Bugün öğrendim ki: antikoagülan coumadin'in (diğer adıyla warfarin) sığırları öldüren küflü yoncada bulunan bir maddeden türetildiği. "Warfarin" ismi, araştırmaya sponsor olan Wisconsin Mezunları Araştırma Vakfı'ndan (WARF) gelmektedir.
Amerikan Kalp Derneği dergisi Circulation'da yayınlanan "Dicumarol'ün Keşfi ve Sonuçları" başlıklı makalesinde kimyager Dr. Karl Paul Link, warfarin'in geliştirilmesine yol açacak olan dicumarol'ün keşfini "bir tür efsane" olarak tanımlıyor.
Herkül ve Minotaur'un hikayesi kadar fantastik olmasa da, dünyanın en ünlü antikoagülanının – hayatı tehdit eden kan pıhtılarının ve atriyal fibrilasyonun tedavisini sağlayan– yaratılışının, 1920'lerin başlarında Kuzey Amerika ve Kanada'da çiftçilerin geçimini tehdit eden gizemli ölümlerle başladığını düşünürsek oldukça doğru bir ifade.
Yüzlerce çiftçi, dehorning veya kastrasyon gibi küçük bir işlemden sonra hiçbir belirgin sebep olmadan büyük kanamaya maruz kalarak ineklerini kaybetmişti ve Alberta'dan Wisconsin'e kadar uzanan çiftliklerde ineklerin kanama nedeniyle öldüğü görülüyordu.
Bu gizem, Kanadalı veteriner Frank Schofield'un ilgisini çekti ve Schofield, dedektif şapkasını ve büyüteçli camını takarak yaptığı soruşturma sonucunda, etkilenen tüm ineklerin tatlı yonca bitkisinden yapılan küflü silaj yediğini belirledi.
Daha sonra "tatlı yonca hastalığı" olarak bilinen bu hastalık, yalnızca bozulmuş saman yemi yemiş ineklerde görülüyordu. Schofield, iyi ve bozulmuş yoncayı tavşanlara yedirerek bu noktayı kanıtladı ve bozulmuş yoncayı yiyen tavşanların, ineklerde görülen kanama etkilerine maruz kaldığını keşfetti.
1929'da, yani bu çürüyen yoncanın bir inek (veya tavşan) vücuduna tam olarak nasıl etki ettiğini anlayan bir kişi çıktı. Diğer bir veteriner olan Dr. L. M. Roderick, etkilenen hayvanların kan pıhtılaşma faktörü protrombin eksikliğine sahip olduğunu gösterdi.
Ancak, bitki örtüsünde protrombin eksikliğine yol açan gerçek madde hala bir gizemdi ve Roderick ve diğerleri tarafından hemorajik ajanı ayırma girişimleri başarısız oldu.
Bununla birlikte, çalışmaları, Wisconsin merkezli kimyager Dr. Karl Paul Link dahil olmak üzere diğer araştırmacıların dikkatini çekti ve Link 1933'te bu merak uyandıran problemle ilgili kendi araştırmasına başladı.
Circulation dergisindeki makalesinde de bahsettiği gibi, Dr. Link, Wisconsin'li çiftçi Ed Carlson ile karşılaştığında, hastalığın yerel topluluk üzerindeki gerçek etkilerini gözlemledi: "Aralık ayının sonlarında iki genç dana kaybetmişti. Ocak ayında en sevdiği yaşlı ineklerden biri uyluğunda büyük bir hematom geliştirmiş ve bir deri ponksiyonundan sonra ölümcül kanama hızla başlamıştı. Sonunda iki genç dana Cuma günü ölmüş ve boğa burnundan kanamıştı."
Dr. Link o sırada çiftçiye ineklerinin etkilenen yoncayı yemelerini bırakmaları gerektiğini açıklayabilirdi ancak bu olayın etkisinin "muazzam" olduğunu söyledi.
Aynı duygu, Dr. Link'in üst düzey öğrencisi ve araştırma asistanı Eurgen Wilheim Schoeffel için de geçerliydi. Dr. Link, Schoeffel'in gergin ve Alman aksanıyla yaptığı tepkiyi şöyle anlatıyor: "Eve döndüğünde ne bulacak? Daha hasta inekler. Ve yarın eşiyle kiliseye gidip dua ettiğinde, Pazartesi ne olacak? DAHA ÇOK ÖLÜ İNEK!! Başka saman verecek şeyi yok – satın alamıyor... Tanrım!! Tanrım!!"
Dr. Link'in bir noktayı kanıtlamak için abartmış olması muhtemel olsa da, bu acil durum verimlilik kazandırdı ve Dr. Link, protrombin eksikliğinin nedenini bulmak için küçük hayvanlar üzerinde deneyler yapmaya başladı.
Dr. Link'in tanımladığı gibi, bu "uzun ve yorucu bir yoldu" ancak sonunda dağ zirvesi kadar değerli bir sonuca ulaştı: 28 Haziran 1939'da Dr. Link'in öğrencisi Harold Campbell, antikoagülan dicumarolü izole etti.
Büyük ölçekli ekstraksiyon hemen başladı ve bilim insanları, dicumarolün, birçok bitkide bulunan ve taze kesilmiş çimenin tatlı kokusunu yaratan bir molekül olan kumarinin, çürüyen yoncada olduğu gibi belirli mantarlarla etkileşime girmesiyle oluştuğunu doğruladı.
O dönemde Dr. Link'in çalışmaları Wisconsin Mezunlar Araştırma Vakfı (WARF) tarafından desteklendiği için, kumarin bazlı antikoagülandan sentezlenen daha güçlü bir molekül olan warfarin'e bu isim verildi.
Ancak, warfarin ilk olarak ilaç olarak değil, sıçan zehiri olarak onaylandı ve hala bu amaçla satılıyor (gecikmeli etki nedeniyle sıçanlar, daha hızlı etkili bir zehir etrafında yığılmış ölü sıçan cesetlerinden rahatsız olmuyor).
İnsanlarda kullanımı, güvenlik endişelerinin ön planda olması nedeniyle gecikti ancak 1951'de warfarin sıçan zehiriyle aşırı doz alan bir adamın intihar girişiminin ardından, vitamin K dozlarıyla başarılı bir şekilde kurtarılmasıyla bu endişeler hafifledi.
Kan pıhtılaşma faktörü protrombin sentezinde önemli bir rol oynayan vitamin K'nın etkilerinin geri döndürülebilir olduğunu bildikten sonra, Endo Laboratuvarları, insanlarda kullanılmak üzere, Coumadin ticari adı altında ilk warfarin versiyonunu üretti. İlaç, ABD Başkanı Dwight Eisenhower'ın kalp krizi geçirmesinin ardından tedavi edilmesinde kullanıldığında geniş çapta ün kazandı.
O zamandan beri geçen 60 yılda warfarin, pıhtılaşma bozukluklarının tedavisinde temel bir ilaç olarak kullanılmaya devam etti ve sayısız insana yardım etti, ayrıca büyük ilaç şirketleri tarafından üretilen jenerik ilaçlar piyasaya sürüldü.
Ancak, Boehringer Ingelheim'ın Pradaxa'sı, Bayer'in Xarelto'su ve Pfizer/Bristol-Myers Squibb'in Eliquis'i gibi yeni nesil antikoagülanlar da piyasaya çıkıyor ve dünya çapında hızlı bir şekilde onay alarak, warfarin'e göre daha güvenli ve daha kolay uygulanabilir bir alternatif olarak kabul ediliyorlar.
Bu ilaçlar, seleflerini kan pıhtılarının tedavisinde kullanılan en önemli silah olarak geçebilir ancak warfarin'in keşfi, hem 20. yüzyılın en büyük tıp buluşlarından biri hem de en büyük dedektif hikayelerinden biri olarak hala kabul ediliyor.