Bugün öğrendim ki: Bugün öğrendim ki, hamilelik sırasında fetüse ait hücreler plasentayı geçerek annenin kan dolaşımına giriyor. Bu "yabancı" hücreler annenin kalbinde, beyninde ve karaciğerinde on yıllarca kalabiliyor ve araştırmalar, bu hücrelerin hasar görmüş anne dokusunu onarmaya yardımcı olabileceğini gösteriyor.
Başka bir bireyden kaynaklanan hücrelerin varlığı
Mikrokimeraizm, bir bireyde başka bir bireyden kaynaklanan ve bu nedenle genetik olarak farklı olan küçük sayıda hücrenin varlığıdır. Bu fenomen, sorumlu mekanizmalar net olmamakla birlikte, bazı otoimmün hastalık türleriyle ilişkili olabilir. Terim, Yunus mitolojisindeki melez Chimera'dan türetilen "mikro" + "kimeraizm" ön ekinden gelmektedir. Kavram ilk olarak 1960'larda keşfedilmiş ve terim 1970'lerde kullanılmaya başlanmıştır.[1]
Türler
[düzenle]
İnsan
[düzenle]
İnsanlarda (ve muhtemelen tüm plasental memelilerde) en yaygın biçim, fetomaternal mikrokimeraizm'dir (fetal hücre mikrokimeraizmi veya fetal kimeraizm olarak da bilinir), bu durumda fetustan gelen hücreler plasentadan geçerek annede hücre soyları oluşturur. Fetal hücrelerin annede onlarca yıl boyunca kalabildiği ve çoğalabildiği belgelenmiştir.[2][3] Bu hücrelerin kesin fenotipi bilinmemekle birlikte, çeşitli immün soylar, mezenkimal kök hücreler ve plasenta kaynaklı hücreler gibi çeşitli hücre tipleri tanımlanmıştır.[4] Seattle'daki Fred Hutchinson Kanser Araştırma Merkezi'nde 2012 yılında yapılan bir çalışma, ölmüş kadınların beyinlerinin birden fazla bölgesinde Y kromozomu taşıyan hücreler tespit etmiştir.[5]
Fetomaternal mikrokimeraizm, çoğu kadında gebelik sırasında ve doğumdan kısa bir süre sonra ortaya çıkar. Ancak, çocuk sahibi olan tüm kadınlarda fetal hücreler bulunmaz. Çalışmalar, fetomaternal mikrokimeraizmin öldürücü hücre immünoglobulin benzeri (KIR) ligandlarından etkilenebileceğini göstermektedir.[6] Doğal katil hücreler gebeliğin ilk trimesterinde lenfositlerin yaklaşık %70'ini oluşturduğundan, lenfositler de kalıcı fetomaternal mikrokimeraizmin gelişimini etkiler. Annenin doğal katil hücreleri üzerindeki KIR paternleri ve fetal hücreler üzerindeki KIR ligandları fetomaternal mikrokimeraizm üzerinde etkili olabilir. Bir çalışmada, KIR2DS1'e sahip annelerde bu aktive edici KIR'a negatif olan annelere kıyasla daha yüksek düzeyde fetomaternal mikrokimeraizm gözlemlenmiştir.[6]
Bu hücrelerin potansiyel sağlık sonuçları bilinmemektedir. Bir hipotez, bu fetal hücrelerin bir greft-versus-host reaksiyonunu tetikleyerek otoimmün hastalığa yol açabileceğidir. Bu, birçok otoimmün hastalığın neden orta yaşlı kadınlarda daha yaygın olduğunu açıklamaya yönelik potansiyel bir açıklama sunar.[7] Başka bir hipotez ise, fetal hücrelerin yaralı veya hastalıklı maternal dokulara giderek kök hücreler gibi davrandığı ve onarıma katıldığı yönündedir.[8][9] Fetal hücrelerin yalnızca masum seyirciler olması ve maternal sağlığı etkilememesi de mümkündür.[10]
Doğumdan sonra, kadınların yaklaşık %50-75'i fetal immün hücre soylarını taşır. Maternal immün hücreler de yavruda bulunarak maternal→fetal mikrokimeraizme yol açar, ancak bu fenomen ilkinden yaklaşık yarı yarıya daha az sıklıkta görülür.[11]
Mikrokimeraizmin ayrıca travma geçiren ciddi bağışıklığı baskılanmış bir hasta popülasyonuna kan nakillerinden sonra da var olduğu gösterilmiştir.[12]
Mikrokimeraizmin diğer olası kaynakları arasında gebelik,[13] bireyin daha yaşlı kardeşi, ikiz kardeşi veya kaybolan ikizi yer alır ve hücreler rahim içinde alınır. Fetal-maternal mikrokimeraizm, özellikle abortus veya düşük sonrası yaygındır.[14]
Hayvan
[düzenle]
Mikrokimeraizm, sığırlarda ikiz çiftlerinin çoğunda görülür. Sığırlarda (ve diğer sığırlarda), kardeş ikizlerin plasentaları genellikle kaynaşır ve ikizler kan dolaşımını paylaşarak hücre soylarının alışverişine yol açar. İkizler erkek-dişi çifti ise, XX/XY mikrokimeraizmi meydana gelir ve erkek hormonları kısmen dişiyi (dişi) maskülenleştirerek bir martin düvesi veya freemartin oluşturur. Freemartinler dişi görünürler ancak infertildirler ve bu nedenle yetiştiricilik veya süt üretimi için kullanılamazlar. Mikrokimeraizm, erkek genetik materyalinin bir kan örneğinde tespit edilebilmesi nedeniyle durumun teşhisi için bir yöntem sağlar.[15]
Beyindeki fetomaternal mikrokimeraizm
[düzenle]
Birden fazla çalışma, daha önce erkek fetüsle hamile kalmış hem insanlarda hem de farelerde beyinde erkek DNA'sı tespit etmiştir.[16][17] Fetal kaynaklı hücrelerin yüzeylerinde immün belirteçler sunabilenlere farklılaşabileceği öne sürülmüştür.[16] Maternal beynin mikrokimeraizminin hastalığa yol açtığını söylemek için güçlü bir kanıt olmamıştır; ancak Parkinson hastalığı, beyin mikrokimeralarının daha yüksek bir insidansı ile ilişkilidir.[16] Alzheimer hastalığı çalışmaları neredeyse ters bir korelasyonu desteklemektedir: ne kadar çok fetal kaynaklı hücre varsa, hastanın Alzheimer olma olasılığı o kadar düşüktür.[17]
Paternal-fetal antijenlere karşı maternal tolerans
[düzenle]
Fetal hücrelerin immün reddini önlemek için maternal-fetal arayüzde birçok mekanizma vardır. Bununla birlikte, hamile kadınlarda sistemik immünolojik değişiklikler meydana gelir. Örneğin, otoimmün bozukluklardan (örn. romatoid artrit, multipl skleroz) muzdarip kadınların durumu gebelik sırasında iyileşir.[18][19] Gebelik sırasındaki bu immün yanıt değişiklikleri, feto-maternal hücre transferi ve bunların maternal dokularda tutulması nedeniyle fetal antijenlere özgü maternal bileşenlere kadar uzanır. Gebelik sırasında maternal dokulardaki fetal hücre sayıları artar ve CD4+ düzenleyici T hücrelerinin (Treg'ler) genişlemesi ile korelasyon gösterir.[20] Treg'lerin genişlemesinin ve desidual birikiminin azalması gebelik komplikasyonlarına (preeklampsi, abortus) neden olur.[20] Fare modellerinde, annenin fetal-spesifik CD8+ T hücrelerinin çoğu klonal delesyon geçirir[21] ve kemokin reseptörlerinin ve ligandlarının düşük düzeylerini ifade eder – bu, kalan fetal-spesifik CD8+ T hücrelerinin maternal-fetal arayüze girmesini engeller.[22][23] Annenin fetal-spesifik CD4+ T hücreleri çoğalır ve FOXP3 ifadesi nedeniyle Treg hücrelerine farklılaşır.[24] Fare modelleri, başarılı gebelik için fetal-spesifik Treg hücrelerinin gerekli olduğunu göstermektedir.[25]
Kalıtsal olmayan maternal antijenlere karşı fetal tolerans
[düzenle]
Fetal T hücreleri, rahim içi gelişim sırasında birikir. Fetus, kalıtsal olmayan maternal antijenlere (NIMA'lar) maruz kalsa bile, fetal CD4+ T hücreleri alloantijen kaynaklı çoğalmaya yeteneklidir, tercihen Treg hücrelerine farklılaşır ve maternal antijenlere karşı fetal bir immün yanıtı önler.[26] Bu genişlemiş immün tolerans, doğumdan sonra hem annede hem de yavruda devam eder ve mikrokimeraik hücrelerin dokularda tutulmasına olanak tanır.
NIMA'lara karşı postnatal tolerans
[düzenle]
NIMA'ya özgü tolerans bazı ilginç immünolojik fenotiplere neden olur: Rh+ kadınlardan doğan Rh- kadınlarda eritrosit Rhesus faktörü (Rh) antijenlerine duyarlılık azalır,[27] NIMA ile uyumlu donör-alıcı kardeş çiftlerde uzun süreli böbrek allogreft sağkalımı iyileşir,[28] veya alıcıların donör kök hücreleri NIMA ile uyumlu olduğunda kemik iliği transplantasyonu greft-versus-host hastalığının akutluğu azalır.[29] Yavruların çapraz beslenmesiyle yapılan hayvan çalışmaları, emzirme yoluyla postnatal NIMA maruziyetinin ortadan kalktığında, NIMA ile uyumlu allogreftlerin sağkalımının azaldığını göstermektedir. Bu, yavruda NIMA'ya özgü toleransın sürdürülmesi için emzirmenin gerekli olduğunu, ancak sadece annenin hücrelerinin alınmasının NIMA'ya özgü toleransı önlemediğini düşündürmektedir. NIMA'ya özgü toleransın sürdürülmesi için hem prenatal hem de postnatal olarak annenin hücrelerine maruz kalmak gereklidir.[30]
Mikrokimeraik hücrelerin faydaları
[düzenle]
Mevcut otoimmün bozuklukların şiddeti gebelik sırasında azalır ve bu, fetal mikrokimeraik hücre seviyelerinin en yüksek olduğu dönemde - son trimesterde - en belirgindir.[31][19] Bu hücreler ayrıca yaralanmış maternal hücrelerin yerini alabilir ve doku fonksiyonunu geri kazanabilir (tip I diyabet fare modelinde, kusurlu maternal islet hücrelerinin fetal kaynaklı pankreatik hücrelerle değiştirilmesi gösterilmiştir[32]). Fetal mikrokimeraik hücreler, Parkinson hastalığı veya miyokard enfarktüsü modellerinde hasar görmüş hücreleri sızan ve değiştiren hücre tiplerine farklılaşabilir. Ayrıca neoanjiyogenez yoluyla yara iyileşmesine de yardımcı olurlar. Fetal mikrokimeraik hücrelerin maternal dokulara tohumlanmasının, doğum sonrası yavru bakımı için teşvik edebileceği öne sürülmüştür (meme dokusunun tohumlanması laktasyonu teşvik edebilir ve beynin tohumlanması maternal dikkati artırabilir).[30]
Otoimmün hastalıklar ve meme kanseri ile ilişkisi
[düzenle]
Mikrokimeraizm, otoimmün hastalıklara karışmıştır. Bağımsız çalışmalar, fetal kökenli mikrokimeraik hücrelerin sistemik skleroz patogenezinde rol oynayabileceğini tekrar tekrar öne sürmüştür.[3][33] Dahası, maternal kökenli mikrokimeraik hücreler, çocuklarda görülen bir grup otoimmün hastalığın, yani jüvenil idiyopatik inflamatuar miyopatilerin (örnek olarak jüvenil dermatomiyozit) patogenezinde rol oynayabilir.[34] Mikrokimeraizm artık sistemik lupus eritematozus dahil olmak üzere diğer otoimmün hastalıklara da karışmıştır.[35] Aksine, mikrokimeraik hücrelerin lezyonlardaki rolüne dair alternatif bir hipotez, hasarlı organın doku onarımını kolaylaştırabilecekleridir.[36]
Ayrıca, fetal immün hücreler, sağlıklı kadınlardan alınan örneklere kıyasla meme kanseri stromalinde daha sık bulunmuştur. Ancak, fetal hücre soylarının tümör gelişimini destekleyip desteklemediği veya tam tersine kadınları meme karsinomu geliştirmekten koruyup korumadığı açık değildir.[37][38]
Sistemik lupus eritematozus
[düzenle]
Annelere fetal hücrelerin varlığı, belirli otoimmün hastalıklar söz konusu olduğunda faydalarla ilişkilendirilebilir. Özellikle, erkek fetal hücreler sistemik lupus eritematozlu annelere yardım etmekle ilişkilidir. Lupus nefritli hastalardan böbrek biyopsileri alındığında, DNA çıkarıldı ve PCR ile çalıştırıldı. Erkek fetal DNA'sı ölçüldü ve spesifik Y kromozomu dizilerinin varlığı tespit edildi. Böbrek biyopsilerinde erkek fetal hücreler içeren lupus nefritli kadınlar, daha iyi böbrek sistemi fonksiyonu sergilediler. Böbrek yetmezliği ile ilişkili olan serum kreatinin seviyeleri, yüksek düzeyde erkek fetal hücrelere sahip annelerde düşüktü.[39] Buna karşılık, lupus nefritli erkek fetal hücrelere sahip olmayan kadınlar, daha ciddi bir glomerulonefrit formu ve daha yüksek serum kreatinin seviyeleri gösterdi.[39]
Fetal hücrelerin mikrokimeraizm ile ilgili belirli otoimmün hastalıklardaki spesifik rolü tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak bir hipotez, bu hücrelerin antijen sağladığını, iltihaplanmaya neden olduğunu ve farklı yabancı antijenlerin salınmasını tetiklediğini belirtmektedir.[39] Bu, terapötik olarak hizmet etmek yerine otoimmün hastalığı tetiklerdi. Farklı bir hipotez, fetal mikrokimeraik hücrelerin dokuları onarmada rol aldığını belirtmektedir. Dokular iltihaplandığında, fetal mikrokimeraik hücreler hasarlı bölgeye gider ve dokunun onarılmasına ve yenilenmesine yardımcı olur.[39]
Tiroid hastalığı
[düzenle]
Fetal maternal mikrokimeraizm, otoimmün tiroid hastalıklarıyla ilişkili olabilir. Otoimmün tiroid hastalığı olan hastalarda kan ve tiroid bezlerinin astarında fetal hücreler olduğu rapor edilmiştir. Bu hücreler, annedeki immünosüpresyonun ortadan kalkmasından sonra bebek doğumundan sonra aktive olabilir ve bu hastalıkların patogenezinde fetal hücrelerin rol oynadığını düşündürmektedir.[40] Hashimoto tiroiditi (HT) ve Graves hastalığı (GD) olmak üzere iki tip tiroid hastalığı, hematopoietik kök hücre nakillerinden sonra ortaya çıkan greft vs host hastalığına benzerlikler gösterir. Fetal hücreler tiroid bezi gibi maternal dokuları kolonize eder ve doğum sonrası birçok yıl hayatta kalabilir. Tiroiddeki bu fetal mikrokimeraik hücreler, tiroid hastalığı olan kadınların kanında görülür.[40]
Sjögren sendromu
[düzenle]
Sjögren sendromu (SS), ekzokrin bezlerinin otoimmün romatizmal bir hastalığıdır. SS'nin doğum sonrası insidansının artması, SS ile gebelik arasında bir ilişki olduğunu düşündürmüştür ve bu da fetal mikrokimeraizmin SS patogenezinde rol oynayabileceği hipotezine yol açmıştır. Çalışmalar, SS'li 20 kadından 11'inde minör tükürük bezlerinde Y kromozomu pozitif fetal hücrelerin varlığını, ancak sekiz normal kontrolden yalnızca birinde gösterdi. Tükürük bezlerindeki fetal hücreler, SS'nin gelişiminde rol oynayabileceklerini düşündürmektedir.[41]
Oral liken planus
[düzenle]
Liken planus (LP), nedeni bilinmeyen T hücreli aracılı otoimmün kronik bir hastalıktır. Kadınların prevelansı erkeklerden üç kat daha fazladır. LP, epitelin alt katmanlarının T lenfosit infiltrasyonu ile karakterizedir, burada bazal hücrelere zarar verir ve apoptoza neden olurlar. Fetal mikrokimeraizm, bir fetusun ev sahibine karşı reaksiyonunu tetikleyebilir ve bu nedenle LP dahil olmak üzere otoimmün hastalıkların patogenezinde rol oynayabilir.[42]
Meme kanseri
[düzenle]
Gebeliğin meme kanseri prognozu üzerinde olumlu bir etkisi olduğu birkaç çalışma tarafından gösterilmiştir [43][44][45] ve bu, meme kanseri tanısından sonra hayatta kalma şansını belirgin şekilde artırmaktadır.[46] Gebeliğin olası olumlu etkileri, fetal hücrelerin kanda ve maternal dokularda kalmasıyla açıklanabilir.[2]
Fetal hücreler muhtemelen periferik kandan tümör dokusuna aktif olarak göç eder[47] ve burada tercihen tümör stromalinde yerleşirler[38] ve sağlıklı meme dokusuna yaklaştıkça konsantrasyonları azalır.[48] Fetal hücrelerin meme kanseri prognozu üzerinde olumlu bir etkiye sahip olabileceği iki önerilen mekanizma vardır. İlk mekanizma, fetal hücrelerin yalnızca kanser hücrelerini denetlediğini ve gerektiğinde immün sistem bileşenlerini çektiğini öne sürer. İkinci seçenek ise, fetal hücrelerin varlığının neden olduğu immün sistemin aşağı regülasyonunun nihayetinde kanser gelişimini önleyebileceğidir, çünkü FMC'nin mevcut olduğu kadınlar, neoplastik dokunun gelişimine yol açabilecek daha düşük konsantrasyonlarda inflamatuar mediyatörler üretir.[49]
Etki aynı zamanda mikrokimeraizm düzeyine de bağlıdır: Hiperkimeraizm (yüksek bir mikrokimeraizm oranı) ve hipokimeraizm (düşük bir mikrokimeraizm oranı), FMC'nin olumsuz etkisiyle ilişkili olabilir ve bu nedenle meme kanserinde daha kötü bir prognozu teşvik edebilir.[50][51] Görünüşe göre, meme kanseri olan kadınlar allojenik fetal hücreleri elde etme ve sürdürme sürecinde başarısız olabilirler. Düşük konsantrasyon ve/veya fetal hücrelerin tamamen yokluğu, malign sürecin gelişimine yatkınlığı gösterebilir.
Diğer kanserler
[düzenle]
S. Hallum'un çalışması, erkek kökenli fetal hücreler ile over kanseri riski arasında bir ilişki göstermektedir. Y kromozomunun varlığı, kadınların kanında yabancı hücreleri tespit etmek için kullanılmıştır. Mikrokimeraizm gebeliğin bir sonucudur, yabancı hücrelerin transfüzyon veya transplantasyon kökenli olma olasılığı kadınların sağlığı nedeniyle reddedilmiştir. Erkek kökenli mikrokimeraik hücreler için pozitif test edilen kadınların, negatif test edilen kadınlara göre over kanseri tehlike oranları azalmıştır.[52] Yaşlı yaşlarda gebelik over kanseri riskini azaltabilir. Mikrokimeraik hücre sayıları gebelikten sonra azalır ve over kanseri en sık menopoz sonrası kadınlarda görülür. Bu, fetal mikrokimeraizmin over kanserinde de koruyucu bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Mikrokimeraik hücreler ayrıca akciğer tümörlerinde çevredeki sağlıklı akciğer dokusuna göre birkaç kat daha fazla kümelenir. Kemik iliğinden gelen fetal hücreler, doku onarım işlevlerine sahip olabilecekleri tümör bölgelerine giderler.[53] Feto-maternal hücre trafiği kökenli mikrokimeraizm, serviks kanseri patogenezi veya ilerlemesi ile ilişkili olabilir. Erkek hücreleri, serviks kanseri olan hastalarda gözlemlenmiş ancak pozitif kontrollerde gözlemlenmemiştir. Mikrokimeraik hücreler, kadının bağışıklık sisteminde değişikliklere neden olarak servikal dokuyu HPV enfeksiyonuna daha duyarlı hale getirebilir veya tümör büyümesi için uygun bir ortam sağlayabilir.[54]
Yara iyileşmesinde mikrokimeraizmin rolü
[düzenle]
Mikrokimeraik fetal hücreler kollajen I, III ve TGF-β3 ifade ettiler ve iyileşmiş maternal sezaryen skar dokularında tanımlandılar. Bu, bu hücrelerin maternal deri hasarı sinyallerine yanıt olarak hasar bölgesine göç ettiğini ve dokuyu onarmaya yardımcı olduğunu düşündürmektedir.[55]
Kök hücreler
[düzenle]
Hayvan modelleri
[düzenle]
Fetomaternal mikrokimeraizm, fetal hücrelerin farelerde kan-beyin bariyerini geçip geçemeyeceğine dair deneysel araştırmalarda gösterilmiştir. Bu hücrelerin özellikleri, onların kan-beyin bariyerini geçmelerine ve hasarlı beyin dokusuna hedeflemelerine olanak tanır.[56] Bu mekanizma, göbek kordonu kan hücrelerinin bazı proteinleri nöronlara benzer şekilde ifade etmesi nedeniyle mümkündür. Bu göbek kordonu kan hücreleri beyin hasarı veya felç olan sıçanlara enjekte edildiğinde, beyne girer ve belirli sinir hücre belirteçlerini ifade ederler. Bu süreç nedeniyle, fetal hücreler gebelik sırasında beyne girebilir ve nöral hücrelere farklılaşabilirler. Fetal mikrokimeraizm, maternal vücuttaki belirli ipuçlarına yanıt olarak maternal fare beyninde meydana gelebilir.[56]
Sağlık etkileri
[düzenle]
Fetal mikrokimeraizm, maternal sağlık üzerinde bir etkiye sahip olabilir. Hücrelerin kültürlerde izole edilmesi kök hücrelerin özelliklerini değiştirebilir, ancak gebelikte fetal kök hücrelerin etkileri in vitro kültürler olmadan araştırılabilir. Bir kez karakterize edilip izole edildikten sonra, kan-beyin bariyerini geçebilen fetal hücreler belirli prosedürleri etkileyebilir.[56] Örneğin, kök hücrelerin izole edilmesi, onları göbek kordonu gibi kaynaklardan alarak gerçekleştirilebilir. Bu fetal kök hücreler, beyin dokusunu onarmak için intravenöz infüzyon yoluyla kullanılabilir. Gebelikteki hormonal değişiklikler nörogenezi değiştirir, bu da fetal hücrelerin yaralanmaya yanıt vermesi için elverişli ortamlar yaratabilir.[56]
Annelerdeki fetal hücrelerin gerçek işlevi tam olarak bilinmemekle birlikte, olumlu ve olumsuz sağlık etkilerine dair raporlar olmuştur. Fetus ve anne arasında gen paylaşımı faydalara yol açabilir. Genlerin tamamının paylaşılmaması nedeniyle, kaynak tahsisi sonucunda sağlık sorunları ortaya çıkabilir.[57] Gebelik sırasında, fetal hücreler maternal sistemi manipüle ederek plasentadan kaynak çekebilirken, maternal sistem bunu sınırlamaya çalışır.[57]
Ayrıca bakınız
[düzenle]
Kimeraizm
Allotransplantasyon
Epigenetik
Hücresiz fetal DNA
Mitochondrial replasman tedavisi
Referanslar
[düzenle]