Bugün öğrendim ki: Afrikalıların genetik çeşitliliğinin çok daha yüksek olması, kemik iliği naklini çok daha zor hale getirebilir.
Kelly Nunes
Kelly Nunes
1Evrimsel Genetik Laboratuvarı, Biyosent Enstitüsü, São Paulo Üniversitesi, São Paulo, Brezilya
Kelly Nunes makalelerini bul
1,*, Vitor R C Aguiar
Vitor R C Aguiar
1Evrimsel Genetik Laboratuvarı, Biyosent Enstitüsü, São Paulo Üniversitesi, São Paulo, Brezilya
Vitor R C Aguiar makalelerini bul
1, Márcio Silva
Márcio Silva
2Matematik ve İstatistik Enstitüsü, Rio de Janeiro Eyalet Üniversitesi, Rio de Janeiro, Brezilya
Márcio Silva makalelerini bul
2, Alexandre C Sena
Alexandre C Sena
2Matematik ve İstatistik Enstitüsü, Rio de Janeiro Eyalet Üniversitesi, Rio de Janeiro, Brezilya
Alexandre C Sena makalelerini bul
2, Danielli C M de Oliveira
Danielli C M de Oliveira
3Gönüllü Kemik İliği Donörleri Ulusal Kaydı—REDOME, Kanser Araştırma Enstitüsü, Sağlık Bakanlığı, Rio de Janeiro, Brezilya
Danielli C M de Oliveira makalelerini bul
3, Carla L Dinardo
Carla L Dinardo
4Pró Sangue Vakfı, São Paulo Kan Merkezi, São Paulo, Brezilya
Carla L Dinardo makalelerini bul
4, Fernanda S G Kehdy
Fernanda S G Kehdy
5Oswaldo Cruz Enstitüsü, Oswaldo Cruz Vakfı, Rio de Janeiro, Brezilya
Fernanda S G Kehdy makalelerini bul
5, Eduardo Tarazona-Santos
Eduardo Tarazona-Santos
6Genetik, Ekoloji ve Evrim Bölümü, Biyolojik Bilimler Enstitüsü, Minas Gerais Federal Üniversitesi, Belo Horizonte, Brezilya
Eduardo Tarazona-Santos makalelerini bul
6, Vanderson G Rocha
Vanderson G Rocha
4Pró Sangue Vakfı, São Paulo Kan Merkezi, São Paulo, Brezilya
7Hematoloji, Transfüzyon ve Hücresel Tedavi Servisi, São Paulo Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Hastanesi, São Paulo, Brezilya
Vanderson G Rocha makalelerini bul
4,7, Anna Barbara F Carneiro-Proietti
Anna Barbara F Carneiro-Proietti
8Hemominas Vakfı, Belo Horizonte, Brezilya
Anna Barbara F Carneiro-Proietti makalelerini bul
8, Paula Loureiro
Paula Loureiro
8Hemominas Vakfı, Belo Horizonte, Brezilya
9Pernambuco Hematoloji ve Transfüzyon Vakfı, HEMOPE, Recife, Brezilya
Paula Loureiro makalelerini bul
8,9, Miriam V Flor-Park
Miriam V Flor-Park
10São Paulo Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Hastanesi, Çocuk Enstitüsü, São Paulo, Brezilya
Miriam V Flor-Park makalelerini bul
10, Claudia Maximo
Claudia Maximo
11Hemorio Vakfı, Rio de Janeiro, Brezilya
Claudia Maximo makalelerini bul
11, Shannon Kelly
Shannon Kelly
12Epidemiyoloji, Vitalant Araştırma Enstitüsü, San Francisco, CA, Amerika Birleşik Devletleri
13California Üniversitesi San Francisco Benioff Çocuk Hastanesi Oakland, Oakland, CA, Amerika Birleşik Devletleri
Shannon Kelly makalelerini bul
12,13, Brian Custer
Brian Custer
12Epidemiyoloji, Vitalant Araştırma Enstitüsü, San Francisco, CA, Amerika Birleşik Devletleri
14Laboratuvar Tıp Bölümü, California Üniversitesi San Francisco, San Francisco, CA, Amerika Birleşik Devletleri
Brian Custer makalelerini bul
12,14, Bruce S Weir
Bruce S Weir
15Biyoistatistik Bölümü, Washington Üniversitesi, Seattle, WA, Amerika Birleşik Devletleri
Bruce S Weir makalelerini bul
15, Ester C Sabino
Ester C Sabino
16Tropikal Tıp Enstitüsü, Enfeksiyöz ve Paraziter Hastalıklar Bölümü, São Paulo Üniversitesi Tıp Fakültesi, São Paulo, Brezilya
Ester C Sabino makalelerini bul
16, Luís Cristóvão Porto
Luís Cristóvão Porto
17Histouyum ve Kriyoprezervasyon Laboratuvarı, Rio de Janeiro Eyalet Üniversitesi, Rio de Janeiro, Brezilya
Luís Cristóvão Porto makalelerini bul
17, Diogo Meyer
Diogo Meyer
1Evrimsel Genetik Laboratuvarı, Biyosent Enstitüsü, São Paulo Üniversitesi, São Paulo, Brezilya
Diogo Meyer makalelerini bul
1,*
1Evrimsel Genetik Laboratuvarı, Biyosent Enstitüsü, São Paulo Üniversitesi, São Paulo, Brezilya
2Matematik ve İstatistik Enstitüsü, Rio de Janeiro Eyalet Üniversitesi, Rio de Janeiro, Brezilya
3Gönüllü Kemik İliği Donörleri Ulusal Kaydı—REDOME, Kanser Araştırma Enstitüsü, Sağlık Bakanlığı, Rio de Janeiro, Brezilya
4Pró Sangue Vakfı, São Paulo Kan Merkezi, São Paulo, Brezilya
5Oswaldo Cruz Enstitüsü, Oswaldo Cruz Vakfı, Rio de Janeiro, Brezilya
6Genetik, Ekoloji ve Evrim Bölümü, Biyolojik Bilimler Enstitüsü, Minas Gerais Federal Üniversitesi, Belo Horizonte, Brezilya
7Hematoloji, Transfüzyon ve Hücresel Tedavi Servisi, São Paulo Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Hastanesi, São Paulo, Brezilya
8Hemominas Vakfı, Belo Horizonte, Brezilya
9Pernambuco Hematoloji ve Transfüzyon Vakfı, HEMOPE, Recife, Brezilya
10São Paulo Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Hastanesi, Çocuk Enstitüsü, São Paulo, Brezilya
11Hemorio Vakfı, Rio de Janeiro, Brezilya
12Epidemiyoloji, Vitalant Araştırma Enstitüsü, San Francisco, CA, Amerika Birleşik Devletleri
13California Üniversitesi San Francisco Benioff Çocuk Hastanesi Oakland, Oakland, CA, Amerika Birleşik Devletleri
14Laboratuvar Tıp Bölümü, California Üniversitesi San Francisco, San Francisco, CA, Amerika Birleşik Devletleri
15Biyoistatistik Bölümü, Washington Üniversitesi, Seattle, WA, Amerika Birleşik Devletleri
16Tropikal Tıp Enstitüsü, Enfeksiyöz ve Paraziter Hastalıklar Bölümü, São Paulo Üniversitesi Tıp Fakültesi, São Paulo, Brezilya
17Histouyum ve Kriyoprezervasyon Laboratuvarı, Rio de Janeiro Eyalet Üniversitesi, Rio de Janeiro, Brezilya
2020 Jul 18'de alındı; 2020 Oct 5'te kabul edildi; Toplama tarihi 2020.
Telif Hakkı © 2020 Nunes, Aguiar, Silva, Sena, de Oliveira, Dinardo, Kehdy, Tarazona-Santos, Rocha, Carneiro-Proietti, Loureiro, Flor-Park, Maximo, Kelly, Custer, Weir, Sabino, Porto ve Meyer
Bu, Creative Commons Attribution Lisansı (CC BY) kapsamında dağıtılan açık erişimli bir makaledir. Kullanım, dağıtım veya çoğaltma, orijinal yazar(lar) ve telif hakkı sahibi(leri) belirtildiği ve orijinal yayına bu dergide atıfta bulunulduğu sürece diğer forumlarda izin verilir. Bu şartlara uymayan hiçbir kullanım, dağıtım veya çoğaltmaya izin verilmez.
PMCID: PMC7677137 PMID: 33240273
Özet
Hematopoietik kök hücre naklinin başarılı olması için hastalar ve donörler arasında HLA lokuslarının eşleşmesi kritik öneme sahiptir. Ancak, milyonlarca yıllık doğal seçilimin bir sonucu olan HLA lokuslarının aşırı polimorfizmi, iki bireyin çoklu lokus HLA genotiplerinin özdeş kombinasyonlarına sahip olma şansını azaltır. Dahası, HLA değişkenliği dünya çapında homojen olarak dağılmamıştır: Afrikalı olmayanlara kıyasla Afrikalı popülasyonlar ortalama olarak daha büyük bir değişkenliğe sahiptir, bu da iki ilişkisiz Afrikalı bireyin HLA açısından özdeş olma şansını azaltır. Burada, Brezilya'dan alınan geniş bir örneklemde, yüksek oranda karışmış bir ülke olan Brezilya'da, kendi kendini tanımlamanın (genellikle "etnisite" veya "ırk" ile eşdeğer tutulur) ve genetik kökenin HLA uyumlu donör bulma şansıyla nasıl ilişkili olduğunu araştırıyoruz. Brezilya Kemik İliği Kaydı olan REDOME'u sorguluyoruz ve farklı köken tanımlama kriterlerinin bir eşleşme bulma şansını nasıl etkilediğini inceliyoruz. Kendini "Siyah" ve "Melez" olarak tanımlayan bireylerin, "Beyaz" olarak tanımlananlara göre ortalama olarak daha düşük eşleşme şansına sahip olduğunu buluyoruz (yüzde 57'ye varan azalma). Ardından, bir bireyin moleküler belirteçler kullanılarak tahmin edilen ve bir bireyin genomunun Afrika'dan kaynaklanan oranını ölçen Afrika genetik kökeninin, eşleşme bulma şansıyla güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu gösteriyoruz (yüzde 60'a varan azalma). Son olarak, eşleşme bulma şansındaki en güçlü azalmanın, yalnızca Afrika kökenli bir MHC bölgesine sahip olmakla ilişkili olduğunu belgeliyoruz (yüzde 75'e varan azalma). Bulgularımızı nakil için klinik endikasyon bulunan belirli bir duruma uyguluyoruz: orak hücre anemisi. Bu hastalığa sahip hastalardaki artan Afrika kökeninin, kondisyonsuz numunenin geri kalanına kıyasla eşleşme bulma şansının azalmasına yol açtığını gösteriyoruz. Sonuçlarımız, kökenin HLA eşleşmesi bulma şansı üzerindeki etkisini vurgulamakta ve kayıtlarda Afrika bileşenini artırmaya yönelik çabaların gerekli olduğunu göstermektedir.
Anahtar Kelimeler: HLA, hematopoietik kök hücre nakli, genetik köken, karışım, MHC, Brezilya
Giriş
1950'lerin sonlarındaki ilk allojenik nakilden bu yana, hematopoietik kök hücre naklinin (HSCT) teknik prosedürlerinde ve başarı oranında önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Günümüzde HSCT, hematolojik maligniteler (lösemiler, Hodgkin lenfoma) gibi çeşitli hematolojik hastalıklar için standart tedavi haline gelmiş ve ayrıca bazı konjenital veya edinilmiş hematopoietik sistem bozuklukları (orak hücre anemisi, ağır aplastik anemi, talasemi ve doğuştan metabolizma hataları) için küratif bir tedavi ve bazı solid tümörlerin tedavisinde terapötik bir seçenek olmuştur (1, 2).
Allogenik HSCT'nin (allo-HSCT) başarısı, kısmen HLA genlerinin bağışıklık tepkisindeki rolünün daha iyi anlaşılmasıyla desteklenmektedir. Klasik HLA genleri, T hücre reseptörleri tarafından tanınan antijen sunan proteinleri kodlar. HLA molekülleri yabancı bir antijene bağlandığında, hücresel ve hümoral immün yanıtlar tetiklenir. Böylece, allo-HSCT'de hasta ve donör HLA'sının eşleşmesi kritiktir, çünkü farklı HLA allelleri hücresel immünolojik inceleme sırasında yabancı olarak algılanan farklı antijenler üretebilir. Sonuç olarak, hastanın bağışıklık sistemi uyumsuz HLA'ya sahip donör hücrelerini yabancı olarak görür ve naklin reddedilmesine ve/veya greftleme sonrası greft-versus-host hastalığına yol açan bir immün yanıt geliştirir. Bu nedenle, allo-HSCT için altın standart, HLA-A, -B, -C, -DRB1 ve -DQB1'in 2 allelinde (10/10 eşleşme) hasta ve potansiyel donör arasında tam uyumluluktur [Tiercy, 2016 (3)'teki incelemeye bakınız]. Bununla birlikte, bazı durumlarda, anti-HLA antikoru üretmeyen alleller (4, 5) veya donör ve alıcının ortak bir HLA haplotipini paylaştığı yeni haploidentik nakil protokolleri kullanıldığında uyumsuzluklara izin verilebilir (6).
HLA lokuslarında son derece yüksek sayıda allel olması (Temmuz 2020 itibarıyla Immuno Polymorphism Database IMGT/HLA'da 27.000'den fazla klasik HLA alleli tanımlanmıştır, https://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/stats.html), hastanın akrabalarını donör aramasında ilk seçenek haline getirir. Hastanın kardeşleriyle aynı HLA haplotipini taşıma olasılığı %25'tir ve kardeş sayısıyla artar (2 kardeşle %43,7, 3 kardeşle %57,8, 4 kardeşle %68,4, vb.) (7). Bununla birlikte, ABD Ulusal Kemik İliği Donör Programına (NMDP) göre, allo-HSCT donörlerinin yalnızca %30'u yakın akrabalar arasından seçilmektedir ve ilişkisiz allo-HSCT donörleri vakaların yaklaşık %70'ini oluşturmaktadır (8). Bu nedenle, halka açık donör kayıtları, ilişkisiz donör talebini karşılamada kilit bir rol oynamaktadır.
53 ülkeyi kapsayan Dünya Kemik İliği Donörler Birliği'ne (WMDA) göre, kayıtlı ilişkisiz donör sayısı 35 milyonu aşmakta ve 700.000 kordon kanı birimi bulunmaktadır (WMDA, 2019; https://statistics.wmda.info/). Bu büyük sayıya rağmen, HLA lokuslarının yüksek çeşitliliği, coğrafi heterojenliği (9, 10) ve gönüllü işe alımdaki önyargılar, popülasyon içindeki belirli grupların donörlere erişiminin azalmasına yol açabileceğinden, mevcut kayıtların genel popülasyonu ne kadar temsil edici olduğunu anlamak önemli bir endişe kaynağı olmuştur.
Bu senaryo, kökenleri farklı coğrafi bölgelere dayanan karışmış popülasyonlar için kritik olabilir ve etnisitenin donör bulma olasılığını nasıl etkilediğine dair çeşitli son çalışmaların odak noktası olmuştur (8, 11-13). ABD'de NMDP tarafından yapılan bir çalışma, kendini Beyaz-Avrupalı olarak tanımlayan hastaların %75'i 7/8 HLA eşleşmesi bulurken, Afrikalı-Amerikalılar için bu oranın yalnızca %16 olduğunu bulmuştur (8). Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi tarafından yapılan 7/8 veya 8/8 HLA eşleşmesi çalışması, Kuzeybatı Avrupa kökenli hastaların %78'inin donör bulduğunu, bu sayının Güney Avrupa kökenliler için %44'e ve Afrika kökenliler için %22'ye düştüğünü göstermiştir (13). Bergstrom ve ark. (11, 14) tarafından yapılan teorik çalışmalar, NMDP'de eşleşme bulamama olasılığının diğer gruplarla karşılaştırıldığında Afrikalı-Amerikalılar arasında en yüksek olduğunu bulmuştur. Bu bulgular, veritabanlarındaki Afrikalı-Amerikalıların düşük temsili ve Afrika kökenli popülasyonların daha büyük genetik çeşitliliği gibi bir dizi faktörün sonucu olarak yorumlanmıştır, bu da iki ilişkisiz bireyin çoklu lokus HLA genotipine sahip olma olasılığını azaltır (15).
Yukarıda tartışılan çalışmalar, kendini tanımlamanın donör bulma şansı üzerindeki etkisine dair ikna edici bir argüman sunarken, kendini tanımlama ile genetik köken arasındaki düşük yazışmaya değinmemektedir (16-18). Karışmış popülasyonlarda, aynı gruba kendini tanımlayan bireylerin son derece değişken genetik kökenlere sahip olması yaygındır. Bu beklenen bir durumdur, çünkü kendini tanımlama sosyal ve soybilimsel bileşenlerin karmaşık bir etkileşimini içerir (19) ve Brezilya'nın coğrafi bölgelerinde farklılık gösterir (20, 21).
Burada, genetik kökenin REDOME'da (Brezilya Kemik İliği Donörleri Kaydı) bir eşleşme bulma şansı üzerindeki rolünü araştırıyoruz. Üç bilgi katmanının HLA eşleşmesi bulma şansını nasıl etkilediğini inceliyoruz: (i) kendini tanımlama; (ii) genetik köken; (iii) MHC bölgesinin genetik kökeni (Şekil 1). Brezilya, Afrika dışında en fazla Afrika kökenli bireye ev sahipliği yapmaktadır (https://www.slavevoyages.org/) ve dünyanın en karışmış popülasyonlarından birine sahiptir. Ek olarak, REDOME, 5 milyondan fazla kayıtlı birey ile dünyanın en büyük üçüncü kemik iliği kaydıdır (Temmuz 2020 itibarıyla). Kendini tanımlama bilgisine sahip olduğumuz ve daha önce yüksek yoğunluklu SNP dizileriyle genotiplenmiş (22, 23) Brezilyalıların iki kohortundan örneklemler kullanıyoruz, bu da toplam 8.037 birey sağlamaktadır. Her birey için genetik kökenlerini, MHC içindeki kökenlerini tahmin ediyoruz ve klasik HLA lokuslarını çevreleyen SNP'leri kullanarak HLA genotiplerini öngörüyoruz. Ardından, her birey için kaç eşleşme olduğunu belirlemek üzere REDOME'u sorguluyoruz ve bu sonuçları farklı köken ölçümlerinin eşleşme bulma şansını nasıl etkilediğini karşılaştırmak için kullanıyoruz (Şekil 1).
Materyal ve Metotlar
Veri Kümeleri
Kırmızı kemik iliği donörlerinin (REDOME) eşleşmeleri için iki Brezilya kohortundaki bireyler sorgulandı, aşağıda açıklandığı gibi. Bu kohortlardaki bireylerin yalnızca bir kısmı nakil endikasyonu olan hastalar olsa da, analizlerimiz amacıyla, tüm örneklemleri hasta olarak ele alacağız, çünkü amacımız değişen kökenlere sahip Brezilyalılar arasında potansiyel bir donör bulma şansı ile köken arasındaki ilişkileri belirlemektir.
Brezilya Ulusal Araştırma Etik Komitesi (CONEP, karar 15.895 ve karar 1.297.627), her bir katılımcı merkezdeki yerel etik kurullar, California Üniversitesi, San Francisco ve REDS-III veri koordinasyon merkezindeki Kurumsal İnceleme Kurulları, Araştırma Etik Kurulları tarafından incelendi ve onaylandı.
Alıcı Epidemiyolojisi ve Donör Değerlendirmesi (REDS)-III Brezilya Orak Hücre Hastalığı (OHH) Kohortu
REDS-III Brezilya OHH kohortu, Brezilya'da OHH epidemiyolojisini ve transfüzyon sonuçlarını incelemek amacıyla kurulmuş olup, 2013 ve 2015 yılları arasında 4 referans merkezde işe alınan 2.795 bireyi içermektedir: Fundação Hemominas (Belo Horizonte, Juiz de Fora ve Montes Claros), Fundação Hemope (Recife), Fundação Hemorio (Rio de Janeiro) ve São Paulo Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Hastanesi Çocuk Enstitüsü (São Paulo) (Şekil S1). Örneklemler daha önce yüksek yoğunluklu bir SNP dizisi (Axiom Transfusion Medicine Array, TM Array, Affymetrix, Santa Clara, CA, ABD) ile genotiplenmiş ve dbGAP'ta (phs001972.v1.p1) mevcuttur. Filtrelemeden sonra (çağrı < %97, Hardy-Weinberg p-değeri > 10-8, örneklem eksik verisi <%5) veri kümesi 2.703 birey ve 820.837 SNP içeriyordu (22).
EPIGEN Brezilya Girişimi
Brezilya EPIGEN Girişimi (EPIGEN), popülasyon genomikleri için en büyük Brezilya kaynağıdır (n=6.487). EPIGEN üç kohort içerir: Salvador (n=1.309), kuzeydoğu Brezilya'dan (24); Bambuí (n=1.442), güneydoğudan (25); ve Pelotas (n=3.736), güney Brezilya'dan (26) (Şekil S1). Örneklemler daha önce HumanOmin 2.5 (Illumina, San Diego, CA, ABD) SNP dizisi ile genotiplenmişti (23) ve EPIGEN Komitesi Kontrollü Erişim modu altında Avrupa Nükleotid Arşivinde (PRJEB26388 (ERP108374)) mevcuttur. Hem genotip verilerinin hem de kendini tanımlamanın mevcut olduğu örneklemleri seçerek toplam 5.334 örneklem elde ettik (Salvador, n = 918; Bambuí, n = 765; ve Pelotas, n = 3.651).
HLA Öngörüsü
Karışmış ve Avrupalı olmayan popülasyonlar için, Öznitelik Torbalama (Attribute Bagging) SNP verilerinden HLA allellerini öngörmek için en doğru yaklaşımdır (27-29). Burada, HLA lokuslarını çevreleyen SNP verileri olan örneklemler için HLA allellerini çıkarmak amacıyla HLA Genotip Öngörüsü için Öznitelik Torbalama (HIBAG) R paketini (30) kullanıyoruz. 1000 Genom faz III'ü (2.504 birey) referans paneli olarak kullanarak HLA-A, -B, -C, -DQB1 ve -DRB1 için iki alan seviyesinde çözünürlükte çoklu köken öngörü modeli oluşturduk (31, 32). Klasik HLA lokuslarını çevreleyen 500 kb içinde, hem TM dizisinde (10.711 SNP) hem de HumanOmin2.5'te (9.187 SNP) bulunan SNP'leri seçtik. Her SNP dizisi için, her bir HLA lokusunu çevreleyen 500 kb içindeki SNP'leri ve sınıflandırıcı olarak 100 bootstrap örneğini kullanarak HIBAG modelleri oluşturuldu. Torba dışı tahmin edilen doğruluklar Tablo S1'de rapor edilmiştir ve modeller istek üzerine temin edilebilir. HLA öngörüsü REDS-III ve EPIGEN için ayrı ayrı yapıldı ve model tarafından tahmin edilen posterior olasılık, öngörülen HLA genotipinin her bir HLA genotipi için tahmini doğruluğunu çıkarmamızı sağlayan bir güven puanı olarak kullanıldı. IBGE kategorileri ve genetik kökenler arasındaki posterior olasılık dağılımını karşılaştırmak için ampirik kümülatif dağılım fonksiyonunu (ECDF) kullandık (Tablo S2 ve S3 ve Şekil S6 ve S7).
Yerli Amerikalı popülasyonlar referans panelde iyi temsil edilmediğinden, bu kökene sahip bireyler için HLA öngörüsü belirsizdir, bu nedenle sonraki analizlerde yalnızca Afrika ve Avrupa kökeninin etkilerine odaklandık. Yerli Amerikalı kökeninin REDOME'da donör bulma şansı üzerindeki etkisini anlamak, HLA allellerinin doğrudan tiplemesini gerektirecektir.
REDOME'da Eşleşme Bulma
Brezilya Kemik İliği Donörleri Kaydı (REDOME), Brezilya Sağlık Bakanlığı tarafından finanse edilerek 1993 yılında kurulmuştur. 30 Nisan 2019 itibarıyla REDOME'da 4.869.224 kayıtlı gönüllü bulunmaktadır. Tüm bireyler HLA-A, -B ve -DRB1'de genotiplenmiştir ve bir alt küme ayrıca HLA-C'de (n=125.248) ve -DQB1'de (n=123.298) genotiplenmiştir; HLA çözünürlüğü düşükten (örneğin, serolojik testler) orta/yükseğe (örneğin, SBT-PCR, Yeni Nesil Dizileme) kadar değişmektedir (Tablo S4).
Her birey için, düşük ve orta çözünürlükte (sırasıyla bir ve iki HLA allel alanı) potansiyel donörler için REDOME sorgulandı. Düşük çözünürlükte A*34:02 gibi bir allel, A*34'ün herhangi bir varyantını taşıyan donörlerle uyumludur (örneğin, A*34:01, A*34:02, vb.). Orta çözünürlükte, yalnızca A*34:02'nin (örneğin A*34:02:01G) varyantları uyumlu kabul edilir ve A*34:02 allelini içeren herhangi bir NMDP allel kodu.
REDOME'da sırasıyla 6/6, 8/8 ve 10/10 olarak adlandırılan üç, dört ve beş HLA lokusunda tam eşleşme aradık. 6/6 eşleşme aramaları HLA-A, -B ve -DRB1 içindi; 8/8 aramaları HLA-C'yi de içeriyordu; 10/10 aramaları HLA-DQB1'i de içeriyordu. Ayrıca tek bir allelde uyumsuzluklara izin veren analizler de yürüttük (5/6, 7/8 ve 9/10).
Öngörülen öngörü doğruluğunun sonuçlarımız üzerindeki etkisini değerlendirmek için, tüm incelenen lokuslarda posterior olasılığı 0,8'den büyük olan bir alt küme üzerinde de aramalar yaptık (toplamda 2.554 birey; REDS, n = 914; Bambuí, n = 433; Salvador, n = 219; Pelotas, n = 988). Ana metinde, tüm sonuçlar, HLA öngörüsünün tahmin edilen doğruluğu için filtre uygulanmamış 8.037 birey veri kümesine atıfta bulunur ve uygun olduğunda yüksek güven alt kümesi için Ek Materyallere başvurulur.
Genetik Kökenin Çıkarılması
Brezilyalılar için genetik kökeni belirlemek amacıyla, 1000 Genom Projesi faz III'ten (33) 502 Afrika ve 503 Avrupalı birey ile 234 Yerli Amerikalı bireyi (34) içeren üç ana popülasyon kullandık.
Her Brezilyalı birey için genetik köken, çoklu lokus SNP genotipine dayalı bir maksimum olabilirlik çerçevesi kullanan ADMIXTURE v.1.23 (35) ile tahmin edildi. K=3 (Afrika, Avrupa ve Yerli Amerikalı kökenlerine karşılık gelen) ile süpervizyonlu bir analiz gerçekleştirdik, 2000 bootstrap tekrarı, 50kb pencere boyutu ve 10kb adım boyutu ve LD R2 eşiği 0,1 olarak belirlendi.
Her bireyin MHC bölgesinin genetik kökenini belirlemek için RFMix v.2 (36) kullandık. İlk olarak, 6. kromozom genotipleri SHAPEIT v.2.12 yazılımı (37) ile fazlandı. Ana popülasyonlar eşit örneklem boyutlarına (234 birey) indirgendi. RFMix'i varsayılan parametrelerle, karışma süresi 8 nesil ve 2 EM yinelemesi ile çalıştırdık. Lokal köken, 6. kromozomun tamamı için tahmin edildi, ancak daha sonra HLA-A ve -DQB1 ile sınırlanan ve 2.724.220 bp kapsayan klasik HLA lokuslarını kapsayan MHC bölgesinin kökenine odaklandık.
IBGE Kategorileri, Genetik Köken ve REDOME Eşleşmesi Şansı
Brezilya Coğrafya ve İstatistik Enstitüsü (Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística, IBGE), yaygın olarak kullanılan bir sınıflandırma tanımlar ve bireyleri "Siyah" (Preto), "Melez" (Pardo), "Yerli" (Indigena), "Beyaz" (Branco) ve "Sarı" (Amarelo) olarak tanımlayarak cilt rengini, sosyal kendini tanımlamayı ve soybilimi bir araya getiren kategoriler oluşturur (38). Eleştirilere rağmen (39), bu sınıflandırma epidemiyolojik çalışmalarda, Brezilya nüfus sayımında, kan merkezlerinde ve REDOME tarafından kullanılmaya devam etmektedir. Burada yalnızca "Siyah", "Melez" ve "Beyaz" kullanıyoruz, çünkü "Yerli" ve "Sarı" örneklemimizin yalnızca %1,8'ine katkıda bulunmaktadır (Şekil S2 ve S3). Bu IBGE kategorilerinin kullanımımız, biyolojik bir temele sahip doğal gruplar olduğunu varsaymamaktadır. Aksine, amacımız bu yaygın kullanılan sınıflandırmanın REDOME'da eşleşme bulma şansını nasıl öngördüğünü ve bu sınıflandırmaya dayalı sonuçların genetik kökenle tanımlanan gruplardan elde edilen sonuçlarla nasıl karşılaştırıldığını incelemektir.
Sonuçlar
IBGE Kategorileri Genetik Kökenin Yalnızca Küçük Bir Kısmını Açıklıyor
IBGE nüfus sayımına göre (2019) (40), Brezilya nüfusu %45,22 "Beyaz", %45,06 "Melez", %8,86 "Siyah", %0,47 "Sarı" ve %0,38 "Yerli" bileşimine sahipken, REDOME'un bileşimi %54,64 "Beyaz", %23,44 "Melez", %7,17 "Siyah", %0,46 "Yerli", %3,31 "Sarı" ve %10,97 "Bilgi Yok" şeklindedir, bu da genel Brezilya nüfusuna kıyasla REDOME'da "Melez" kategorisinde bir eksiklik olduğunu göstermektedir.
REDS-III ve Salvador (EPIGEN) kohortları, "Melez" ve "Siyah" bireylerin yüksek oranlarına ve yüksek Afrika kökenine sahipken, Bambuí ve Pelotas ağırlıklı olarak "Beyaz"dır ve yüksek Avrupa kökenine sahiptir (Tablo 1). Birleştirilmiş veri kümesi, bireylerin %44,1'i "Beyaz", %32,6'sı "Melez" ve %19,8'i "Siyah"tır ve ortalama genetik bileşim %62,4 Avrupalı, %30,9 Afrika ve %6,1 Yerli Amerikalıdır.
Tablo 1.
Veri Kümesi IBGE kategorileri (%) Genetik Köken (%) Siyah Yerli Melez Beyaz Sarı Bilgi Yok Afrika Avrupa Yerli Amerika REDS-III %26,7 0,5 %58,6 %10,7 0 3,5 %49,7 %43,6 6,7 EPIGEN Salvador %25,4 0,1 %61,9 %7,5 0 5,1 %50,3 %43,8 5,9 EPIGEN Bambuí 6,3 0 %34,4 %59,3 0 0 14,2 %79,4 6,0 EPIGEN Pelotas %16,1 1,8 5,6 %74,8 1,7 0 15,5 %77,3 7,2 Birleştirilmiş Veri Kümesi %19,8 1 %32,6 %44,1 0,8 1,7 30,9 62,4 6,1
IBGE kategorileri ile genetik köken arasındaki ilişkiyi başlangıçta inceledik (Şekil 2). "Siyah" olarak kategorize edilen bireyler, "Beyaz" olarak kategorize edilenlere göre ortalama olarak daha fazla Afrika genetik kökenine sahiptir (ANOVA p-değeri < 2x10-16; Tukey testi p-değeri < 0,00001). İstatistiksel anlamlılığa rağmen, bireyler arasındaki köken çeşitliliğinin büyük bir kısmı IBGE kategorileri tarafından yakalanamamaktadır, Afrika ve Avrupa genetik kökenindeki çeşitliliğin yaklaşık %36'sı açıklanamamaktadır (r2 = 0,64; Şekil S4). IBGE kategorileri ile genetik köken arasındaki zayıf korelasyon, karışmış Brezilyalılardaki önceki çalışmalarla tutarlıdır (18, 41) ve karışma oranı ne kadar yüksekse, aralarındaki korelasyonun o kadar düşük olduğunu göstermektedir. Bu, IBGE kategorilerinin etkileri ile genetik kökenin REDOME'da eşleşme bulma şansı üzerindeki etkileri arasında önemli farklılıklar olabileceğini düşündürmektedir ve bu soruyu sonraki bölümlerde ele alıyoruz.
REDOME'da Eşleşme Bulmanın Başarısı
Birleştirilmiş veri kümesindeki bireylerin düşük çözünürlükte REDOME'da en az bir eşleşme bulma oranı %87,7 (6/6), %15,1 (8/8) ve %13,0 (10/10) idi. Orta çözünürlük için, eşleşmeler bireylerin %51,3'ünde (6/6), %6,1'inde (8/8) ve %2,0'sinde (10/10) bulundu (Tablo 2).
Tablo 2.
Lokuslar Düşük çözünürlük Ortalama eşleşme sayısı Maksimum eşleşme sayısı Ortalama eşleşme sayısı Maksimum eşleşme sayısı % en az bir eşleşme % en az bir eşleşme 6/6 %87,7 15 3.157 %51,3 5 2.229 8/8 %15,1 3 81 %6,1 2 56 10/10 %13,0 3 79 %2,0 3 49
Potansiyel donörlerin toplam sayısı, sorgulanan lokus sayısına ve çözünürlüğe bağlı olarak bireye göre değişir (Tablo 2). En az bir eşleşme bulan bireyler arasında, düşük çözünürlükte potansiyel donörlerin medyan sayısı 6/6 için 15, 8/8 için 3 ve 10/10 için 3'tür; orta çözünürlükte bu değerler 6/6 için 5, 8/8 için 2 ve 10/10 için 3 idi.
Orta çözünürlük için küçük eşleşme sayısı (ve kökenin etkisini araştırmada düşük istatistiksel güç) nedeniyle, sonraki sonuçlarda yalnızca düşük çözünürlük eşleşmesi için sonuçları rapor ediyoruz. Tüm HLA kombinasyonları için düşük/orta çözünürlük ve lokus sayıları için sonuçlar Ek Materyalde mevcuttur (Şekil S8–S16).
Kendini "Siyah" Olarak Tanımlama ve Yüksek Afrika Kökeni, Eşleşme Bulma Şansının Azalmasıyla İlişkili
Öncelikle, REDOME'da en az bir eşleşme bulma olasılığı olan bireylerin oranını ölçtük (Şekil 3, üst satır). 6/6 sorgularında, "Beyaz" olarak kategorize edilen bireylerin %91,1'i en az bir donör bulurken, "Melez" ve "Siyah" olarak kategorize edilenlerde bu oran sırasıyla %84,7 ve %82,9'dur. 10/10 sorgularında "Beyaz" bireylerin %16,9'u eşleşme bulurken, "Siyah" bireylerin yalnızca %7,3'ü bulmaktadır.
Afrika genetik kökenlerinin oranına göre tanımlanan gruplar arasında eşleşme bulma şansını karşılaştırdığımızda, Afrika genetik kökeni arttıkça eşleşme bulma şansının azaldığı benzer bir model ortaya çıkmaktadır (Şekil 3, orta satır). 6/6 sorgularında, ilk çeyrekteki bireylerin (%0,61'den az Afrika genetik kökenine sahip) %92,1'i en az bir potansiyel donör bulurken, dördüncü çeyrekteki bireylerin (yüzde 51,31'den fazla Afrika genetik kökenine sahip) %81,7'si bulmaktadır. Yine, 10/10 sorgularında fark daha belirgindir (%18,6'ya karşı %7,12).
Genetik köken tüm genom üzerinde bir ortalama ifade ederken, MHC bölgesine özgü bir köken atamak mümkündür. MHC'deki Afrika kökeni ne kadar fazlaysa, en az bir potansiyel donör bulma şansının o kadar düşük olduğunu bulduk. 6/6'da 0'a karşı 2 kromozomu Afrika MHC'si olan bireylerin eşleşme bulma yüzdesi sırasıyla %93,0'a karşı %76,5'tir ve 10/10'da sırasıyla %19,2'ye karşı %4,4'tür (Şekil 3, alt satır).
Tek değişkenli bir lojistik regresyon kullanarak, en az Afrika kökenine sahip gruplar ("Beyaz" veya Afrika kökeninin Q1'i) ile en fazla Afrika kökenine sahip gruplar ("Siyah" veya Afrika kökeninin Q4'ü) arasındaki tüm karşılaştırmalar anlamlıdır (p-değeri < 2x10-16; eksiksiz OR seti için Ek Materyal Tablo S5 ve S6'ya bakınız).
En az bir eşleşme bulan bireyler arasında, potansiyel donörlerin sayısı önemli ölçüde değişmektedir (Tablo 2). Bu nedenle, IBGE kategorilerinin, genetik kökenin ve MHC kökeninin, bulunan potansiyel donör sayısını nasıl etkilediğini değerlendirdik. "Siyah" olarak kategorize edilen ve büyük Afrika genetik kökenine sahip bireylerin, "Beyaz" olarak kategorize edilenlere veya daha az Afrika kökenine sahip olanlara kıyasla ortalama olarak daha az sayıda potansiyel donöre sahip olduğu görülmektedir (Şekil S11–S13). 6/6 sorguları için, bu farklılıklar kökenin tüm katmanları için anlamlıdır (IBGE kategorileri, Afrika genetik kökeni ve MHC kökeni; p-değeri < 0,05, Mann-Whitney U testi, Tablo S7).
Bu nedenle köken, eşleşme bulma şansını iki şekilde etkiler. İlk olarak, "Beyaz" olarak kategorize edilen veya daha fazla Avrupa kökenine sahip bireylerle karşılaştırıldığında, "Siyah" olarak sınıflandırılan veya daha yüksek Afrika kökenine sahip olan bireylerin REDOME'da eşleşme bulma şansı daha düşüktür (Şekil 3). İkinci olarak, donör bulanlar arasında, "Siyah" olarak sınıflandırılan veya daha fazla Afrika kökenine sahip olanlar, genetik olarak daha Avrupalı olanlara göre ortalama olarak daha az sayıda potansiyel donöre sahiptir (Şekil S11–S13).
Donörler ve Alıcılar Arasındaki Kökenlerin Eşleşmesi
Genel olarak, sonuçlarımız kökenin REDOME'da eşleşme bulma şansını etkilediğini desteklemektedir. Bu nedenle, bir bireyin kökeninin potansiyel donörlerinin kökeniyle aynı olup olmadığını sorduk. REDOME için genetik köken verimiz olmadığından, IBGE kategorilerini analiz ediyoruz.
En az bir eşleşmesi olan bireyler için, her bir IBGE kategorisinden potansiyel donörlerin ortalama oranını hesapladık. "Siyah" IBGE kategorisindeki bireylerin, "Beyaz" ve "Melez" kategorisindekilere kıyasla oransal olarak daha fazla "Siyah" potansiyel donörle eşleştiğini buluyoruz (6/6'da "Beyaz", "Melez" ve "Siyah" bireyler için sırasıyla %5,7, %10,1 ve %14,5 "Siyah" donör); (Şekil 4, üst satır). Genetik kökeni dikkate aldığımızda, giderek daha fazla Afrika kökenine sahip bireyler oransal olarak daha fazla "Siyah" potansiyel donörle eşleşmektedir (6/6'da bireyler için sırasıyla %4,8, %6,4, %10,4 ve %15 "Siyah" donör) (Şekil 4, orta satır). Bu eğilim, MHC'deki köken dikkate alındığında daha belirgindir, burada Afrika MHC'sine sahip iki kromozomu olan bireyler, Afrika MHC'si olmayan kromozomlara sahip bireyler için %20'ye karşılık %4,5 "Siyah" olan bir donör havuzuyla eşleşir (6/6 eşleşmesi için sonuçlar) (Şekil 4, alt satır).
Orak Hücre Hastalığı Hastaları İçin Donör Bulma
Birleştirilmiş veri kümemiz içinde, REDS-III kohortundan olan bireyler orak hücre hastalığı (OHH) tanısına sahiptir. Bu nedenle, HSCT için uygun olan bir dizi birey için kökenin etkisini değerlendirmek amacıyla önceki analizlerimizi bu bireyler üzerinde tekrarladık (42).
Orak Hücre Hastalığı (OHH), yılda 3.500 yenidoğanı etkileyen ve Brezilya'da tahmini 25.000–30.000 kişiyi etkileyen Afrika kökenli genetik bir hastalıktır (43). Mevcut tek küratif tedavi HSCT'dir. Aile üyeleri arasında nakil önerilse de, ebeveynler veya kardeşler orak hücre taşıyıcısı olabilir ve bu da onları donör olarak tehlikeye atar. Bu nedenle, ilişkisiz allo-HSCT nakli veya haploidentik nakil faydalı seçeneklerdir.
Brezilya Sağlık Bakanlığı tarafından önceden belirlenmiş kriterlere dayanarak, Flor-Park ve ark. (42), REDS-III dahilinde nakil için uygun olan 417 hastadan oluşan bir alt küme belirledi. Bu alt küme, bireylerin %30,3'ü "Siyah", %54,7'si "Melez", %10,3'ü "Beyaz" ve diğer IBGE kategorilerinde %4,8'dir. Bu bireylerin ortalama genetik kökeni %52,0 Afrika, %41,9 Avrupa ve %6,1 Yerli Amerikalıdır.
Bu OHH hastaları arasında, EPIGEN kohortundaki (OHH olmayan bireyler) %14,4'e kıyasla REDOME'da %8,1 (10/10 düşük çözünürlük) eşleşme bulmaktadır (z-skoru=−3.563, p-değeri= 0,0004) (Tablo S8-S10). Böylece, önceki analizlerle tutarlı olarak, daha yüksek Afrika kökenine sahip bireylerin - bu durumda OHH tanılı ve nakil endikasyonu olan hastalar - daha düşük Afrika kökenine sahip bir grupla karşılaştırıldığında REDOME'da eşleşme bulma şansının azaldığını gösteriyoruz (Tablo S8-S10).
Tartışma
HSCT arayan hastalar arasında, daha yüksek Afrika kökenine sahip olanların potansiyel donör bulma konusunda daha büyük zorluklarla karşılaştığını gösterdik. Brezilya nüfusunun yarısından fazlasının kendini "Melez" veya "Siyah" olarak tanımladığı düşünüldüğünde [%45,4 ve %9,1; (40)], ve bu kategoriler ortalama olarak artan Afrika kökenine sahip olduğunda, bu durum Brezilyalıların büyük bir kısmı için HSCT'ye erişimin azalması anlamına gelir. HSTC için donör bulma zorluğu, "Siyah" veya "Melez" Brezilyalıların karşılaştığı diğer eşitsizlik biçimlerinden biridir; bunlar aynı zamanda bebek ölümlülüğü (70), anne ölümlülüğü, inme riski (71) ve daha yakın zamanda COVID-19 nedeniyle ölüm oranlarında daha yüksek bir yük taşımaktadır (72). Bu vakalarda, kendini tanımlama esas olarak sosyoekonomik statü ile ilişkililiğin bir sonucu olarak mortalitenin bir öngörüsü olarak kullanılır (71). REDOME'da donörlere erişim durumunda, Afrika kökeninin eşleşme bulma şansının azalmasıyla ilişkili olduğunu, bunun da Afrika popülasyonları arasındaki daha yüksek popülasyon düzeyindeki çeşitlilik ve REDOME'da Afrika kökenli Brezilyalıların yetersiz temsili ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz.
REDOME, "Beyaz"ların (%54,6) "Melez" veya "Siyah" bireylere göre (%23,4 ve %7,2, sırasıyla) önemli ölçüde daha yüksek bir sıklığına sahiptir, bu da genel Brezilya nüfusuna göre beyaz olmayan kategorilerde belirgin bir eksiklik olduğunu göstermektedir. Bu açığı gidermenin bir yolunu göstermek için, Afrika MHC'sinin iki kromozomuna sahip bireylerin, "Siyahların" yalnızca %7,2'sini temsil etmesine rağmen, "Beyazlara" (%26,6) kıyasla "Siyahlarla" daha fazla eşleşmeye sahip olduğunu (%27,4) düşünün. Bu, REDOME içindeki Afrika kökenli bireylerin oranında bir artışın, HSCT'ye erişimde eşitsizliği azaltacağını göstermektedir. Bu, örneğin, yeni gönüllü donörlerin işe alım kampanyalarının Afrika kökeninin daha büyük olduğu bölgelere yönlendirilmesiyle gerçekleştirilebilir.
Dikkat Edilmesi Gerekenler
Bu çalışmada, HLA çağrıları yapmak için SNP verilerine dayalı öngörüye başvurduk. Öngörünün doğruluğu, referans panelin öngörülen örneğin çeşitliliğini yetersiz bir şekilde kapsadığı durumlarda azalır. Mevcut referans panellerindeki örneklem sayısı hala az olduğundan, özellikle karışmış popülasyonlarda (64-67), alleller yanlış öngörülmüş olabilir. Öngörü hatalarının etkisini değerlendirmek için, tüm 5 HLA lokusunda %80'den fazla doğru öngörü olasılığı olan bir alt küme üzerinde analizlerimizi tekrarladık. Yüksek öngörü doğruluğuna sahip HLA genotiplerinden oluşan bu veri kümesinde, en az bir eşleşmesi olan bireylerin daha büyük bir oranını buluyoruz (Şekil S17, Tablo S11 ve S12). Bu, nadir olmayan alleller ve eşleşme olasılıklarının da daha yüksek olduğu Avrupalılar dışındakiler için öngörü doğruluğunun daha yüksek olmasından kaynaklanmaktadır. Bununla birlikte, kökenin eşleşme üzerindeki etkisi, orijinal sonuçlarla büyük ölçüde uyumludur, ancak bazı istatistikler artık anlamlı değildir (Şekil S17, Tablo S11 ve S12).
Çalışmamız, Yerli Amerikalı kökeninin etkilerini inceleyemedi, bu köken Brezilya'nın kuzeyinde %20'ye ulaşmaktadır (39, 68). ABD'deki indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) bankalarının yaptığı bir çalışma, Kafkasyalılar ve Yerli Amerikalılar için benzer eşleşme oranları gösterse de (sırasıyla %48 ve %46, muhtemelen düşük genetik çeşitlilikleri nedeniyle) (69), bu durum Brezilya'da araştırılmaya devam etmelidir. Bununla birlikte, çoğu Yerli Amerikalı allelin REDOME'da mevcut olması (endemik allellerin %78'i gözlemlendi; https://genevol.ib.usp.br/wp-content/uploads/2020/05/AFND.html) ve genetik çeşitliliklerinin çok düşük olması, Pappas ve ark. (69) bulgusunun Brezilya için de geçerli olacağını, Yerli Amerikalılar için eşleşme oranlarının Avrupalılarınkilere benzer olacağını düşündürmektedir.
REDOME verilerinin niteliği analizlerimiz için başka zorluklar sunmaktadır. Veriler 30 yıllık bir süre boyunca toplanmıştır, bu da tip belirleme çözünürlüğünde ve birey başına tip belirlemesi yapılan lokus sayısında önemli bir heterojenliğe yol açmıştır (Tablo S4). Daha erken toplanan örneklemler düşük çözünürlüktedir, en yeni örneklemler ise orta ve yüksek çözünürlüklüdür (Yeni Nesil Dizileme verileri dahil). Sonuç olarak, düşük ve orta çözünürlük için ve farklı lokus sayıları için sonuçlarımız farklı birey kümelerini ve örneklem boyutlarını içerir. Köken ve kendini tanımlamanın rolüne odaklandığımız için, IBGE kategorilerinin farklı çözünürlük seviyelerinde (veya farklı sayıda lokusta tip belirlenmiş) verilerdeki dağılımında farklılıklar olup olmadığını araştırdık. Farkların çok küçük olduğunu bulduk (Şekil S18) ve bu nedenle bulgularımızı etkilememelidir.
REDOME'un işleyiş süresinin çoğu boyunca, yeni işe alınan gönüllü donörlere yalnızca HLA-A, -B ve -DRB1 tip belirlemesi yapılmış, HLA-C ve -DQB1 tip belirlemesi ile yüksek çözünürlüklü tip belirleme, başlangıçta 6/6 (veya 5/6) eşleşmesi koşuluna bağlı olarak yapılmıştır. Makale boyunca, başarılı nakil tam veya kısmi eşleşme gerektirmesine rağmen, düşük çözünürlüklü tip belirleme için 6/6, 8/8 ve 10/10 analizleri yapıyoruz. Orta çözünürlük, 8/8 ve 10/10 eşleşme için sonuçlarımız, Afrika kökeninin etkisinin ek lokuslar kullanıldığında daha da güçlendiğini göstermektedir. Sunulan sayılar doğrudan klinik uygulamaya kullanılamasa da, tanımladığımız eğilimlerin yüksek çözünürlüklü tip belirleme ile yapılan bir analizde geçerli olacağı beklenmektedir. Bu nedenle, kökenin eşleşme bulma şansı üzerindeki gerçek etkisinin, REDOME'da 5 lokus için yüksek çözünürlüklü verilerin yaygın olarak mevcut olması durumunda rapor ettiğimizden daha güçlü bulunabileceğine inanıyoruz.
Son bir dikkat edilmesi gereken nokta, çalışmamızın yalnızca REDOME'da eşleşmenin varlığını sorgulamasıdır, oysa donör bulma şansı aynı zamanda potansiyel donörleri iletişim kurma yeteneğini, nakli gerçekleştirme isteklerini, yüksek çözünürlükte teyit edici HLA tip belirlemesini ve donörün sağlığının tıbbi değerlendirmesini de içerir. Bu faktörler hesaba katıldığında, Gragert ve ark. (2014) (8), ABD'de "Siyah" hastalar için donör kullanılabilirliğinin %23, "Beyaz" hastalar için ise %51 olduğunu bulmuştur. Brezilya örneği için bu bilgilerin tamamı elimizde olmadığından, bu etkileri ele alamadık. Ancak, Gragert ve ark. (2014) (8) sonuçları, donör kullanılabilirliğinin bildirdiğimiz eşleşme oranlarından düşük olacağını ve Afrika kökeninin eşleşme bulma şansı üzerindeki etkisinin belgelediğimizden daha büyük olabileceğini göstermektedir.
Sonuç
HSCT arayan hastalar arasında, daha yüksek Afrika kökenine sahip olanların potansiyel donör bulmakta daha büyük zorluklarla karşılaştığını gösterdik. Brezilya nüfusunun yarısından fazlasının kendini "Melez" veya "Siyah" olarak tanımladığı düşünüldüğünde [(%45,4 ve %9,1; (40))], ve bu kategoriler ortalama olarak artan Afrika kökenine sahip olduğunda, bu durum Brezilyalıların büyük bir kısmı için HSCT'ye erişimin azalması anlamına gelir. HSTC için donör edinme zorluğu, "Siyah" veya "Melez" Brezilyalıların karşılaştığı diğer eşitsizlik biçimlerinden biridir; bunlar aynı zamanda bebek ölümlülüğü (70), anne ölümlülüğü, inme riski (71) ve daha yakın zamanda COVID-19 nedeniyle ölüm oranlarında daha yüksek bir yük taşımaktadır (72). Bu vakalarda, kendini tanımlama esasen sosyoekonomik statü ile ilişkililiğin bir sonucu olarak mortalitenin bir öngörüsü olarak kullanılır (71). REDOME'da donörlere erişim durumunda, Afrika kökeninin eşleşme bulma şansının azalmasıyla ilişkili olduğunu, bunun da Afrika popülasyonları arasındaki daha yüksek popülasyon düzeyindeki çeşitlilik ve REDOME'da Afrika kökenli Brezilyalıların yetersiz temsili ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz.
REDOME, genel Brezilya nüfusuna göre "Beyazların" (%54,6) "Melez" veya "Siyah" bireylere (%23,4 ve %7,2, sırasıyla) göre önemli ölçüde daha yüksek bir sıklığına sahiptir, bu da beyaz olmayan kategorilerde genel Brezilya nüfusuna göre belirgin bir eksiklik olduğunu göstermektedir. Bu açığı gidermenin bir yolunu göstermek için, Afrika MHC'sinin iki kromozomuna sahip bireylerin, "Siyahların" yalnızca %7,2'sini temsil etmesine rağmen, "Beyazlara" (%26,6) kıyasla "Siyahlarla" daha fazla eşleşmeye sahip olduğunu (%27,4) düşünün. Bu, REDOME içindeki Afrika kökenli bireylerin oranında bir artışın, HSCT'ye erişimde eşitsizliği azaltacağını göstermektedir. Bu, örneğin, yeni gönüllü donör işe alım kampanyalarının Afrika kökeninin daha büyük olduğu bölgelere yönlendirilmesiyle gerçekleştirilebilir.
Veri Erişilebilirlik Bildirimi
Bu çalışmada kamuya açık veri kümeleri analiz edilmiştir. Bu veriler burada bulunabilir: Bu makalede bildirilen veriler, EPIGEN Komitesi Kontrollü Erişim modu altında Avrupa Nükleotid Arşivinde (PRJEB26388 (ERP108374)) ve dbGAP'ta (phs001972.v1.p1) saklanmıştır.
Etik Beyanlar
İnsan katılımcıları içeren çalışmalar, Brezilya Araştırma Ulusal Etik Komisyonu (CONEP), her bir katılımcı merkezdeki yerel etik kurullar, California Üniversitesi, San Francisco Kurumsal İnceleme Kurulları ve REDS-III veri koordinasyon merkezi tarafından incelendi ve onaylandı, RTI International, çalışmayı onayladı. Hastalar/katılımcılar bu çalışmaya katılmak için yazılı bilgilendirilmiş onamlarını sağladı.
Yazar Katkıları
KN, LP ve DM çalışmayı tasarladı. KN, VA, MS ve AS verileri analiz etti. KN, VA ve DM makaleyi yazdı. DO, CD, FK, ET-S, VR, AC-P, PL, MF-P, CM, SK, BC, BW, ES ve LP makaleyi tartıştı, gözden geçirdi ve düzenledi. Tüm yazarlar makaleye katkıda bulundu ve gönderilen versiyonu onayladı.
Fonlama
Bu çalışma, Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Sağlık Enstitüleri - NIH (R01 GM075091; KN, VA, DM, BW); Ulusal Sağlık Enstitüleri, Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (HHSN268201100007I; REDS-III); Ulusal Kalkınma Bilim ve Teknoloji Konseyi - CNPq ve Sağlık Bakanlığı Bilim, Teknoloji ve Stratejik Malzemeler Departmanı - Decit/SCTIE/MS (ET-S) tarafından desteklenmiştir; Brezilya Sağlık Bakanlığı – Transplantasyon Ulusal Sistemi (proc. 25000.210075/2012-70; LP). São Paulo Fonlama Ajansı - FAPESP (2012/09950-9 KN ve 2012/18010-0 DM). Minas Gerais Eyaleti Araştırma Ajansı (FAPEMIG RED-00314-16 ET-S).
Çıkar Çatışması
Yazarlar, araştırmanın potansiyel bir çıkar çatışması olarak yorumlanabilecek ticari veya finansal ilişkiler olmaksızın yürütüldüğünü beyan eder.
Teşekkürler
Bu çalışma, NHLBI Alıcı Epidemiyolojisi ve Donör Değerlendirme Çalışmasının (REDS-III) Uluslararası Bileşeni tarafından desteklenmiştir. Aşağıdaki sitelerdeki tüm araştırma personeline ve araştırmacılara bağlılıkları ve bu projeye katkıları için minnettarız: Fundação Pró-Sangue (São Paulo) – Alfredo Mendrone Jr., Cesar de Almeida Neto, Lígia Capuani; Instituto de Tratamento do Câncer Infantil (São Paulo) – Roberta Carlucci, Erivanda Bezerra; Hemominas–Belo Horizonte (Minas Gerais) – Franciane Mendes de Oliveira, Valquíria Reis, Nayara Duarte, Barbara Malta; Tassila Salomon, Carolina Miranda; Hemominas–Montes Claros (Minas Gerais) – José Wilson Sales, Maria Aparecida Souza, Rodrigo Ferreira, Rosi Afonso; Fundação Hemope–Recife (Pernambuco) – Aderson Araújo, Maria do Carmo Valgueiro, Regina Gomes, Airly Goes Maciel, Rebeca Talamatu Dantas; Hemorio – (Rio de Janeiro) – Flávia Herculano, Ana Claudia Pereira, Ana Carla Alvarenga, Adriana Grilo, Fabiana Canedo, Luiz Amorim; Instituto de Matemática e Estatística da Universidade de São Paulo – USP (São Paulo) – Pedro Losco Takecian, Rodrigo Muller de Carvalho, Mina Ozahata. ABD Araştırmacıları: RTI – Research Triangle Institute, International – Christopher McClure, Liliana Preiss, Don Brambilla; Vitalant Research Institute – Thelma Gonçalez; Ulusal Sağlık Enstitüleri, Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü – Simone A. Glynn; Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo - Lilian Kimura; Registro Nacional de Doadores Voluntários de Medula Óssea - REDOME Brazil.
Ek Materyal
Bu makale için Ek Materyal çevrimiçi olarak şu adreste bulunabilir: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.584950/full#supplementary-material
Referanslar
1. Champlin RE, Gale RP. Hematolojik malignitelerin ve solid tümörlerin tedavisinde kemik iliği naklinin rolü: Siyengeneik, otolog ve allojenik nakillerin kritik incelemesi. Cancer Treat Rep (1984) 68:145–61. [PubMed] [Google Scholar]
2. Singh AK, McGuirk JP. Allogenik Kök Hücre Nakli: Tarihsel ve Bilimsel Bir Genel Bakış. Cancer Res (2016) 76:6445–51. 10.1158/0008-5472.CAN-16-1311 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
3. Tiercy J-M. En iyi mevcut ilişkili veya ilişkisiz hematopoietik kök hücre donörünü nasıl seçmeli? Haematologica (2016) 101:680–7. 10.3324/haematol.2015.141119 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
4. Duquesnoy RJ, Witvliet M, Doxiadis IIN, de Fijter H, Claas FHJ. Yüksek derecede duyarlı böbrek nakli adayları için kabul edilebilir HLA sınıf I uyumsuzluklarını belirlemek için HLAMatchmaker tabanlı strateji. Transpl Int (2004) 17:22–30. 10.1007/s00147-003-0641-z [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
5. Tiercy J-M. İlişkisiz hematopoietik kök hücre donör eşleştirme olasılığı ve arama algoritması. Bone Marrow Res (2012) 2012:695018. 10.1155/2012/695018 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6. Ruggeri A, Labopin M, Savani B, Paviglianiti A, Blaise D, Volt F, ve ark. İkincil akut miyeloid lösemili yetişkin hastalarda ilişkisiz kordon kanı veya haploidentik greftlerle hematopoietik kök hücre nakli, Eurocord ve ALWP EBMT'den karşılaştırmalı bir çalışma. Bone Marrow Transplant (2019) 54:1987–94. 10.1038/s41409-019-0582-5 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
7. Tiercy J-M, Claas F. Organ ve kök hücre naklinde donör seçiminde HLA çeşitliliğinin etkisi. Hum Hered (2013) 76:178–86. 10.1159/000358798 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
8. Gragert L, Eapen M, Williams E, Freeman J, Spellman S, Baitty R, ve ark. ABD kayıtlarında hematopoietik kök hücre greftleri için HLA eşleşme olasılıkları. N Engl J Med (2014) 371:339–48. 10.1056/NEJMsa1311707 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
9. Solberg OD, Mack SJ, Lancaster AK, Single RM, Tsai Y, Sanchez-Mazas A, ve ark. Klasik insan lökosit antijen lokusları boyunca dengeleme seçimi ve heterojenlik: 497 popülasyon çalışmasının meta-analitik incelemesi. Hum Immunol (2008) 69:443–64. 10.1016/j.humimm.2008.05.001 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
10. Fernandez Vina MA, Hollenbach JA, Lyke KE, Sztein MB, Maiers M, Klitz W, ve ark. Kapalı ve açık popülasyonlarda HLA allellerinin, soy hatlarının ve haplotip dağılımının analiz yoluyla insan göçlerinin izlenmesi. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci (2012) 367:820–9. 10.1098/rstb.2011.0320 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
11. Bergstrom TC, Garratt R, Sheehan-Connor D. Karma Irktan Hastalar İçin Kök Hücre Donör Eşleştirme. B E J Econom Anal Policy (2012) 12:746. 10.1515/1935-1682.3275 [DOI] [Google Scholar]
12. Pidala J, Kim J, Schell M, Lee SJ, Hillgruber R, Nye V, ve ark. Irk/etnisite, HLA-A, -B, -C ve -DRB1 allel eşleşmeli ilişkisiz donör bulma olasılığını ve sonraki nakil kullanım olasılığını etkiler. Bone Marrow Transplant (2013) 48:346–50. 10.1038/bmt.2012.150 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
13. Barker JN, Boughan K, Dahi PB, Devlin SM, Maloy MA, Naputo K, ve ark. HLA eşleşmeli ilişkisiz donör nakillerine erişimde ırksal farklılıklar: prospektif 1312 hasta analizi. Blood Adv (2019) 3:939–44. 10.1182/bloodadvances.2018028662 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
14. Bergstrom TC, Garratt RJ, Sheehan-Connor D. Milyonda Bir Şans: Özveri ve Kemik İliği Kaydı. Am Econ Rev (2009) 99:1309–34. 10.1257/aer.99.4.1309 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
15. Rosenberg NA, Kang JTL. Genetik Çeşitlilik ve Toplumsal Açıdan Önemli Eşitsizlikler. Genetics (2015) 201:1–12. 10.1534/genetics.115.176750 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
16. Bryc K, Durand EY, Macpherson JM, Reich D, Mountain JL. Amerika Birleşik Devletleri genelinde Afrikalı Amerikalıların, Latinlerin ve Avrupalı Amerikalıların genetik kökeni. Am J Hum Genet (2015) 96:37–53. 10.1016/j.ajhg.2014.11.010 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
17. Hollenbach JA, Saperstein A, Albrecht M, Vierra-Green C, Parham P, Norman PJ, ve ark. Ulusal Kemik İliği Donör Programı için İlişkisiz Nakil Eşleştirmesinde Irk, Etnisite ve Köken: Kendini Tanımlamanın Birden Çok Formunun Genetik ile Karşılaştırılması. PLoS One (2015) 10:e0135960. 10.1371/journal.pone.0135960 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
18. Lima-Costa MF, Rodrigues LC, Barreto ML, Gouveia M, Horta BL, Mambrini J, ve ark. Toplulukta yaşayan 5.871 Brezilyalı üzerinde genomik köken ve etnik-ırksal kendi kendine sınıflandırma (Epigen Girişimi). Sci Rep (2015) 5:9812. 10.1038/srep09812 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
19. Sankar P, Cho MK. Genetik. İnsan genetik varyasyonunun yeni bir sözlüğüne doğru. Science (2002) 298:1337–8. 10.1126/science.1074447 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
20. Gomes MB, Gabrielli AB, Santos DC, Pizarro MH, Barros BSV, Negrato CA, ve ark. Brezilya'daki tip 1 diyabetli hastalarda ülke çapında bir çalışmada kendi bildirilen renk-ırk ve genomik köken. Diabetes Res Clin Pract (2018) 140:245–52. 10.1016/j.diabres.2018.03.021 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
21. Santos DC, Porto LC, Oliveira RV, Secco D, Hanhoerderster L, Pizarro MH, ve ark. Tip 1 diyabetli karışmış Brezilyalı hastalarda ülke çapında bir çalışmada kendini bildirilen renk/ırka göre HLA sınıf II genotiplemesi. Sci Rep (2020) 10:6628. 10.1038/s41598-020-63322-y [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
22. Carneiro-Proietti ABF, Kelly S, Miranda Teixeira C, Sabino EC, Alencar CS, Capuani L, ve ark. Brezilya'da büyük bir çok merkezli orak hücre hastalığı kohortunun klinik ve genetik köken profili. Br J Haematol (2018) 182:895–908. 10.1111/bjh.15462 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
23. Kehdy FSG, Gouveia MH, Machado M, Magalhães WCS, Horimoto AR, Horta BL, ve ark. Brezilyalıların kökeni ve karışım dinamikleri ve bunun zararlı mutasyonların örüntüsü üzerindeki etkisi. Proc Natl Acad Sci U S A (2015) 112:8696–701. 10.1073/pnas.1504447112 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
24. Barreto ML, Cunha SS, Alcântara-Neves N, Carvalho LP, Cruz AA, Stein RT, ve ark. Kuzeydoğu Brezilya'da (Salvador-SCAALA çalışması) büyük bir kentsel merkezde çocuklar arasında astım ve diğer alerjik hastalıklar için risk faktörleri ve immünolojik yollar: uzunlamasına bir çalışmanın arka planı ve metodolojisi. BMC Pulm Med (2006) 6:15. 10.1186/1471-2466-6-15 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
25. Lima-Costa MF, Firmo JOA, Uchoa E. Kohort profili: Bambuí (Brezilya) Yaşlanma Kohort Çalışması. Int J Epidemiol (2011) 40:862–7. 10.1093/ije/dyq143 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
26. Victora CG, Barros FC. Kohort profili: 1982 Pelotas (Brezilya) doğum kohort çalışması. Int J Epidemiol (2006) 35:237–42. 10.1093/ije/dyi290 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
27. Kuniholm MH, Xie X, Anastos K, Xue X, Reimers L, French AL, ve ark. Çok ırklı bir popülasyonda insan lökosit antijeni sınıf I ve II öngörüsü. Int J Immunogenet (2016) 43:369–75. 10.1111/iji.12292 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
28. Karnes JH, Shaffer CM, Bastarache L, Gaudieri S, Glazer AM, Steiner HE, ve ark. HLA allel öngörü programlarının karşılaştırılması. PLoS One (2017) 12:e0172444. 10.1371/journal.pone.0172444 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
29. Pappas DJ, Lizee A, Paunic V, Beutner KR, Motyer A, Vukcevic D, ve ark. SNP tabanlı HLA öngörülerinde çeşitli popülasyonlarda önemli değişkenlik: son mil en zorudur. Pharmacogenomics J (2018) 18:367–76. 10.1038/tpj.2017.7 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
30. Zheng X, Shen J, Cox C, Wakefield JC, Ehm MG, Nelson MR, ve ark. Öznitelik torbalama ile HLA genotip öngörüsü (HIBAG). Pharmacogenomics J (2014) 14:192–200. 10.1038/tpj.2013.18 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
31. Gourraud P-A, Khankhanian P, Cereb N, Yang SY, Feolo M, Maiers M, ve ark. 1000 genom veri setindeki HLA çeşitliliği. PLoS One (2014) 9:e0097282. 10.1371/journal.pone.0097282 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
32. Abi-Rached L, Gouret P, Yeh J-H, Di Cristofaro J, Pontarotti P, Picard C, ve ark. İmmün çeşitlilik, dünya çapındaki genetik çeşitlilik panellerindeki eksik varyasyon hakkında ışık tutuyor. PLoS One (2018) 13:e0206512. 10.1371/journal.pone.0206512 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
33. 1000 Genomes Project Consortium. Auton A, Brooks LD, Durbin RM, Garrison EP, Kang HM, ve ark. İnsan genetik varyasyonu için küresel bir referans. Nature (2015) 526:68–74. 10.1038/nature15393 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
34. Borda V, Alvim I, Aquino MM, Silva C, Soares-Souza GB, Leal TP, ve ark. And Dağları sakinlerinin ve Amazon yerlilerinin genetik yapısı ve adaptasyonu, coğrafya ve kültür arasındaki etkileşimden etkilenir. bioRxiv (2020) 174:1–17. 10.1101/2020.01.30.916270 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
35. Alexander DH, Novembre J, Lange K. İlişkisiz bireylerde hızlı model tabanlı soy tahmini. Genome Res (2009) 19:1655–64. 10.1101/gr.094052.109 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
36. Maples BK, Gravel S, Kenny EE, Bustamante CD. RFMix: Hızlı ve sağlam yerel-soy çıkarımı için ayrımcı bir modelleme yaklaşımı. Am J Hum Genet (2013) 93:278–88. 10.1016/j.ajhg.2013.06.020 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
37. Delaneau O, Marchini J, Zagury J-F. Binlerce genom için doğrusal karmaşıklık fazlama yöntemi. Nat Methods (2011) 9:179–81. 10.1038/nmeth.1785 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
38. IBGE Brasil: 500 anos de povoamento. Centro de Documentação e Disseminação de Informações (2007). Mevcut: https://biblioteca.ibge.gov.br/visualizacao/livros/liv6687.pdf (Erişim Tarihi 14 Temmuz 2020).
39. Pena SDJ, Di Pietro G, Fuchshuber-Moraes M, Genro JP, Hutz MH, Kehdy F de SG, ve ark. Brezilya'nın farklı coğrafi bölgelerinden bireylerin genomik kökeni beklenenden daha homojendir. PLoS One (2011) 6:e17063. 10.1371/journal.pone.0017063 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
40. População | IBGE Mevcut: https://www.ibge.gov.br/estatisticas/sociais/populacao.html (Erişim Tarihi 14 Temmuz 2020).
41. Lins TC, Vieira RG, Abreu BS, Gentil P, Moreno-Lima R, Oliveira RJ, ve ark. Karışmış bir Brezilya popülasyonunda kendini bildirilen soy gruplarının genetik heterojenliği. J Epidemiol (2011) 21:240–5. 10.2188/jea.je20100164 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
42. Flor-Park MV, Kelly S, Preiss L, Custer B, Carneiro-Proietti ABF, Araujo AS, ve ark. Orak Hücre Hastalığı Kohortunda Hematopoietik Kök Hücre Nakli Adaylarının Tanımlanması ve Karakterizasyonu. Biol Blood Marrow Transplant (2019) 25:2103–9. 10.1016/j.bbmt.2019.06.013 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
43. Cançado RD, Jesus JA. Brezilya'da orak hücre hastalığı. Rev Bras Hematol Hemoter (2007) 29:204–6. 10.1590/S1516-84842007000300002 [DOI] [Google Scholar]
44. Dehn J, Buck K, Maiers M, Confer D, Hartzman R, Kollman C, ve ark. Be The Match ilişkisiz donör kayıtları için 8/8 ve 10/10 yüksek çözünürlüklü eşleşme oranı. Biol Blood Marrow Transplant (2015) 21:137–41. 10.1016/j.bbmt.2014.10.002 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
45. Bergstrom TC, Garratt R, Sheehan-Connor D. Karma Irktan Hastalar İçin Kök Hücre Donör Eşleştirmesi. UC Santa Barbara: Department of Economics, UCSB; (2009). Mevcut: https://escholarship.org/uc/item/22w466q9. [Google Scholar]
46. Ramachandran S, Deshpande O, Roseman CC, Rosenberg NA, Feldman MW, Cavalli-Sforza LL. Afrika'da başlayan bir seri kurucu etki için insan popülasyonlarının genetik ve coğrafi mesafesinin ilişkisinden destek. Proc Natl Acad Sci U.S.A. (2005) 102:15942–7. 10.1073/pnas.0507611102 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
47. Prugnolle F, Manica A, Balloux F. Coğrafya, insan popülasyonlarının nötr genetik çeşitliliğini tahmin ediyor. Curr Biol (2005) 15:R159–60. 10.1016/j.cub.2005.02.038 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
48. Meyer D, Single RM, Mack SJ, Erlich HA, Thomson G. İnsan majör histouyum kompleks Lokuslarında demografik tarih ve doğal seçilimin imzaları. Genetics (2006) 173:2121–42. 10.1534/genetics.105.052837 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
49. Buhler S, Sanchez-Mazas A. İnsan popülasyonları arasında HLA DNA dizi değişkenliği: demografik ve seçici olayların moleküler imzaları. PloS One (2011) 6:e14643. 10.1371/journal.pone.0014643 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
50. Gouveia MH, Borda V, Leal TP, Moreira RG, Bergen AW, Kehdy FSG, ve ark. Amerika'daki Afrika Gen Havuzunun Kökenleri, Karışım Dinamikleri ve Homojenleşmesi. Mol Biol Evol (2020) 37:1647–56. 10.1093/molbev/msaa033 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
51. Lopes RB. REDOME'da uyumlu donörü olmayan hastalarda REREME'ye kayıtlı HLA haplotiplerinin tanımlanması. [tez/yüksek lisans tezi]. Rio de Janeiro (RJ): Rio de Janeiro Eyalet Üniversitesi; (2018). [Google Scholar]
52. Oevermann L, Sodani P. Orak hücre hastalığı olan hastalar için eşleşmiş ilişkisiz donörler kullanılarak allojenik kök hücre naklinin mevcut durumu. Hematol Oncol Stem Cell Ther (2020) 13:116–9. 10.1016/j.hemonc.2019.12.004 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
53. Angelucci E, Matthes-Martin S, Baronciani D, Bernaudin F, Bonanomi S, Cappellini MD, ve ark. Talasemi major ve orak hücre hastalığında hematopoietik kök hücre nakli: uluslararası bir uzman paneli önerileri ve yönetimi. Haematologica (2014) 99:811–20. 10.3324/haematol.2013.099747 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
54. Shenoy S, Eapen M, Panepinto JA, Logan BR, Wu J, Abraham A, ve ark. Şiddetli orak hücre hastalığı olan çocuklar için ilişkisiz donör kemik iliği naklinin bir denemesi. Blood (2016) 128:2561–7. 10.1182/blood-2016-05-715870 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
55. Gluckman E, de la Fuente J, Cappelli B, Scigliuolo GM, Volt F, Tozatto-Maio K, ve ark. Orak hücre hastalığı için ilişkisiz donör hematopoietik kök hücre naklinde HLA eşleşmesinin rolü Avrupa'da. Bone Marrow Transplant (2020) 55:1946–54. 10.1038/s41409-020-0847-z [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
56. Pui C-H, Evans WE. Akut lenfoblastik lösemi tedavisi. N Engl J Med (2006) 354:166–78. 10.1056/NEJMra052603 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
57. Shenoy S. Orak hücre hastalığı için hematopoietik kök hücre nakli: mevcut kanıtlar ve görüşler. Ther Adv Hematol (2013) 4:335–44. 10.1177/2040620713483063 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
58. Madbouly A, Wang T, Haagenson M, Paunic V, Vierra-Green C, Fleischhauer K, ve ark. Genetik Karışma ve Donör/Alıcı Genetik Uyuşmazlığının Nakil Sonuçları ile İlişkisinin Araştırılması. Biol Blood Marrow Transplant (2017) 23:1029–37. 10.1016/j.bbmt.2017.02.019 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
59. Sonnenberg FA, Eckman MH, Pauker SG. Kemik iliği donör kayıtları: kayıt büyüklüğü ile tam ve kısmi eşleşme olasılığı arasındaki ilişki. Blood (1989) 74:2569–78. [PubMed] [Google Scholar]
60. Schmidt AH, Sauter J, Pingel J, Ehninger G. Optimal bir küresel kök hücre donör işe alım stratejisine doğru. PloS One (2014) 9:e86605. 10.1371/journal.pone.0086605 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
61. Maiers M, Halagan M, Joshi S, Ballal HS, Jagannatthan L, Damodar S, ve ark. Hindistanlı hastalar için ilişkisiz donör nakli greftleri için HLA eşleşme olasılıkları: popülasyona dayalı bir çalışma. Lancet Haematol (2014) 1:e57–63. 10.1016/S2352-3026(14)70021-3 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
62. Kwok J, Guo M, Yang W, Ip P, Chan GCF, Ho J, ve ark. Kemik İliği Donör Kaydında optimal donör sayısının tahmin edilmesi: Hong Kong deneyimi. Hum Immunol (2017) 78:610–3. 10.1016/j.humimm.2017.08.007 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
63. Arrieta-Bolaños E, Oliveira DC, Barquera R. Latin Amerika'da Farklı Karışma, İnsan Lökosit Antijeni Çeşitliliği ve Hematopoietik Hücre Nakli: Zorluklar ve Fırsatlar. Bone Marrow Transplant (2020) 55:496–504. 10.1038/s41409-019-0737-4 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
64. Levin AM, Adrianto I, Datta I, Iannuzzi MC, Trudeau S, McKeigue P, ve ark. Afrika Amerikalıları için sınıf II genler HLA-DRB1, -DQB1 ve -DPB1 için HLA allel tahmin yöntemlerinin performansı. BMC Genet (2014) 15:72. 10.1186/1471-2156-15-72 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
65. Nunes K, Piovezan B, Torres MA, Pontes GN, Kimura L, Carnavalli JEP, ve ark. Brezilya'nın Ribeira Vadisi, São Paulo - Brezilya'daki Quilombos'un kırsal topluluklarında HLA genlerinin popülasyon varyasyonu. Hum Immunol (2016) 77:447–8. 10.1016/j.humimm.2016.04.007 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
66. Meyer D, Nunes K. HLA öngörüsü, ne işe yarar? Hum Immunol (2017) 78:239–41. 10.1016/j.humimm.2017.02.007 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
67. Degenhardt F, Wendorff M, Wittig M, Ellinghaus E, Datta LW, Schembri J, ve ark. HLA sınıf I ve II allellerinin öngörüsü için çok etnikli bir referans panelinin oluşturulması ve kıyaslanması. Hum Mol Genet (2019) 28:2078–92. 10.1093/hmg/ddy443 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
68. de Souza AM, Resende SS, de Sousa TN, de Brito CFA. Brezilya popülasyonunun genetik kökeninin sistematik bir tarama incelemesi. Genet Mol Biol (2019) 42:495–508. 10.1590/1678-4685-GMB-2018-0076 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
69. Pappas DJ, Gourraud P-A, Le Gall C, Laurent J, Trounson A, DeWitt N, ve ark. Kaliforniya popülasyonunu modelleyen HLA haplo-homozigot indüklenmiş pluripotent kök hücre haplobankasının çok etnikli ve karışmış bir popülasyonda eşleştirmesini değerlendirme münasebetleri. Stem Cells Transl Med (2015) 4:413–8. 10.5966/sctm.2015-0052 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
70. Matijasevich A, Victora CG, Barros AJD, Santos IS, Marco PL, Albernaz EP, ve ark. Güney Brezilya'da bebek ölümünde etnik eşitsizliklerin genişlemesi: 3 doğum kohortunun karşılaştırılması. Am J Public Health (2008) 98:692–68. 10.2105/AJPH.2006.093492 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
71. Chor D, Lima CR de A. [Brezilya'da sağlıkta ırksal eşitsizliklerin epidemiyolojik yönleri]. Cad Saude Publica (2005) 21:1586–94. 10.1590/s0102-311x2005000500033 [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
72. BOLETIM EPIDEMIOLÓGICO ESPECIAL Koronavirüs Hastalığı COVID-19. Ministério da Saúde (2020). Mevcut: http://saude.gov.br/images/pdf/2020/July/15/Boletim-epidemiologico-COVID-22.pdf (Erişim Tarihi 17 Temmuz 2020).
İlgili Veriler
Bu bölüm, makalede yer alan veri alıntılarını, veri erişilebilirlik bildirimlerini veya ek materyalleri toplar.
Ek Materyal
Veri Erişilebilirlik Bildirimi
Bu çalışmada kamuya açık veri kümeleri analiz edilmiştir. Bu veriler burada bulunabilir: Bu makalede bildirilen veriler, EPIGEN Komitesi Kontrollü Erişim modu altında Avrupa Nükleotid Arşivinde (PRJEB26388 (ERP108374)) ve dbGAP'ta (phs001972.v1.p1) saklanmıştır.
Frontiers in Immunology makaleleri, Frontiers Media SA'nın izniyle burada sağlanmıştır