrointestinal sistemindeki bakteri sayısına ilişkin tüm makaleler, tek bir kaba tahmine kadar izlenebilir [3]. Bu büyüklük mertebesi tahmini, gram bağırsak içeriği başına 1011 bakteri varsayarak ve bunu 1 litre (veya yaklaşık 1 kg) alimentary kanal kapasitesiyle çarparak yapılmıştır. İnsan vücudundaki toplam bakteri sayısına ilişkin revize edilmiş bir tahmin elde etmek için, öncelikle insan vücudundaki bakterilerin nicel dağılımını tartışıyoruz. Bağırsak bakterilerinin baskınlığını gösterdikten sonra, insan vücudundaki toplam bakteri sayısına ilişkin tahminleri yeniden ele alıyoruz.
Farklı İnsan Organlarındaki Bakteri Dağılımı
Tablo 1, insan vücudundaki farklı organlarda yaşayan bakteri sayısına ilişkin tipik büyüklük mertebesi tahminlerini göstermektedir. Tahminler, ölçülen bakteri konsantrasyonlarının her bir organın hacmiyle çarpımı esas alınarak yapılmaktadır [9,10]. Değerler, büyüklük mertebesi üst sınırını vermek için yuvarlanmıştır.
Tablo 1. Bakteri konsantrasyonları ve hacminden türetilen farklı organlardaki bakteri sayısı sınırları.
Yer Tipik bakteri konsantrasyonu (1)(sayı/mL içerik) Hacim (mL) Bakteri sayısı için büyüklük mertebesi sınırı Kolon (kalın bağırsak) 1011 400 (2) 1014 Diş plağı 1011 <10 1012 İleum (alt ince bağırsak) 108 400 (5) 1011 Tükürük 109 <100 1011 Deri <1011/m2 (3) 1,8 m2 (4) 1011 Mide 103–104 250 (5)–900 (6) 107 Duodenum ve Jejunum (üst ince bağırsak) 103–104 400 (5) 107
Tükürük ve diş plağındaki bakteri konsantrasyonları yüksek olmasına rağmen, küçük hacimleri nedeniyle ağızdaki toplam bakteri sayısı kolon bakteri sayısının %1'inden azdır. Midenin ve ince bağırsağın üst 2/3'ünün (duodenum ve jejunum) bakteri konsantrasyonu, midedeki nispeten düşük pH ve mide ve ince bağırsaktan içeriğin hızlı akışı nedeniyle yalnızca 103–104 bakteri/mL'dir [10]. Tablo 1, kolondaki bakteri içeriğinin diğer tüm organları en az iki büyüklük mertebesi aştığını ortaya koymaktadır. Önemli olarak, alimentary kanal içinde, kolon toplam bakteri popülasyonuna tek önemli katkıda bulunurken, mide ve ince bağırsak ihmal edilebilir katkılar sağlar.
Kolondaki Bakteri Sayısına İlişkin Orijinal Kaba Tahminin Yeniden Gözden Geçirilmesi
Vücutta sıklıkla belirtilen ~1014 bakteri değerinin birincil kaynağı 1970'lere dayanmaktadır [3] ve yalnızca bir cümle uzunluğunda bir “türetme”den oluşmaktadır; bu, alimentary kanalın hacmini 1 litre olarak varsayar ve bu hacmi, gram ıslak içerik başına yaklaşık 1011 bakteri olduğu bilinen bakteri sayı yoğunluğu ile çarpar. Bu tür tahminler genellikle çok aydınlatıcıdır, ancak daha fazla ampirik veri biriktikçe bunları yeniden gözden geçirmek faydalıdır. Bağırsakta 1014 bakteri olan bu öncü tahmin, 1 litre alimentary kanal hacmi boyunca sabit bir bakteri yoğunluğu varsayımına (yoğunluğu 1 g/mL olarak hacimden kütleye dönüştürme) dayanmaktadır. Bununla birlikte, Tablo 1'den de anlaşılacağı gibi, kolona yakın alimentary kanal kısımları, kolon içeriğiyle karşılaştırıldığında ihmal edilebilir sayıda bakteri içerir. Bu nedenle, 1011 bakteri/g yüksek bakteri yoğunluğu için ilgili hacmin yalnızca kolona ait olduğunu sonuca varıyoruz. Kutu 1'de tartışıldığı gibi, kolun hacmiyle ilgili veri kaynaklarını 0,4 L'ye ulaşmak için entegre ettik.
Kutu 1. İnsan Kolon İçeriğinin Hacmi
Bu, hesaplamamızda kritik bir parametredir. Aşağıdaki çalışmalara dayanarak 0,4 L değerini kullandık (bkz. ayrıca S1 Veri, sekme Kolonİçeriği). Referans yetişkin erkeğin kolon içeriğinin hacmi, akış ölçümleri, baryumlu yemek röntgeni ölçümleri ve ölüm sonrası inceleme dahil olmak üzere çeşitli dolaylı yöntemlere dayanarak daha önce 340 mL (yoğunluğu 1,04 g/mL olan 355 g [6]) olarak tahmin edilmişti [13]. Yakın tarihli bir çalışma [15], MRI taramalarıyla toplanan bozulmamış kolona ilişkin daha ayrıntılı veriler vermektedir. Yazarlar, erkekler için yükseklik standartlaştırılmış kolonik iç hacmini 97 ± 24 mL/m3 olarak bildirmektedir (en iyi uyum, kolon hacmi yüksekliğin kübüyle bölündüğünde bulunmuştur). Referans erkek için 1,70 m yükseklik alarak [6], 480 ± 120 mL'lik bir kolon hacmi elde ediyoruz (± aksi belirtilmedikçe standart sapmayı [SD] ifade eder). Bu hacim bildirilmemiş bir gaz hacmi içerir ve rektumu içermez. En son olarak, kolonun MRI görüntülerini analiz eden çalışmalar en ayrıntılı ve eksiksiz verileri sağlamıştır. Bu kohorttaki iç kolon hacmi toplamda 760 mL idi [16,17]. Bununla birlikte, bu kohort referans erkeğe göre önemli ölçüde daha uzundu. Yüksekliğe göre normalize ederek, standart bir erkek için toplam 600 mL hacim elde ediyoruz. Gaz tarafından işgal edilen hacmi çıkarmak için, bu rapordaki dışkı fraksiyonu kolon hacminin yaklaşık %70'i olarak tahmin edildi ve bu da 430 mL standartlaştırılmış ıslak kolon içeriği verdi. Bu nedenle, bu en güvenilir analiz, önceki çalışmalar ve fekal geçiş dinamikleriyle birlikte yaklaşık 0,4 L ortalama bir değeri desteklemektedir.
Bu hacim tahminini, kolondan geçen dışkı hacmini inceleyerek mantıksal olarak doğrulayabiliriz. Yetişkin bir insanın günde ortalama 100–200 gram ıslak dışkı ürettiği bildirilmektedir [18]. Kolon geçiş zamanı günlük dışkı atılımıyla ters orantılıdır ve normal değerleri yaklaşık 25–40 saattir [18,19]. Günlük atılımı ve kolon geçiş zamanını çarparak, dışkılamadan önce emilen kolonundaki suyu hesaba katmayan belirsizlikler ve çok kaba tahmin göz önüne alındığında, yukarıdaki değerlerle tutarlı ancak biraz daha düşük olan 150–250 mL'lik bir hacim tahmini elde ederiz. Özetle, MRI görüntülerinin son analizleriyle değerlendirilen kolon içeriğinin hacmi, önceki tahminler ve fekal geçiş dinamikleriyle uyumludur. Referans yetişkin bir erkek için değerler ortalama 0,4 L'ydi (ortalama standart hata [SEM] %17, varyasyon katsayısı [CV] %25), bu değerler aşağıdaki hesaplamalarda kullanılacaktır. Tipik bir yemekten sonra hacim yaklaşık %10 değişir [15], her dışkılama olayı ise içeriği dörtte bir ila üçte bir oranında azaltır [18].
Vücuttaki Toplam Bakteri Sayısı
Şimdi kolondaki bakteri sayısına ilişkin orijinal hesaplamayı tekrarlayabiliriz [3]. Kutu 2'de türetildiği gibi 0,9·1011 bakteri/g ıslak dışkı ve 0,4 L kolon göz önüne alındığında, kolonda %25 standart hata belirsizliğine ve 70 kg'lık erkek popülasyonunda %52 varyasyona sahip 3,8·1013 bakteri buluyoruz. Diğer organlardan gelen toplam bakteri sayısına katkı en fazla 1012 olduğundan, "referans erkek"in tüm vücudundaki bakteri sayısı için tahminimiz olarak 3,8·1013 kullanıyoruz.
Kutu 2. Kolonda Bakteri Konsantrasyonu
Kolonda bakteri hücre yoğunluğunu ölçmek için en yaygın kullanılan yaklaşım, dışkı örneklerindeki bakteri içeriğini incelemektir. Bu, dışkı örneklerinin kolon içeriğinin yeterli bir temsilini verdiğini varsayar. Bu varsayımı tartışmada ele alacağız. Bu tür ilk deneyler 1960'lara ve 1970'lere dayanmaktadır [20,21]. Bu erken çalışmalarda, sayım seyreltilmiş dışkı örneklerinden doğrudan mikroskobik küme sayımlarına dayanıyordu. Daha sonraki deneylerde [22,23] bakteri 16S RNA'sına DAPI nükleik asit boyası ve floresan in situ hibridizasyonu [FISH] kullanılmıştır. Değerler genellikle gram kuru dışkı başına bakteri olarak bildirilir. Hesaplamamız için, kolonda kuru içerik yerine ıslak içerik için bakteri içeriğiyle ilgileniyoruz. Bakteri/g kuru dışkıdan bakteri/g ıslak dışkıya geçmek için, her makalede bildirilen kuru madde oranını kullanıyoruz. Tablo 2, literatürden çıkardığımız ve karşılaştırmayı sağlayan ortak bir temele çevirdiğimiz değerleri bildirmektedir.
Tablo 2. Birkaç geçmiş makalede bildirilen dışkıdaki bakteri yoğunluğu değerleri.
Makale bakteri sayısı/g kuru dışkı (x1011) kuru madde dışkının %'si olarak bakteri sayısı/g ıslak dışkı (x1011) CV(%) Yazar Yıl Houte & Gibbons 1966 - - 3,2 %53 Moore & Holdeman 1974 5 %22 1,1 %78 Holdeman, Good & Moore 1976 4,1 %31 1,3 %66 Stephen & Cummings 1980 4 %29(1) 1,2 %25 Langendijk vd. 1995 - - 2,7 %26 Franks vd. 1998 2,9 - 0,74(2) %39 Simmering & Kleessen 1999 4,8 - 1,3(2) %44 Tannock vd. 2000 - - 0,95 %40 Harmsen, Raangs, He, Degener & Welling 2002 2,1 %30 0,62 %38 Zoetendal vd. 2002 2,9 - 0,77(2) %24 Zhong vd. 2004 1,5 %23 0,35 %73 Thiel & Blaut 2005 3,5 %25 0,87 %53 He vd. 2008 1,5 - 0,39(2) %43 Uyeno, Sekiguchi & Kamagata 2008 - - 0,44 %34 Ortalama - %27 ± %2 0,92 ± %19 %46
Belirsizlik tahmini değerinin, kolon hacmi, bakteri yoğunluğu vb.'deki bilinen varyasyonu hesaba kattığını, ancak nicelendirilemeyen sistematik önyargıları hesaba katamadığını not ediyoruz. Bu tür belirgin bir önyargı, kolondaki gerçek bakteri yoğunluğu ile tüm uzamsal heterojenliği ile dışkıdaki konsantrasyon ölçümleri arasındaki farklar ve bakteri sayısını tahmin etmek için kullanılan vekil arasındaki bilgi boşluğudur.
Vücuttaki toplam bakteri kütlesi nedir? Yaklaşık 0,4 kg'lık toplam kolon içeriğinden ve yaklaşık yarım bakteri kütle fraksiyonundan [21,24], kolondaki toplam kütle içeriğine yaklaşık 0,2 kg (ıslak ağırlık) katkı elde ediyoruz. Kolonda bakterilerin vücuttaki diğer tüm mikrobiyota popülasyonlarına göre baskınlığı göz önüne alındığında, vücutta genel olarak yaklaşık 0,2 kg bakteri olduğu sonucuna varıyoruz. Bakterilerin su içeriği göz önüne alındığında, vücuttaki toplam kuru bakteri ağırlığı yaklaşık 50–100 g'dır. Bu değer, ortalama bir bağırsak bakterisinin yaklaşık 5 pg'lık (ıslak ağırlık, 1–2 pg kuru ağırlığa karşılık gelir, bkz. S1 Ek) ortalama kütlesinin güncellenen toplam bakteri sayısıyla çarpımına ilişkin paralel alternatif bir tahminle tutarlıdır. Bu ampirik olarak gözlemlenen ortalama bağırsak bakterisinin, ders kitaplarında sıklıkla belirtilen uygun şekilde seçilen “standart” 1 μm3 hacimli ve 1 pg ıslak kütleli bakteriden birkaç kat daha büyük olduğunu unutmayın. Bulduğumuz toplam bakteri kütlesi, toplam vücut ağırlığının yaklaşık %0,3'ünü temsil eder ve vücut kütlesinin %1–3'ünün bakteri oluşturduğu veya normal bir insanın 1–3 kg bakteri barındırdığı önceki ifadeleri önemli ölçüde güncellemektedir [25].
“Standart” Yetişkin Bir Erkekteki İnsan Hücre Sayısı
Birçok literatür kaynağı, insan vücudundaki hücre sayısıyla ilgili 1012 ile 1014 hücre arasında değişen genel ifadeler kullanmaktadır [26,27]. Bu değerlerin arkasındaki büyüklük mertebesi kaba bir hesaplama, Kutu 3'te gösterilmektedir.
Kutu 3. Büyüklük Mertebesi, İnsan Vücudundaki İnsan Hücre Sayısına İlişkin Saf Tahmin
“Temsili” memeli hücrelerinden oluşan 102 kg'lık bir erkeği varsayalım. Her memeli hücresi, 1.000–10.000 μm3'lük bir hücre hacmi ve suya benzer bir hücre yoğunluğu kullanarak 10−12–10−11 kg ağırlığında olacaktır. Bu nedenle, Şekil 1'de gösterildiği gibi, vücutta toplamda 1013–1014 insan hücresi elde ediyoruz. Hücre kütlesinin büyüklük mertebesi içinde tahmin edildiği bu tür tahminlerde, 2 katından az bir fark katkıda bulunan faktörler göz ardı edilir. Bu nedenle, 70 kg yerine referans erkeğin kütlesi olarak 100 kg kullanıyoruz ve benzer şekilde hücre dışı kütlenin toplam kütleye katkısını da göz ardı ediyoruz. Bu basitleştirmeler, tahmini özlü ve şeffaf hale getirmek için faydalıdır.
Temsili bir "ortalama" hücreyi dikkate almayı gerektirmeyen alternatif bir yöntem, hücreleri sistematik olarak tipe göre sayar. Bu tür bir yaklaşım yakın tarihli ayrıntılı bir analizde kullanılmıştır [1]. Vücuttaki farklı kategorideki (hücre tipine veya organ sistemine göre) insan hücre sayısı tahmin edilmiştir. Her kategori için, hücre sayımı literatür referansından veya histolojik kesitlerdeki doğrudan sayımlara dayalı bir hesaplamadan elde edilmiştir. Toplam 56 hücre kategorisi üzerinde toplama yapılması [1], vücutta toplam 3,7·1013 insan hücresi (SD 0,8·1013, yani %22 CV) tahmininde bulunmuştur.
Vücuttaki İnsan Hücrelerinin Güncellenmiş Envanteri
Atıfta bulunulan ölçümleri yeniden gözden geçirmek için yaptığımız çabalarımızda, ayrıntılı, nüfus sayımı yaklaşımını sağduyu kontrolü olarak kullanılan sezgisel bir hesaplamanın faydalarıyla birleştirmeyi deneyen bir yaklaşım kullandık. Yakın zamanda [1] insan hücre sayısının %97'sini oluşturduğu belirlenen altı hücre tipine odaklandık: kırmızı kan hücreleri (%70), glia hücreleri (%8), endotel hücreleri (%7), dermal fibroblastlar (%5), trombositler (%4) ve kemik iliği hücreleri (%2). Diğer 50 hücre tipi kalan %3'ü oluşturmaktadır. Dört durumda (kırmızı kan hücreleri, glia hücreleri, endotel hücreleri ve dermal fibroblastlar), Kutu 4'te detaylandırıldığı gibi revize edilmiş hesaplamalara ulaştık.
Kutu 4. Kırmızı Kan Hücreleri, Glia Hücreleri, Endotel Hücreleri ve Dermal Fibroblastların Revize Edilmiş Tahminleri
Toplam insan hücre sayısına en büyük katkıyı kırmızı kan hücreleri yapmaktadır. Kırmızı kan hücrelerinin sayısının hesaplanması, ortalama 4,9 L kan hacminin (SEM %1,6, CV %9) ortalama 5,0·1012 hücre/L RBC sayısıyla (SEM %1,2, CV %7) çarpımıyla yapılmıştır (bkz. Tablo 3 ve S1 Veri). İkincisi, rutin tam kan sayımınıza bakarak doğrulanabilir, normal değerler erkekler için 4,6–6,1·1012 hücre/L ve kadınlar için 4,2–5,4·1012 hücre/L aralığındadır. Bu, toplamda 2,5·1013 kırmızı kan hücresine (SEM %2, CV %12) yol açmıştır. Bu, daha önceki 2,6·1013 hücre raporuyla benzerdir [1].
Glia hücrelerinin sayısı daha önce 3·1012 olarak bildirilmişti [1]. Bu tahmin, beyindeki glia hücreleri ve nöronlar arasında 10:1 oranına dayanmaktadır. Bu glia:nöron oranı, literatür genelinde yaygın olarak kabul edilen bir kural olarak kabul edilmiştir. Bununla birlikte, yakın tarihli bir analiz [28] bu değeri yeniden ele alıyor ve beyin bölgelerindeki varyasyonu analiz ettikten sonra, oranının 1:1'e yakın olduğu sonucuna varıyor. Çalışma, beyinde 8,5·1010 glia hücresi (CV %11) ve benzer sayıda nöron olduğu sonucuna varıyor ve bu nedenle burada bu güncellenmiş değerleri kullanıyoruz.
Vücuttaki endotel hücre sayısı daha önce, ortalama bir endotel hücresinin ortalama yüzey alanına [1] ve toplam 8·109 cm'lik toplam kılcal uzunluğa dayalı olarak kan damarlarının toplam yüzey alanına dayalı olarak 2,5·1012 hücre (CV %40) olarak tahmin edilmişti. Toplam kılcal yatak uzunluğu için birincil bir kaynak bulamadık ve bu nedenle bu tahmini yeniden gözden geçirmeye karar verdik. Her kan damarı tipindeki (% oranı) kan hacmiyle ilgili verileri kullandık [29]. Farklı kan damarlarının ortalama çaplarını kullanarak [30], her damar türünün (arterler, venler, kılcallar vb.) toplam uzunluğunu ve karşılık gelen yüzey alanını türetebildik (S1 Veri). Ortalama bir endotel hücresinin ortalama yüzey alanına bölerek [31], 6·1011 hücrenin azaltılmış toplam tahminini elde ediyoruz.
Dermal fibroblastların sayısı daha önce, insan vücudunun toplam yüzey alanını (SA) (1,85 m2 [32]) dermal fibroblastların yüzeysel yoğunluğu ile çarparak 1,85·1012 olarak tahmin edilmişti [33]. Hesaplamaya dermal kalınlığını (d) dahil etmek istedik. Dermal kalınlığı, vücut genelinde 17 lokasyonda doğrudan ölçülmüştür [34], bu ölçümlerin ortalaması 0,11±0,04 cm vermiştir. Dermis iki ana tabakadan oluşur: papiller dermis (dermis kalınlığının yaklaşık %10'u) ve retiküler dermis (diğer %90'ı) [35]. Fibroblast yoğunluğu papiller dermiste daha fazladır, bildirilen yüzeysel yoğunluğu, σpap., 106 hücre/cm2'dir (100 μm papiller kalınlığıyla, 108 hücre/cm3 vererek) [33]. Dermisin ortasındaki fibroblast yoğunluğu yaklaşık 3·106 hücre/cm3 olarak bildirilmiştir [36], bu da σret. = 3·105 hücre/cm2 yüzeysel yoğunluğu vermektedir. Bunları birleştirerek şunları buluyoruz: Nder.fib. = SA·(σpap. + σret.) = 1,85·104 cm2 (106 + 3·105) hücre/cm2 = 2,6·1010 hücre. Bu 100 kat azalmadan sonra, dermal fibroblastların insan hücre sayısının yalnızca yaklaşık %0,05'ini oluşturduğu tahmin edilmektedir.
Glia hücreleri, endotel hücreleri ve dermal fibroblastların sayısına ilişkin revize edilmiş hesaplamalarımız, önceki tahminde 7,5·1012 hücreye kıyasla yalnızca 0,9·1012 hücre vermektedir. Bu, 70 kg'lık "referans erkekte" hesaplanan %2 belirsizlik ve %14 CV ile 3,0·1013 insan hücresiyle bizi baş başa bırakmaktadır. Belirsizlik ve CV tahminlerinin çok iyimser bir şekilde düşük olabileceğini, çünkü kırmızı kan hücreleriyle ilgilenen çalışmaların bildirilen yüksek güvenilirliğine hakim olmalarını, ancak bazı hücre tiplerinin göz ardı edilmesi ve benzeri nicelemeyi zorlaştıran faktörleri hafife alabileceğini unutmayın. Şekil 2'de, farklı hücre tiplerinin toplam insan hücre sayısına katkısına ilişkin revize edilmiş sonuçları özetliyoruz. Hücre sayısında >%0,4 katkıda bulunan kategoriler sunulmuştur. Diğer tüm kategoriler birlikte yaklaşık %2'yi oluşturmaktadır. Vücudun, çoğunluğu kırmızı kan hücreleri ve trombositler olan 26·1012 hücre olmak üzere, yalnızca enükleer hücreler içerdiğini (yaklaşık %90'ı), diğerlerinin yaklaşık %10'unun ise yaklaşık 3·1012 nükleer hücreden oluştuğunu bulduk. Hematopoetik soyunun hücre sayısındaki çarpıcı hakimiyeti (%90), kütleye göre vücudun bileşimi göz önüne alındığında sezgiye aykırıdır. Bu, aşağıdaki analiz konusudur.
Hücre Sayımı İçin Mantıksal Kontrol Olarak Kütleye Odaklı Yaklaşım
Bu tür tahminlerde analize farklı açılardan yaklaşmak ihtiyatlıdır. Bu ruhla, şimdi sayılan hücrelerin kümülatif kütlesinin referans bir yetişkin için beklenen aralıkta olup olmadığını soruyoruz. Bu soruyu düzgün bir şekilde ele almak için, önce beklenen sonucu, yani toplam vücut hücre kütlesini belirtmemiz gerekir. 70 kg'lık bir referans erkek kütlesi için, %25'i hücre dışı sıvı [37], %7'si de hücre dışı katıdır [37], bu nedenle yaklaşık 46 kg'lık hücre kütlesini (yağ dahil) hesaba katmamız gerekir.
Toplam hücre kütlesinin (toplam hücre sayısı değil) bileşimine ilişkin kapsamlı bir sistematik kaynak, insan vücudunun ana dokularının kütlesine ilişkin değerler veren Referans Erkek Görev Gücü Raporudur [6]. Doku başına bu kütle analizi hem hücre içi hem de hücre dışı bileşenleri içerir. Her dokunun hücre içi ve hücre dışı kısımları arasında ayrım yapmak için, S1 Ek'te detaylandırıldığı gibi toplam vücut potasyum ölçümlerini kullanabiliriz [38]. Şekil 3, insan vücuduna hücre sayısı ve kütle açısından katkıda bulunan ana dokuları karşılaştırmaktadır.
Bu karşılaştırmanın çarpıcı bir sonucu, toplam hücre kütlesine ve hücre sayısına katkıda bulunanlar arasında açık bir uyumsuzluktur. Hücre sayısı, hacmi yaklaşık 100 μm3 olan insan vücudundaki en küçük hücre tipleri arasında kırmızı kan hücreleri (%84) tarafından belirlenir. Buna karşılık, toplam hücre kütlesinin %75'i, toplam hücre sayısının yalnızca küçük bir kısmını (%0,2) oluşturan büyük hücreler (genellikle hacim olarak >10.000 μm3) olan iki hücre tipi olan yağ hücreleri (adipositler) ve kas hücreleri (miyositler) tarafından oluşturulur. Öte yandan, bakteriler kütle açısından küçük bir katkı yaparken, yukarıda tartışıldığı gibi, tüm insan hücreleriyle karşılaştırılabilir bir hücre sayısına sahiptir. Kütle dengesi beklenen tüm vücut kütlesini iyi bir şekilde açıklar ve analizimize destek sağlar. Toplam hücre sayısını değiştirmek için yeterli sayıda çok küçük hücrenin göz ardı edilmesi seçeneği, S1 Ek'te daha ayrıntılı olarak ele alınmaktadır.
Yetişkin Vücutta Bakteri ile İnsan Hücrelerinin Oranı
Vücuttaki insan (3,0∙1013) ve bakteri hücrelerinin (3,8∙1013) revize edilmiş tahminleriyle (B/H oranının pay ve paydası), %25 belirsizliğe ve standart 70 kg'lık erkekler popülasyonunda %53 varyasyona sahip güncellenmiş bir B/H = 1,3 tahmini verebiliriz. Yaklaşık 1:1 olan (ilgili belirsizlik aralığı ile) bu B/H değeri, daha doğru ölçümler mevcut olana kadar literatürde belirtilen 10:1 veya 100:1 değerlerinin yerini almalıdır.
Nükleer olmayan kırmızı kan hücrelerinin baskın popülasyonunun hesaplamaya dahil edilmemesi nedeniyle, insan vücudundaki bakteri sayısının (3,8·1013), nükleer insan hücrelerinin sayısına (≈0,3·1013) kıyasla oranının yaklaşık 10:1 olduğunu unutmayın. Bunun nedeni, nükleer olmayan kırmızı kan hücrelerinin baskın popülasyonunun hesaplamaya dahil edilmemesidir. Bu oranın, hem bakteri sayısının hem de vücuttaki nükleer insan hücrelerinin sayısının orijinal 1970'ler tahmininden (analizi nükleer hücrelerle sınırlamayan) birkaç kat daha düşük olmasının bir sonucu olduğunu unutmayın. Hücre sayısının ve dolayısıyla B/H oranının hesaplamasında çekirdeği olmayan hücrelerin dahil edilip edilmeyeceği sorunu, tanımlama sorusu gibi görünüyor. Kırmızı kan hücrelerini, isimlerinin de belirttiği gibi iyi niyetli hücreler olarak görüyoruz. Ancak bunları bazıları "hemoglobin dolu torbalar" olarak düşünebileceğinden dahil etmemeyi seçmek de mantıklıdır. Daha önceki sayımlara dahil edilmesine karşılık gelen sayıma trombositlerin dahil edilmesi de potansiyel olarak tartışmalıdır, ancak yalnızca küçük bir nicel etkiye sahiptir. Aslında, bu, bir hücre olarak neyin tanımlanması gerektiği konusunda ilginç bir yan tartışmayı açmaktadır.
Popülasyon Segmentleri Arasında Bakteri ile İnsan Hücrelerinin Oranındaki Varyasyonlar
“Referans erkek” için B/H oranını gözden geçirdikten sonra, sonuçlarımızı popülasyonun diğer segmentlerini ele alarak genelleştiriyoruz. Tahminimize baktığımızda, hesaplamayı belirleyen dört ana parametre belirliyoruz:
kolon hacmi
kolonda bakteri yoğunluğu
kan hacmi
hematokrit (yani, birim hacim başına kırmızı kan hücreleri).
Bunlar, sırasıyla kolonik bakterilerin ve RBC sayısının toplam bakteri ve insan hücre sayılarına hakim katkısı nedeniyle yönetici parametrelerdir. Cinsiyet, yaş ve obezitenin B/H oranı üzerindeki etkisini değerlendirmek için, bu gruplar genelinde bu parametrelerdeki değişikliği inceliyoruz.
Tablo 3, insan popülasyonunun farklı segmentlerini temsil eden bireyler için daha önce belirtilen parametrelerin her birinde yapılan değişiklikleri toplamaktadır: referans yetişkin kadın (1,63 m, 60 kg [39]), genç bebek (4 haftalık), bebek (1 yaş), yaşlı (66 yaş) ve obez (140 kg).
Tablo 3. Farklı popülasyondaki B/H oranı.
popülasyon segmenti vücut ağırlığı [kg] yaş [y] kan hacmi [L] RBC sayısı [1012/L] kolon içeriği [g] bakteri konsantrasyonu [1011/g ıslak] (1) toplam insan hücreleri [1012] (2) toplam bakteriler [1012] B:H referans erkek 70 20–30 4,9 5,0 420 0,92 30 38 1,3 referans kadın 63 3,9 4,5 480 0,92 21 44 2,2 genç bebek 4,4 4 hafta 0,4 3,8 48 0,92 1,9 4,4 2,3 bebek 9,6 1 0,8 4,5 80 0,92 4 7 1,7 yaşlı 70 66 3,8 (3) 4,8 420 0,92 22 38 1,8 obez 140 6,7 5,0(4) 610(5) 0,92 40 56 1,4
Literatürün incelenmesi, bir aylık bebekten yaşlıya kadar olan yaşa bağlı olarak kolonik bakteri