Bugün öğrendim ki: Depresyon hastalarının yaklaşık %30'unun tedaviye dirençli depresyon (TRD) yaşadığı, yani en az 2 farklı tedavi yönteminde başarısız oldukları belirtiliyor.

---

Roger S McIntyre

Roger S McIntyre

1 Beyin ve Biliş Keşif Vakfı, Toronto, ON, Kanada

2 Psikiyatri Bölümü, Toronto Üniversitesi, Toronto, ON, Kanada

3 Farmakoloji ve Toksikoloji Bölümü, Toronto Üniversitesi, Toronto, ON, Kanada

Roger S McIntyre tarafından yazılan makaleleri bulun

1,2,3, Mohammad Alsuwaidan

Mohammad Alsuwaidan

3 Farmakoloji ve Toksikoloji Bölümü, Toronto Üniversitesi, Toronto, ON, Kanada

Mohammad Alsuwaidan tarafından yazılan makaleleri bulun

3, Bernhard T Baune

Bernhard T Baune

4 Psikiyatri Bölümü, Münster Üniversitesi, Münster, Almanya

5 Psikiyatri Bölümü, Melbourne Üniversitesi, Melbourne, VIC, Avustralya

Bernhard T Baune tarafından yazılan makaleleri bulun

4,5, Michael Berk

Michael Berk

5 Psikiyatri Bölümü, Melbourne Üniversitesi, Melbourne, VIC, Avustralya

6 Deakin Üniversitesi IMPACT Enstitüsü, Geelong, VIC, Avustralya

Michael Berk tarafından yazılan makaleleri bulun

5,6, Koen Demyttenaere

Koen Demyttenaere

7 Psikiyatri Bölümü, Tıp Fakültesi, KU Leuven, Leuven, Belçika

Koen Demyttenaere tarafından yazılan makaleleri bulun

7, Joseph F Goldberg

Joseph F Goldberg

8 Psikiyatri Bölümü, Icahn Tıp Okulu, Mount Sinai, New York, NY, ABD

Joseph F Goldberg tarafından yazılan makaleleri bulun

8, Philip Gorwood

Philip Gorwood

9 Psikiyatri Bölümü, Sainte‐Anne Hastanesi, Paris, Fransa

Philip Gorwood tarafından yazılan makaleleri bulun

9, Roger Ho

Roger Ho

10 Psikolojik Tıp Bölümü, Yong Loo Lin Tıp Fakültesi, Singapur Ulusal Üniversitesi, Singapur

11 Sağlık İnovasyon ve Teknoloji Enstitüsü, Singapur Ulusal Üniversitesi, Singapur

Roger Ho tarafından yazılan makaleleri bulun

10,11, Siegfried Kasper

Siegfried Kasper

12 Psikiyatri ve Psikoterapi ve Beyin Araştırma Merkezi, Moleküler Nörobilim Dalı, Viyana Tıp Üniversitesi, Viyana, Avusturya

Siegfried Kasper tarafından yazılan makaleleri bulun

12, Sidney H Kennedy

Sidney H Kennedy

3 Farmakoloji ve Toksikoloji Bölümü, Toronto Üniversitesi, Toronto, ON, Kanada

Sidney H Kennedy tarafından yazılan makaleleri bulun

3, Josefina Ly‐Uson

Josefina Ly‐Uson

13 Psikiyatri ve Davranış Bilimleri Bölümü, Filipinler Üniversitesi Tıp Fakültesi, Manila, Filipinler

Josefina Ly‐Uson tarafından yazılan makaleleri bulun

13, Rodrigo B Mansur

Rodrigo B Mansur

3 Farmakoloji ve Toksikoloji Bölümü, Toronto Üniversitesi, Toronto, ON, Kanada

Rodrigo B Mansur tarafından yazılan makaleleri bulun

3, R Hamish McAllister‐Williams

R Hamish McAllister‐Williams

14 Northern Ruh Hali Bozuklukları Merkezi, Newcastle Üniversitesi ve Cumbria, Northumberland, Tyne ve Wear NHS Vakıf Güveni, Newcastle upon Tyne, Birleşik Krallık Çeviri ve Klinik Araştırma Enstitüsü

R Hamish McAllister‐Williams tarafından yazılan makaleleri bulun

14, James W Murrough

James W Murrough

8 Psikiyatri Bölümü, Icahn Tıp Okulu, Mount Sinai, New York, NY, ABD

James W Murrough tarafından yazılan makaleleri bulun

8, Charles B Nemeroff

Charles B Nemeroff

15 Psikiyatri Bölümü, Dell Tıp Fakültesi, Austin, TX, ABD

Charles B Nemeroff tarafından yazılan makaleleri bulun

15, Andrew A Nierenberg

Andrew A Nierenberg

16 Dauten Aile Bipolar Tedavi İnovasyon Merkezi, Massachusetts Genel Hastanesi, Boston, MA, ABD

Andrew A Nierenberg tarafından yazılan makaleleri bulun

16, Joshua D Rosenblat

Joshua D Rosenblat

3 Farmakoloji ve Toksikoloji Bölümü, Toronto Üniversitesi, Toronto, ON, Kanada

Joshua D Rosenblat tarafından yazılan makaleleri bulun

3, Gerard Sanacora

Gerard Sanacora

17 Psikiyatri Bölümü, Yale Üniversitesi, New Haven, CT, ABD

Gerard Sanacora tarafından yazılan makaleleri bulun

17, Alan F Schatzberg

Alan F Schatzberg

18 Psikiyatri Bölümü, Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi, Stanford, CA, ABD

Alan F Schatzberg tarafından yazılan makaleleri bulun

18, Richard Shelton

Richard Shelton

19 Psikiyatri Bölümü, Alabama Üniversitesi Birmingham, Birmingham, AL, ABD

Richard Shelton tarafından yazılan makaleleri bulun

19, Stephen M Stahl

Stephen M Stahl

20 Psikiyatri Bölümü, Kaliforniya Üniversitesi, San Diego, CA, ABD

Stephen M Stahl tarafından yazılan makaleleri bulun

20, Madhukar H Trivedi

Madhukar H Trivedi

21 Psikiyatri Bölümü, Illinois Üniversitesi Chicago, Chicago, IL, ABD

Madhukar H Trivedi tarafından yazılan makaleleri bulun

21, Eduard Vieta

Eduard Vieta

22 Psikiyatri ve Psikoloji Bölümü, Sinirbilim Enstitüsü, Hospital Clinic, Barselona Üniversitesi, IDIBAPS, CIBERSAM, Barselona, İspanya

Eduard Vieta tarafından yazılan makaleleri bulun

22, Maj Vinberg

Maj Vinberg

23 Ruh Sağlığı Merkezi, Kuzey Zelanda, Kopenhag Üniversite Hastanesi ‐ Ruh Sağlığı Hizmetleri CPH, Kopenhag, Danimarka

Maj Vinberg tarafından yazılan makaleleri bulun

23, Nolan Williams

Nolan Williams

18 Psikiyatri Bölümü, Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi, Stanford, CA, ABD

Nolan Williams tarafından yazılan makaleleri bulun

18, Allan H Young

Allan H Young

24 Psikolojik Tıp Bölümü, King's College London, Londra, Birleşik Krallık

Allan H Young tarafından yazılan makaleleri bulun

24, Mario Maj

Mario Maj

25 Psikiyatri Bölümü, Campania Üniversitesi “Luigi Vanvitelli”, Napoli, İtalya

Mario Maj tarafından yazılan makaleleri bulun

25

1 Beyin ve Biliş Keşif Vakfı, Toronto, ON, Kanada

2 Psikiyatri Bölümü, Toronto Üniversitesi, Toronto, ON, Kanada

3 Farmakoloji ve Toksikoloji Bölümü, Toronto Üniversitesi, Toronto, ON, Kanada

4 Psikiyatri Bölümü, Münster Üniversitesi, Münster, Almanya

5 Psikiyatri Bölümü, Melbourne Üniversitesi, Melbourne, VIC, Avustralya

6 Deakin Üniversitesi IMPACT Enstitüsü, Geelong, VIC, Avustralya

7 Psikiyatri Bölümü, Tıp Fakültesi, KU Leuven, Leuven, Belçika

8 Psikiyatri Bölümü, Icahn Tıp Okulu, Mount Sinai, New York, NY, ABD

9 Psikiyatri Bölümü, Sainte‐Anne Hastanesi, Paris, Fransa

10 Psikolojik Tıp Bölümü, Yong Loo Lin Tıp Fakültesi, Singapur Ulusal Üniversitesi, Singapur

11 Sağlık İnovasyon ve Teknoloji Enstitüsü, Singapur Ulusal Üniversitesi, Singapur

12 Psikiyatri ve Psikoterapi ve Beyin Araştırma Merkezi, Moleküler Nörobilim Dalı, Viyana Tıp Üniversitesi, Viyana, Avusturya

13 Psikiyatri ve Davranış Bilimleri Bölümü, Filipinler Üniversitesi Tıp Fakültesi, Manila, Filipinler

14 Northern Ruh Hali Bozuklukları Merkezi, Newcastle Üniversitesi ve Cumbria, Northumberland, Tyne and Wear NHS Vakıf Güveni, Newcastle upon Tyne, Birleşik Krallık Çeviri ve Klinik Araştırma Enstitüsü

15 Psikiyatri Bölümü, Dell Tıp Fakültesi, Austin, TX, ABD

16 Dauten Aile Bipolar Tedavi İnovasyon Merkezi, Massachusetts Genel Hastanesi, Boston, MA, ABD

17 Psikiyatri Bölümü, Yale Üniversitesi, New Haven, CT, ABD

18 Psikiyatri Bölümü, Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi, Stanford, CA, ABD

19 Psikiyatri Bölümü, Alabama Üniversitesi Birmingham, Birmingham, AL, ABD

20 Psikiyatri Bölümü, Kaliforniya Üniversitesi, San Diego, CA, ABD

21 Psikiyatri Bölümü, Illinois Üniversitesi Chicago, Chicago, IL, ABD

22 Psikiyatri ve Psikoloji Bölümü, Sinirbilim Enstitüsü, Hospital Clinic, Barselona Üniversitesi, IDIBAPS, CIBERSAM, Barselona, İspanya

23 Ruh Sağlığı Merkezi, Kuzey Zelanda, Kopenhag Üniversite Hastanesi ‐ Ruh Sağlığı Hizmetleri CPH, Kopenhag, Danimarka

24 Psikolojik Tıp Bölümü, King's College London, Londra, Birleşik Krallık

25 Psikiyatri Bölümü, Campania Üniversitesi “Luigi Vanvitelli”, Napoli, İtalya

Yayın tarihi Ekim 2023.

© 2023 Dünya Psikiyatri Derneği.

PMCID: PMC10503923 PMID: 37713549

Özet

Tedaviye dirençli depresyon (TRD) yaygındır ve çok sayıda ciddi halk sağlığı sonucuyla ilişkilidir. Klinik karar verme ve sağlık sonuçları açısından öngörücü faydaya sahip TRD için fikir birliği tanımı şu anda mevcut değildir. Bunun yerine, kavramsal çerçeveleri önemli ölçüde farklılık gösteren bir dizi tanım önerilmiştir. Fikir birliğine varılmış bir tanımın yokluğu, TRD'nin yaygınlığına ilişkin kesin tahminleri engellemekte ve risk faktörlerini, önleme fırsatlarını ve etkili müdahaleleri belirleme çabalarını da baltalamaktadır. Ek olarak, klinik uygulama karar vermesinde heterojenliğe yol açarak bakım kalitesini olumsuz etkilemektedir. ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA), TRD'nin en yaygın kullanılan tanımını (yani, tedavi denemesinin yeterliliği ve tedaviye uyuma rağmen en az iki antidepresana yetersiz yanıt) benimsemiştir. Şu anda depresyonlu kişilerin en az %30'unun bu tanıma uyduğu tahmin edilmektedir. TRD'li kişilerin önemli bir yüzdesi aslında sözde dirençlidir (örneğin, tedavi denemelerinin yetersizliği veya tedaviye uyumsuzluk nedeniyle). Depresyonlu kişilerde yanıta olumsuz etki eden çok sayıda sosyodemografik, klinik, tedavi ve bağlamsal faktör bilinmekle birlikte, çok az faktör birden fazla tedavi modalitesinde yanıtsızlığın öngördürücüsü olarak kabul edilmektedir. İntravenöz ketamin ve intranazal esketamin (bir antidepresanla birlikte uygulandığında) TRD yönetimi için etkili olarak kabul edilmektedir. Bazı ikinci nesil antipsikotikler (örneğin, aripiprazol, brexpiprazol, kariprazin, ketiapin XR), parsiyel yanıt verenlerde antidepresanlara ek tedaviler olarak etkili bulunmuştur, ancak yalnızca olanzapin-fluoksetin kombinasyonu FDA tarafından tanımlanmış TRD'de çalışılmıştır. Tekrarlayan transkraniyal manyetik stimülasyon (TMS), TRD'li bireyler için etkili ve FDA onaylı olarak kabul edilmiştir ve hızlandırılmış theta-burst TMS de yakın zamanda etkinlik göstermiştir. Elektrokonvülsif tedavi, TRD'de akut ve idame bir müdahale olarak etkili kabul edilmektedir ve ön kanıtlar akut intravenöz ketamine ile non-inferiorite önermektedir. Antidepresan denemesini uzatma, ilaç değiştirme ve antidepresanları birleştirme kanıtları karışık. Manuel tabanlı psikoterapilerin tek başına TRD'de etkili olduğu gösterilmemiştir, ancak konvansiyonel antidepresanlara eklendiğinde önemli semptomatik rahatlama sunmaktadırlar. Dijital terapötikler incelenmektedir ve bu popülasyonda potansiyel bir gelecekteki klinik görünümü temsil etmektedir.

Anahtar Kelimeler: Depresyon, tedaviye dirençli depresyon, tedavi edilmesi zor depresyon, ketamin, esketamin, ikinci nesil antipsikotikler, nörostimülasyon, elektrokonvülsif tedavi, hassas tıp, kişiselleştirilmiş tıp, hasta tarafından bildirilen sonuçlar

Majör depresif bozukluğun (MDB) yüksek oranda yaygın olduğu ve önemli yük ve ekonomik maliyetlerle ilişkili olduğu bolca belgelenmiştir 1, 2, 3, 4, 5. Dünya Sağlık Örgütü'ne (DSÖ) göre MDB, sağlıklı yaşam kaybına tek başına en büyük katkıyı sağlamaktadır ve bu katkı COVID-19 pandemisi sırasında görünüşe göre daha da artmıştır 6, 7, 8.

Konvansiyonel antidepresanların yanı sıra manuel tabanlı psikoterapilerin ve belirli nörostimülasyon modalitelerinin etkinliğini destekleyen kanıtlara rağmen, MDB'li bireylerin çoğunluğu birinci basamak tedavilere yetersiz yanıt vermektedir. Dahası, önemli bir kısmı birden fazla antidepresan müdahalesinde başarısız olmakta ve bu durum tedaviye dirençli depresyon (TRD) olarak tanımlanmaktadır 5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16.

Konvansiyonel antidepresanlarla birden fazla tedavi denemesi sonrasında yanıt vermeme yaygın bir sonuç olsa da, öngörücü faydaya sahip bir TRD fikir birliği tanımı şu anda mevcut değildir. Bunun yerine, kavramsal çerçeveleri, operasyonel kriterleri ve çalışma varsayımları farklılık gösteren bir dizi tanım önerilmiştir. Bu tanım heterojenliği, TRD'nin yaygınlığına ilişkin geniş bir tahmin aralığına yol açmıştır 16. Özellikle hasta tarafından bildirilen sonuçları içeren çok boyutlu tanımlar kullanıldığında, TRD oranının daha yüksek olması beklenir 17, 18.

TRD ile ilişkili çok sayıda ciddi halk sağlığı sonucu vardır ve bunlar, onun tespiti ve algoritmik yönetimine özel bir odaklanma için itici güç oluşturmaktadır. Birincisi, TRD genel popülasyonda yaygındır: uluslararası epidemiyolojik tahminlere dayanarak, dünya çapında 100 milyondan fazla insanın bu durumun bir veya daha fazla tanımına uyduğu tahmin edilmektedir 19. Ek olarak, hastalık maliyeti çalışmaları MDB ile ilişkili şaşırtıcı doğrudan ve dolaylı ekonomik maliyetleri belgelemektedir ve bunun yarısından fazlası küresel olarak TRD'den kaynaklanmaktadır 20.

TRD'ye atfedilen nispeten daha yüksek hastalık maliyeti, daha yüksek sağlık hizmeti kullanımına ve daha yoğun tedavilere duyulan ihtiyaca doğrudan bağlıdır 20, 21, 22, 23. Daha yüksek dolaylı maliyetler, nispeten daha fazla psikososyal işlev bozukluğu, daha fazla engellilik yardımı ihtiyacı, daha yüksek işyeri engelliliği ve devamsızlık ve bakıcılar üzerindeki olumsuz etki nedeniyle TRD'de de bildirilmektedir 10, 21, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35. Dahası, tamamlanmış intihar da dahil olmak üzere intihardarlık oranı, TRD popülasyonlarında orantısız bir şekilde daha yüksektir 36.

TRD'nin ek halk sağlığı sonuçları, MDB ile çok sayıda yaygın ve kronik bulaşıcı olmayan fiziksel hastalık arasındaki kanıtlanmış ilişkiyle ilgilidir 37, 38, 39. Örneğin, MDB'nin kardiyovasküler hastalık, obezite ve tip 2 diabetes mellitus için bir risk faktörü olduğu kanıtlanmıştır ve bu durum, özellikle daha şiddetli ve/veya kalıcı depresif sendromları olan ve TRD popülasyonlarında aşırı temsil edilen bireylerde belirgindir 40, 41.

TRD'nin yukarıda belirtilen halk sağlığı sonuçlarına rağmen, konvansiyonel antidepresanlarla birden fazla denemesi başarısız olan kişiler için etkili olduğu kabul edilen nispeten az sayıda müdahale bulunmaktadır. Bunun yerine, depresif bozukluklarda tedavi gelişimindeki vurgu, TRD dışı popülasyonlar üzerinde olmuştur. Ek olarak, TRD'nin önlenmesi dünya çapında hiçbir ülkede ulusal bir sağlık politikası önceliği değildir, ne de yönetimindeki ilerleme herhangi bir ulusal halk sağlık sisteminde bir kalite sonuç ölçütüdür.

Şu anda, ruh hali bozuklukları olan yetişkinlere bakım veren klinisyenlere karar desteği sağlamayı amaçlayan, 83 ülkeden 27 dilde yayınlanmış 90'dan fazla klinik uygulama kılavuzu mevcuttur 42. Çoğu, yüksek gelirli ülkelerde üretilmiştir ve bilimsel kanıtları uzman görüşleriyle bütünleştirir 42, 43, 44, 45. Mevcut kılavuzların, özellikle TRD ile ilgili olarak, önemli sınırlamaları, bu durum için fikir birliği tanımını benimsememeleri ve önerilerin seçiminde veya sıralanmasında tutarlı olmamalarıdır.

Ek olarak, mevcut kılavuzlar, yeterli bir antidepresan rejimini nasıl tanımladıkları konusunda farklılık gösterir ve sıklıkla TRD tedavisini TRD dışı popülasyonlarla (yani, antidepresanlara kısmi yanıt verenlerle) karıştırır. Örneğin, çoğu kanıtlanmış bir etkinliğe sahip olmayan ikinci nesil antipsikotikler (SGA'lar), çoğunlukla antidepresanlara kısmi yanıt verenler olarak tanımlanan popülasyonları içeren kanıt temellerine rağmen, antidepresanlarla kombinasyon halinde bu duruma genellikle önerilir.

Burada, TRD'nin mevcut tanımlarının bir sentezini sunmayı, bunların sınırlılıklarına odaklanmayı ve iyileştirilmiş bir fikir birliği tanımı geliştirilmesi için öneriler sunmayı; mevcut tanımlara dayanarak TRD'nin yaygınlığına ilişkin en iyi tahminleri özetlemeyi; TRD için risk faktörlerine ilişkin mevcut kanıtları gözden geçirmeyi; araştırma kanıtlarına ve uluslararası uzmanların görüşlerine dayanarak TRD'nin tespiti ve yönetimi ile ilgili öneriler sunmayı ve TRD için araştırılan müdahaleleri gözden geçirmeyi amaçlıyoruz. Tedaviye dirençli olmayan depresyon için mevcut önerileri gözden geçirme ve/veya ikame etme niyetinde değiliz 44, 45, 46, 47, 48.

TEDAVİYE DİRENÇLİ DEPRESYON TANIMLARI

TRD için fikir birliği ve doğrulanmış bir tanımın yokluğu, çeviri araştırması, tedavi geliştirme ve klinik ve politika karar verme açısından önemli bir sınırlamadır. Gerçekten de, psikiyatride daha hedefe yönelik tedavilere giden yol, değerlendirilen fenotipin daha kesin bir şekilde sınırlandırılmasını gerektirmektedir 49, 50, 51.

Fikir birliği tanımının olmaması, TRD için yeni müdahaleleri değerlendiren klinik çalışmalara katılan popülasyonların heterojenliğine yol açmakta, sonuçların yorumlanabilirliğini ve genellenebilirliğini büyük ölçüde sınırlamaktadır. Klinik düzeyde, hasta örneklerinin heterojenliği, konvansiyonel birinci basamak antidepresanlara yanıt vermeyen kişiler için tedavilerin sıralanmasına ilişkin önerilerde farklılıklara katkıda bulunur. Uygulama davranışındaki farklılık, muhtemelen TRD yaşayan ve müdahaleler alan kişiler arasında optimal sağlık sonuçlarını tehlikeye atmaktadır. Dahası, politika perspektifinden, evrensel bir tanımın yokluğunda TRD popülasyonları için geri ödeme ve tedaviye erişim şüphesiz farklılık gösterecek ve bu hastaların gerçek dünya sonuçlarını daha da tehlikeye atacaktır.

ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) 52 ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) 53 tarafından benimsenen TRD tanımı, yeterli doz ve sürede ve tedaviye uyuma rağmen iki veya daha fazla antidepresan rejimine yanıt vermemektir. Bu düzenleyici kurumlar, bu tanımın kesinliğinin olmamasını ve antidepresan tedavisine "kısmi yanıt" tanımlarıyla örtüşmesini kabul etmektedirler 53. EMA tanımı, FDA tanımının aksine, başarısız olan antidepresanların aynı veya farklı mekanik sınıflardan olabileceğini açıkça belirtmektedir. FDA ve EMA tanımlarının sınırlılıkları, yanıtsızlığı açıkça operasyonelleştirmemeleri ve çoğu kılavuz tarafından hafif veya orta dereceli depresyon için birinci basamak tedaviler olarak kabul edilen psikoterapötik müdahaleleri dikkate almamalarıdır 48.

Diğer TRD tanımları yukarıdaki eksikliklerden bir veya birkaçını gidermeye çalışmıştır (Bkz. Tablo 1, 2). Antidepresanlara yetersiz yanıtın tanımı için yaygın olarak alıntı yapılan bir çerçeve, Thase ve Rush aşılama modelidir 54, 55. Bu model TRD'yi kategorik olarak tanımlamaz, bunun yerine başarısız antidepresan denemeleri sürekliliği boyunca TRD'yi operasyonelleştirir ve üstü kapalı olarak ima eder. Aşama I, en az bir ana antidepresan sınıfının en az bir yeterli denemesinin başarısızlığı ile tanımlanır; aşama II, en az iki farklı sınıftan en az iki yeterli denemenin başarısızlığı ile; aşama III, aşama II direnci artı bir trisiklik antidepresan (TCA) yeterli denemesinin başarısızlığı ile; aşama IV, aşama III direnci artı bir monoamin oksidaz inhibitörü (MAOI) yeterli denemesinin başarısızlığı ile; ve aşama V, aşama IV direnci artı bilateral elektrokonvülsif tedavi (ECT) bir seansının başarısızlığı ile tanımlanır. Referans makalenin metninde, ilk denemenin orta dozlarda bir seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) ile 4 haftalık bir deneme olması gerektiği açıkça belirtilmektedir 54.

Tablo 1.

FDA EMA Thase & Rush Maudsley Modeli GSRD DM‐TRD MGH‐S Kategorik tanım + + – + + + – İstenen tedavi başarısızlık sayısı 2 2 1 1 2 1 1 Tedavi “başarısızlığının” operasyonelleştirilmesi – – – – + – – Başarısız antidepresanların farklı sınıflardan olması gerektiğine dair belirti – – + – + – – Başarısız tedavilerin gerekli süresine dair belirti + + + + + + + Antidepresanların hiyerarşik etkinliğine dair ima – + + – – – – Psikoterapilerin başarısızlığı dahil – – – – – + – ECT başarısızlığı dahil – – + + – + + Augmentasyon/kombinasyon tedavilerinin başarısızlığı dahil – – – + – + + Hasta tarafından bildirilen sonuçlar dikkate alınır – – – – – – – Başlangıç şiddeti dikkate alınır – – – + + + – Mevcut dönemin süresi dikkate alınır – – – + + + – Başlangıç psikososyal bozukluğu dikkate alınır – – – – – + – Komorbiditeler dikkate alınır – – – – – + + Komorbid anksiyete belirtileri dikkate alınır – – – – – + + Komorbid kişilik bozukluğu dikkate alınır – – – – – + + Yaşam kalitesi dikkate alınır – – – – – – – Psikososyal stres faktörleri öyküsü dikkate alınır – – – – – + – Çocukluk çağı zorlukları öyküsü dikkate alınır – – – – – – –

Tablo 2.

Seçenek Gerekçe Sınırlamalar Antidepresan denemesini uzatma TRD alt popülasyonlarında yanıt süresini geciktirme.

Stratejiyi destekleyen mütevazı kanıt temeli.

Çoğu TRD yaşayan hasta için kabul edilebilir olmayacaktır.

TRD için alternatif stratejiler daha iyi kurulmuştur (örneğin, ECT, esketamin).

Antidepresan değiştirme

Farklı sınıflardan mekanik olarak benzemeyen antidepresanlar bazı vakalarda TRD'de iyileştirilmiş sağlık sonuçları sunabilir.

Özellikle indeks antidepresan sınıfına kötü tolere edildiğinde uygundur.

Stratejiyi destekleyen mütevazı kanıt temeli.

Yeni başlatılan bir antidepresanın sonucunun değerlendirilmesi için en az 4 hafta gerekir.

Antidepresanları birleştirme

İndeks antidepresana yanıt vermeyen semptomları hedefleyebilir (örneğin, yorgunluk, bilişsel bozukluk, uyku sorunları).

Ortaya çıkan olumsuz olayların panzehiri yoluyla tolere edilebilirliği artırabilir (örneğin, antidepresan kaynaklı cinsel işlev bozukluğu için bupropion).

TRD'de sınırlı kanıt temeli.

İlaç-ilaç etkileşimleri potansiyeli.

Polifarmasi rejimlerine azalan uyum.

Artan tedavi maliyeti.

Ketamin

TRD'de akut etkinlik kanıtlanmıştır.

İntihardarlık üzerinde faydalı etkiler.

Hızlı başlangıçlı semptomatik iyileşme.

Yetersiz uzun vadeli etkinlik, tolere edilebilirlik ve güvenlik verileri.

Tedaviye erişim birçok yargı alanında sınırlıdır.

Güvenli uygulama için özel personel gereklidir.

TRD'de uzun vadeli güvenlik profili kanıtlanmamıştır (örneğin, kötüye kullanım potansiyeli, geçit aktivitesi).

Esketamin

TRD'de akut ve idame etkinlik kanıtlanmıştır.

İntihardarlık üzerinde faydalı etkiler.

Hızlı başlangıçlı semptomatik iyileşme.

SGA'dan (yani, ketiapin XR) üstünlük akut ve idame TRD tedavisinde.

Tedaviye erişim birçok yargı alanında sınırlıdır.

Edinme maliyeti.

TRD'de altta yatan antidepresan ile birlikte reçete edilmesi önerisi.

İkinci nesil antipsikotikler (SGA'lar)

Ölçeklenebilir ve erişilebilir tedaviler.

Olanzapin-fluoksetin kombinasyonu için kanıtlar oluşturulmuştur.

Olanzapin-fluoksetin kombinasyonu hariç, TRD'den ziyade antidepresanlara kısmi yanıt verenlerde çalışılmıştır.

Kısa ve uzun vadeli tolere edilebilirlik endişeleri.

Elektrokonvülsif tedavi (ECT)

TRD'de akut ve idame tedavisinde oldukça etkilidir.

Mevcut kanıtlara dayanarak IV ketamine ile non-inferiorite önerilmektedir.

Yaş aralığı boyunca TRD'de etkinlik.

Birçok bağlamda göreceli olarak az bulunması.

TRD'li birçok hasta için damgalama ve kabul edilebilirlik eksikliği.

Tolerabilite endişeleri (örneğin, hafıza bozuklukları).

Tekrarlayan transkraniyal manyetik stimülasyon

TRD'de etkili olduğu gösterilmiştir.

ECT'den hastalara daha kabul edilebilir.

Hızlandırılmış protokol bir hafta içinde önemli remisyon oranları göstermektedir.

ECT'ye kıyasla tolerabilite avantajları (yani, kalıcı bilişsel açıklar gözlemlenmemiştir).

Birçok yargı alanında göreceli olarak az bulunması.

Hızlandırılmamış protokollerle TRD'de ECT'den daha düşük etkinlik.

TRD'de yetersiz uzun vadeli veriler.

Vagus sinir stimülasyonu

Kapsamlı antidepresan başarısızlık öyküleri olan TRD hastalarında etkinlik kanıtlanmıştır.

Tedavinin günlük olarak uygulanması gerekmez.

Küresel olarak çoğu ülkede mevcut değildir.

Prosedürün karmaşıklığı ölçeklenebilirliği sınırlar.

İmplant komplikasyonları.

Tedavi maliyeti.

Psikoterapiler

TRD'de adjuvan olarak kullanıldığında etkinlik kanıtları desteklemektedir.

Komorbiditeleri hedefleme fırsatı.

Hasta tarafından bildirilen sonuçlarda iyileşmelerle başa çıkma stratejilerini kolaylaştırma.

TRD'yi deneyimlemiş kişiler tarafından oldukça kabul edilebilir.

Spesifik terapötik sonuçları hedefleyen tedaviye uyarlama fırsatı.

Tedavinin veya yeterince eğitimli sağlayıcıların bulunmaması.

Terapiye düşük uyum.

TRD'de tek başına bir tedavi olarak kanıt eksikliği.

Thase ve Rush modelinin güçlü yönleri basitliği, pragmatizmi ve günlük klinik uygulamadaki davranışa yakınlığıdır. Ek olarak, bu model daha iyi tolere edilen tedavilere öncelik verir, bu da klinik uygulama kılavuzları ve tedavi algoritmaları ile uyumludur. Modelin ilk sınırlılığı, tedavi denemelerinin "başarısızlığının" operasyonelleştirilmemesidir. Ayrıca, model bazı doğrulanmamış varsayımları yansıtmaktadır: örneğin, başlangıçta bir SSRI'ya yanıt vermeyen bir hastada, bir sonraki adım tedavi stratejisi olarak sınıftan olmayan bir antidepresanın daha etkili olabileceği varsayımı; veya MAOI maruziyetinin tedavi direnci olan popülasyonlarla sınırlandırılması gerektiği varsayımı. Ek olarak, indeks dönemin süresi ve şiddeti gibi depresyon özelliklerinin açık bir şekilde dikkate alınmaması ve psikoterapötik müdahalelerden bahsedilmemesi de bir sınırlılıktır. Son olarak, referans makalenin metninde augmentasyon veya kombinasyon stratejilerinden bahsedilmesine rağmen 54, bunlar aşılama modeline açıkça dahil edilmemiştir.

Maudsley Aşılama Modeli (MSM), Thase ve Rush modelinin sınırlılıklarını iyileştirmek için geliştirilmiştir 56. Tedavi direnci, doğru bir şekilde teşhis edilmiş bir depresif dönem tedavisinde en az altı hafta boyunca yeterli dozda bir antidepresan uygulandıktan sonra önemli bir iyileşme düzeyi (yani klinik remisyon) elde edememe olarak tanımlanır. Direncin üç boyutu dahil edilmiştir: tedavi başarısızlığı, depresif dönemin süresi ve depresyonun şiddeti 56.

Tedavi boyutu için en fazla yedi puan atanabilir: 1-2 ilaçta başarısızlık için bir puan; 3-4 ilaçta başarısızlık için iki puan; 5-6 ilaçta başarısızlık için üç puan; 7-10 ilaçta başarısızlık için dört puan; 10'dan fazla ilaçta başarısızlık için beş puan. Bir augmentasyon tedavisi başarısız olursa bir puan daha ve ECT etkili olmazsa bir puan daha atanır. Depresif dönemin süresi için en fazla üç puan atanabilir: akut ise bir (12 aya kadar); subakut ise iki (13 ila 24 ay); kronik ise üç (24 aydan fazla). Depresyonun şiddeti için en fazla beş puan atanabilir: subsendromal ise bir; hafif ise iki; orta derecede ise üç; psikozsuz şiddetli ise dört; ve psikozlu şiddetli ise beş. TRD'nin genel aşaması hafif (toplam puan 3 ila 6 arasında), orta (toplam puan 7 ila 10 arasında) veya şiddetli (toplam puan 11 ila 15 arasında) olarak tanımlanır.

Böylece, MSM'de direnç, yalnızca tedaviye değil, aynı zamanda TRD popülasyonlarında kısa ve orta vadeli sonuçları tahmin etmede yararlı olduğu bildirilen hastalık değişkenlerine de dayanarak değerlendirilir 57, 58. Genel olarak, TRD tanımı için eşik düşüktür ve sadece bir yeterli tedavinin başarısızlığını gerektirir. Tedavi başarısızlığı operasyonelleştirilmemiştir, ancak modelin sunulduğu ana makalede klinik remisyon tanımlamanın karmaşıklığına dair bir tartışma sunulmaktadır 56. Puanlamanın atanması bazı açılardan keyfidir: örneğin, en az beşten fazla tedavi başarısızlığı olan popülasyonlara, doğrulama olmaksızın beşten az tedaviye başarısız olanlara göre farklı bir ağırlık atanır. Manuel tabanlı psikoterapilerin başarısızlığı dikkate alınmamaktadır.

Avrupa Dirençli Depresyon Çalışma Grubu (GSRD) 14, tedaviye yanıtsızlığı (6-8 hafta süreli herhangi bir antidepresan tedavisinin bir denemesine yanıt vermeme); TRD'yi (en az iki yeterli farklı sınıftan antidepresan denemesine yanıt vermeme, denemelerin genel süresine bağlı olarak beş farklı direnç seviyesi ile); ve kronik dirençli depresyonu (genel süresi en az 12 ay olan birkaç antidepresan denemesine, augmentasyon stratejileri dahil, yanıt vermeme) ayrı ayrı tanımlamıştır 14.

GSRD aşılama yönteminin güçlü yönleri, tedaviye yanıtsızlığın Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HAM-D) 59 veya Montgomery-Åsberg Depresyon Derecelendirme Ölçeği (MADRS) 60'ın toplam puanında %50'den az bir azalma olarak açıkça tanımlanması ve antidepresanların etkinliğinin herhangi bir örtük hiyerarşisinin olmamasıdır. Sınırlılıkları, en az bir yıl süreli bir temele dayanan kronik depresyon tanımı da dahil olmak üzere sağlanan zaman bazlı alt kategorilerin doğrulanmasının olmamasıdır, bu da genel olarak kabul edilenden (yani iki yıldan uzun) önemli ölçüde daha kısadır.

Hollanda Tedaviye Dirençli Depresyon Miktarını Ölçme Modeli (DM‐TRD), MSM'de önerilen puan sistemini iyileştirmek için geliştirilmiştir 61. Bu sisteme eklenen değişkenler, işlevsel bozukluk (0'dan, bozukluk yok, 3'e, şiddetli bozukluk), komorbid anksiyete belirtileri (0'dan, mevcut değil, 1'e, en az bir DSM-IV anksiyete bozukluğu kriterlerini karşılama), komorbid kişilik bozukluğu (0'dan, mevcut değil, 1'e, resmi görüşmeye dayalı olarak mevcut), psikososyal stres faktörleri (0 puan, psikososyal stres faktörü yok, veya 1, en az bir psikososyal stres faktörü), birkaç augmentasyon/kombinasyon rejimi kategorisi (0'dan, kullanılmadı, 3'e, beş veya altı ilaç); psikoterapi kullanımı (0'dan, kullanılmadı, 2'ye, en az iki ampirik olarak desteklenen psikoterapi); ve yoğunlaştırılmış tedavi (0'dan, kullanılmadı, 2'ye, yatarak tedavi) eklenmiştir. Maksimum toplam puan 27 olur.

Bu model, dahil edilen değişkenler açısından en kapsamlı olanıdır, ancak fiziksel komorbiditeler ve çocukluk çağı zorlukları dikkate alınmamıştır. MSM'de olduğu gibi, TRD tanımı için eşik düşüktür, sadece bir yeterli tedavinin başarısızlığını gerektirir ve yanıtsızlık operasyonelleştirilmemiştir. Modelin öngörücü geçerliliği bir dereceye kadar desteklenmiştir 61.

Massachusetts Genel Hastanesi Aşılama Modeli (MGH‐S) TRD tanımı, her bir denemenin yoğunluğu/optimizasyonu ile başarısız olan deneme sayısını, antidepresan sınıflarının hiyerarşisi hakkında varsayımlar olmaksızın entegre eder 62. Pazarlanan bir antidepresanın her bir yeterli denemesi (en az altı hafta süre ve yeterli doz) için yanıtsızlık bir puan alır. Doz optimizasyonu, süre optimizasyonu veya bir augmentasyon/kombinasyon stratejisi bazlı her deneme için yarım puan atanır. ECT'ye yanıtsızlık için üç puan atanır.

MGH‐S'nin sınırlılıkları arasında denemelerin "başarısızlığının" operasyonelleştirilmemesi; tedavilere atanan keyfi puanlar; doz veya tedavi süresinin optimizasyonunun augmentasyon/kombinasyon stratejileriyle eşit ağırlıkta olması (ki bu ampirik olarak desteklenmemektedir); ve başarısız olan her antidepresan için bir puan atanması, bu durumun çok yüksek bir toplam puan oluşturabileceği yer alır 63.

Mevcut TRD tanımlarının hiçbiri evrensel olarak kabul görmemekte ve/veya klinik uygulamada bakım noktasında uygulanmamaktadır 11, 32, 64, 65, 66, 67, 68. Ek olarak, mevcut hiçbir TRD tanımı harici bir doğrulayıcı ve/veya biyomarker tarafından desteklenmemektedir. Çoğu TRD tanımı, tedavi direncinin hiyerarşik karakterizasyonunda manuel tabanlı psikoterapilerin başarısızlığını açıkça dikkate almamaktadır. Psikoterapötik müdahaleler, hafif veya orta şiddetteki depresyonla başvuran kişiler için birinci basamak tedaviler olarak önerildiğinden, klinik faydaya sahip herhangi bir TRD çalışma tanımı bu müdahalelere yanıtsızlığı açıkça içermelidir.

Ayrıca, çoğu TRD tanımında ortak olan, yanıt ile antidepresanlara yanıtsızlığı tanımlayan ölçülebilir ve fikir birliğine varılmış bir son noktanın yokluğudur. Ek bir sınırlılık, sonuç tanımının bir klinisyen değerlendirmesine dayanması, hasta tarafından bildirilen sonuçların ise dikkate alınmamasıdır. Gerçekten de, "yanıt veren" olarak sınıflandırılan hastalar arasında bile, birçok kişi sakatlayıcı kalıntı semptomlar göstermeye devam etmektedir 69, 70. STAR*D çalışmasında, "remisyonda" olan kişilerin yalnızca %10'unun tamamen asemptomatik olduğu gözlemlenmiştir 71. Örneğin, bir kişi tedaviye "yanıt veren" olarak sınıflandırılmış ancak hala engelleyici bilişsel eksiklikler yaşamaya devam ediyorsa, bunun yeterli bir antidepresan yanıtı olarak kabul edilmesi yanlış olur 72.

Mevcut TRD tanımlarının hiçbiri yaşam kalitesine atıfta bulunmamaktadır. Bu, yaşayan kişiler tarafından bu değişkene verilen önem göz önüne alındığında büyük bir sınırlılıktır 73. TRD'yi tanımlarken kritik bir sonuç ölçütü olarak yaşam kalitesinin öngörücü faydası, antidepresanlarla remisyona giren ancak yaşam kalitesinin düştüğünü bildirmeye devam eden kişilerin nüks ve tekrarlama riski altında olmasının artmış olması gözlemi ile vurgulanmaktadır 74, 75.

Mevcut TRD tanımlarının diğer eksiklikleri, antidepresan yanıtını tek başına veya kombinasyon halinde modüle ettiği bilinen sosyal, ekonomik, anamnestic (örneğin, çocukluk çağı olumsuz deneyimleri) ve kişilerarası faktörleri dikkate alamamasıdır 1, 44, 47, 71, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81. Ayrıca, hiyerarşik olan bir TRD çerçevesinin istenmeyen bir sonucu, polifarmasi ve ilişkili güvenlik ve tolere edilebilirlik endişeleri olasılığı ile birden fazla kanıtlanmamış tedavi stratejisini teşvik etmektir 70, 75.

Dahası, DSÖ Dünya Ruh Sağlığı Araştırmaları'nda yapılan yakın tarihli bir analizin sonuçları, MDB'li kişilerde sonraki adım tedavilere devam etmenin yaygın olmadığını vurgulamaktadır 82. Ayrıca, sonraki adım tedavilere geçenlerde, geçiş gerçekleşmeden önce önemli bir tedavi gecikmesi (yani, 6-9 ay) oluşmaktadır 82, 83.

Birden fazla antidepresan başarısızlığı olan kişileri tanımlayan, hasta merkezli bir çerçeve örneği, tedavi edilmesi zor depresyon (DTD) yapısıdır 84. Bu yapı, depresyonda kötü sonuçların nedensel, sürdürücü ve tedavi faktörlerini dikkate alırken biyopsikososyal bir yaklaşım benimser 70. DTD'deki terapötik vurgu, semptomatik remisyondan ziyade, kronik hastalık yönetimi kapsamında semptomatik kontrol, işlevsel iyileşme ve yaşam kalitesi iyileşmesine kaymaktadır 70.

Birçok hasta için, remisyon durumu olmamasına rağmen, genel depresif semptom şiddetindeki daha mütevazı bir iyileşme, TRD'li kişilerde yaşam kalitesinde önemli bir öz-değerlendirmeli iyileşmeye yol açabilir 85, 86, 87. Örneğin, MADRS toplam puanında başlangıçtan itibaren yaklaşık %35'lik bir iyileşme, TRD'li kişilerde yaşam kalitesinde önemli bir iyileşme ile ilişkilendirilebilir 87. Bu veriler, TRD'li kişilerde semptom şiddetindeki daha mütevazı iyileşmelerin klinik olarak anlamlı olabileceği ve yalnızca eşik semptomatik iyileşmeye bağlı olmayan çok boyutlu tanımlara olan ihtiyacı davet ettiği fikrini desteklemektedir 86, 88, 89.

Depresyon yaşayan kişilerin anketleri, kategorik olanlara ek olarak boyutsal semptomatik sonuçların önemini vurgulamıştır 90, 91. Örneğin, duygusal körelme, anhedoni, anksiyete ve ruminasyonun hafifletilmesi, depresyon yaşayan kişiler tarafından genellikle tam semptomatik remisyona tercih edilmektedir 92. Kronik hastalık yönetiminin yol gösterici ilkelerine uygun olarak, paylaşılan karar verme, belirli endişe duyulan semptomlara odaklanan hasta merkezli bakım ve tedavi modalitelerinin entegrasyonu DTD'de öncelikli hale gelmektedir 84, 93, 94, 95, 96. DTD şu anda düzenleyiciler tarafından tedavi onayı ve pazarlama yetkisi için bir yol olarak tanınmasa da, TRD'li kişiler arasında gerçek dünya sunumlarını ve sonuçlarını daha yakından yansıtmaktadır ve TRD'nin daha fazla karakterize edilmesine bilgi sağlayabilecek bir klinik sezgi veya hatta bir çerçeve olarak hizmet edebilir.

Genel olarak, doğrulanmış ve evrensel bir TRD tanımına sahip olmak için araştırma, klinik, politika ve halk sağlığı nedenlerinin birleşimi söz konusudur. Mevcut tanımlar, en iyi bileşen değişkenleri ve çalışma varsayımları açısından farklılık gösteren çerçeveler olarak karakterize edilebilir. Burada gözden geçirilen mevcut TRD çerçeveleri, TRD'nin patogenezi, tedavi keşfi ve geliştirilmesi veya klinik bakımı hakkında herhangi bir önemli içgörü sağlamamıştır.

Ayrıca, yukarıda belirtilen TRD çerçevelerinden herhangi birinin büyük ölçekte klinik veya araştırma topluluğu tarafından uygulandığına dair zorlayıcı bir kanıt bulunmamaktadır. En azından bir TRD fikir birliği tanımı, yanıtı tanımlayan ölçülebilir bir son nokta sağlamalı, manuel tabanlı psikoterapileri entegre etmeli, farklılaştırılmış tedavi ağırlığı etrafındaki varsayımları ampirik olarak doğrulamalı ve antidepresan yanıtını etkilediği bilinen birden çok faktörü entegre etmelidir. Farklı klinik bakım ekosistemlerinde tutarlı olan ve hem araştırma hem de klinik ihtiyaçları karşılayan bir TRD tanımı şiddetle gereklidir.

TEDAVİYE DİRENÇLİ DEPRESYONUN YAYGINLIĞI

TRD tanımındaki farklılıklar, yaygınlık oranına ilişkin son derece değişken tahminlere yol açmıştır 99. TRD'nin, araştırma ortamlarında antidepresan tedavisi gören kişilerin yaklaşık %30'unu etkilediği sıklıkla belirtilirken, gerçek dünya uygulamasındaki yaygınlığının %6 ile %55 arasında değiştiği tahmin edilmektedir 32, 98, 99, 100, 101.

MDB'li bireylerin çoğu, ölçüm bazlı bakımın nadiren uygulandığı bir ortam olan birincil bakım sistemi aracılığıyla başlangıçta ruh sağlığı hizmetlerine erişmektedir 102, 103, 104. Birincil bakımdaki TRD'nin geçici bir tahmini, yalnızca dolaylı olarak bir "depresyon tedavi şelalesi" yaklaşımı kullanılarak yapılabilir 105. Birincil bakımdaki hastaların yaklaşık %10-15'i klinik olarak önemli depresif semptomlarla başvurmakta ve bu vakaların yalnızca yaklaşık yarısı teşhis edilmekte, bunların tahmini %25'ine antidepresan reçete edilmektedir 106. Tekrarlanan kanıtlar, antidepresan reçete edilenlerin çoğunun tedaviyi erken bıraktığını göstermektedir. Bu nedenle, birincil bakım ortamlarında tedavi gören depresyonlu kişilerin yalnızca yaklaşık %5-7'sinin remisyona ulaşması beklenir 106. Yukarıdaki şelale yaklaşımı – yanlış teşhis, tedaviye uyumsuzluk, yetersiz tedavi denemeleri ve uygulama boşluklarının yönlerini entegre eden – birincil bakımdaki depresyonun kötü sonuçlarının yüksek yaygınlığını vurgulamakta olup, bunların önemli bir yüzdesi TRD kriterlerini karşılaması beklenir 10, 30, 64, 71, 107, 108.

TRD'nin daha kesin bir yaygınlık tahmini, ABD'de bir Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü (NIMH) tarafından desteklenen çok merkezli bir çalışma olan Depresyonu Rahatlatmak için Sıralı Tedavi Alternatifleri (STAR*D) denilebilecek çalışmaya atıfta bulunularak yapılabilir 33. STAR*D denemesine katılan tüm uygun denekler tedaviye sitalopram ile başladılar. 12 haftalık bir denemeden sonra (seviye 1 tedavi), remisyonda olmayan kişiler rastgele yedi değiştirme/kombinasyon yaklaşımından birine atandı (seviye 2). Bir değiştirme/kombinasyon seviye 2 tedavisine yanıtsızlık, daha fazla tedaviye (seviye 3 ve 4) rastgele atanmaya yol açtı. TRD'nin FDA ve EMA tanımları, STAR*D denemesinde seviye 1 ve 2 tedavilerine yetersiz yanıtla uyumlu olacaktır. Buna dayanarak, MDB'li kişilerin yaklaşık %55'inin TRD için FDA/EMA kriterlerini karşıladığı tahmin edilebilir (yani, yeterli tedavi yoğunluğu ve süresine rağmen iki veya daha fazla antidepresana yetersiz yanıt) 33.

Özetle, TRD'nin antidepresan tedavisi gören kişilerin yaklaşık %30'unu etkilediği sıklıkla belirtilirken, bu durumun semptomatik remisyona vurgu yapan daha katı ve çok boyutlu bir tanımı bu tahmini yaklaşık %55'e çıkarmaktadır.

TEDAVİYE DİRENÇLİ DEPRESYONUN RİSK FAKTÖRLERİ

Antidepresan yanıtının azalmasıyla ilişkili birçok faktör tanımlanmıştır, ancak nispeten azı özellikle TRD için risk faktörleri olarak kabul edilmektedir. Ek olarak, antidepresan sonuçlarını olumsuz etkilediği belirlenen faktörlerin çoğu küçük çalışmalarda rapor edilmekte ve belirli bir antidepresan müdahalesi ile tanımlanmaktadır. TRD ile ilişkili faktörleri belirlemeye çalışan nispeten az sayıdaki çalışmadan çoğu, bu durumun tutarsız tanımıyla sınırlıdır ve öncelikle monoamin bazlı antidepresanlarla sonuçları değerlendirmektedir.

Burada, TRD ile ilişkili faktörleri belirlemeye çalışıyoruz. Çoğu çalışma, geleneksel antidepresanlara azalan yanıtla ilişkili faktörleri değerlendirdiği için, bu iki yönü ayırmaya ve netleştirmeye çalışıyoruz.

Sosyodemografik faktörler

Yaşlı kişilerin daha sık birden fazla monoamin bazlı antidepresan tedavisinde başarısız olduğu ve bunun da TRD'nin bu alt popülasyonda daha yaygın olduğu şeklinde yorumlanabileceği kanıtlanmıştır 109, 110. Ancak, depresyonlu yaşlı yetişkinlerde manuel tabanlı psikoterapötik tedavilerle yanıtın azalmasına ilişkin hiçbir kanıt bulunmamaktadır 111 ve ECT etkinliğinin yaşa bağlı olarak azalmadığı görülmektedir 112. Ayrıca, tekrarlayan transkraniyal manyetik stimülasyonun (rTMS) yaşlı yetişkinlerde MDB'de benzer (veya artan darbe dozu ile potansiyel olarak daha büyük) etkinliğe sahip olabileceği bildirilmektedir 113.

Kadın cinsiyetin TRD için bir risk faktörü olup olmadığı kanıtlanmamıştır 114. Üreme yaşam olayları sırasındaki depresyonun (örneğin, peripartum başlangıçlı depresyon) daha tedaviye dirençli olma olasılığının daha yüksek olup olmadığı da yeterince kanıtlanmamıştır 115. Bununla birlikte, kadınların depresyondan erkeklerden iki kat daha fazla etkilendiği ve antidepresan reçete etme olasılıklarının daha yüksek olduğu iyi bilinmektedir 116. Sonuç olarak, kadınların bir TRD popülasyonunda çoğunluğu oluşturması beklenecektir, ancak göreceli risklerinin daha yüksek olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır.

Sosyoekonomik durum, monoamin bazlı antidepresan tedavisi gören kişilerde TRD için bir risk faktörüdür. Örneğin, STAR*D denemesinde, seviye 2 kriterlerini karşılayan kişiler (yani, iki ardışık antidepresan rejimine yetersiz yanıt) daha düşük gelir ve kamu sağlık sistemine bağımlılık bildirme olasılığı daha yüksekdi 117. Ek olarak, daha düşük eğitim düzeyine sahip veya işsiz olan kişilerin birden fazla ardışık antidepresan stratejisine daha sık dirençli olduğu bulunmuştur 17, 118.

Gelecekteki araştırmalar, ırksal ve/veya etnik faktörlerin TRD'nin ortaya çıkmasına katkıda bulunup bulunmadığını değerlendirmeli ve cinsel yönelim ve/veya cinsiyet kimliği, medeni durum, kişilerarası bağlantı ve yalnızlık ölçümlerinin TRD için risk faktörleri olup olmadığını araştırmalıdır.

Olumsuz deneyimler ve travma

Çocukluk çağı istismarının, depresyonun daha şiddetli olması, daha erken başlangıç yaşı, bilişsel işlev bozukluğu, psikotik semptomların varlığı ve her biri antidepresanlara ve manuel tabanlı psikolojik müdahalelere zayıflamış yanıtla ilişkili olan fiziksel/psikiyatrik komorbiditeler ile ilişkili olduğu iyi kurulmuştur 119, 120, 121, 122, 123.

Ayrıca, çocukluk çağı duygusal istismarı öyküsü, tekrarlayan depresyon, kalıcı depresyon ve antidepresanlara tedavi direnci ile ilişkili kanıtlar sunan çalışmalar da bulunmaktadır 124. Uluslararası Depresyon için Optimize Edilmiş Tedaviyi Tahmin Etme Çalışması (iSPOT-D), çocukluk çağı travması öyküsü olan MDB'li yetişkinler arasında, 4 ila 7 yaşları arasında travma öyküsü olan bireylerde, esitalopram, sertralin veya venlafaksin ile sekiz haftalık tedavi sonrası remisyona ulaşanların yalnızca %15,9 olduğunu bildirmiştir, travma öyküsü olmayan bireylerde ise bu oran %84,1 idi 125.

Çocukluk çağı istismarı öyküsü olan kişilerde antidepresanlara zayıflamış yanıt, tüm antidepresanlarda ortaya çıkmayabilir. Örneğin, ön kanıtlar, travması olan kişilerde vortioksetin veya ketamin tedavisine yanıtın azalmadığını, ilaçların olası etki mekanizmasına bağlı olarak farklı sonuçlar olduğunu göstermektedir 126, 127.

Daha genel olarak, yaşam stresi olayları, yaygın olarak reçete edilen antidepresanlara daha kötü yanıtla doğrudan ilişkilendirilmiştir, ayrıca daha fazla intihar davranışı ve komorbiditeler ile daha şiddetli semptomlarla ilişkilendirilmiştir ve bunlar, antidepresanlara ve muhtemelen TRD'ye zayıflamış yanıt ile ilişkiyi aracılık edebilecek değişkenlerdir 128.

Klinik faktörler

Daha yüksek başlangıç şiddeti, TRD için yüksek oranda tekrarlanan bir risk faktörüdür ve durumun hiyerarşik karakterizasyonunda bir değişken olarak bazı çerçevelere dahil edilmiştir. Hastalık süresi de TRD ile yüksek oranda ilişkilidir, tekrarlanan kanıtlar, bir depresif dönemin uzunluğunun tedavi yanıtı olasılığı ile ters orantılı olduğunu göstermektedir 129.

Kanıtlar ayrıca depresyonun bazı fenomenolojik özelliklerinin tedavi direnci ile ilişkili olabileceğini de göstermektedir. Psikotik semptomlar, MDB'li yetişkinlerin yaklaşık %20'sini etkiler ve TRD ile yüksek oranda ilişkilidir 130. Karışık özelliklerin MDB'li kişilerin yaklaşık %25'inde mevcut olduğu ve antidepresan yanıtının zayıflamasıyla ilişkili olduğu bildirilmektedir, ancak bunların özellikle TRD için bir risk faktörü olup olmadığı henüz belirlenmemiştir 47, 131.

Anhedoni, hastaların %35-75'i tarafından desteklenen depresyonun temel bir bileşenidir ve tedavi geçmişi SSRI'larla sınırlı olan kişilerde TRD için bir risk faktörü olabilir 132, 133. MDB'deki bilişsel eksiklikler yaygındır, kalıcıdır ve genellikle hastalık şiddeti ve süresinin bir fonksiyonu olarak giderek artar; seçilmiş antidepresanlara zayıflamış yanıtla ilişkilidirler ve TRD için bir risk faktörü olabilirler 72, 134, 135, 136.

Anksiyete belirtileri TRD popülasyonlarında sıklıkla bildirilmekte olup, MDB'deki varlıkları daha şiddetli hastalık sunumu, daha düşük remisyon olasılığı, komorbiditeler ve intihardarlık ile ilişkilidir 137, 138, 139, 140. STAR*D denemesinden elde edilen sonuçlar, anksiyöz depresyon ile başvuran kişilerin zayıflamış antidepresan yanıtı gösterdiğini ve TRD geliştirme olasılıklarının daha yüksek olduğunu göstermektedir 141. GSRD çalışması ayrıca anksiyete bozukluklarının TRD kriterlerini karşılayan kişilerde aşırı temsil edildiğini bildirmiştir 142.

TRD popülasyonlarının, TRD dışı popülasyonlara kıyasla daha yüksek oranda psikiyatrik ve fiziksel komorbiditelere sahip olduğu iyi kurulmuştur 143. Ek olarak, TRD, kardiyovasküler hastalık, tip 2 diabetes mellitus, osteoporoz ve metabolik sendrom gibi yeni fiziksel komorbiditeler için bir risk faktörüdür 40, 144, 145, 146. Kanıtlar, yukarıdaki fiziksel hastalıkların da TRD için risk faktörleri olduğunu göstermektedir 145, 147, 148, 149, 150, 151, 152.

TEDAVİYE DİRENÇLİ DEPRESYONUN TESPİTİ

MDB'li bir bireyin tedavi seçimi ve sıralamasının kişiselleştirilmesine yönelik değerlendirilmesi daha önce bu dergide gözden geçirilmiştir 13. Burada, TRD'nin mevcut olduğunu doğrulamak ve sözde direnç olasılığını dışlamak için tasarlanmış değerlendirme sürecine özellikle odaklanıyoruz.

Burada, sözde dirençliliğin en yaygın değiştirilebilir katkıda bulunan nedenleri, MDB tanısının yanlışlığı, mevcut ve geçmiş tedavi denemelerinin yetersizliği, yanıttın yanlış değerlendirilmesi ve antidepresanların metabolizmasıyla ilgili bireysel farklılıklar dahil olmak üzere gözden geçirilmektedir 153, 154.

MDB tanısının doğru olması

MDB tanısının yanlışlığı, sözde direnç için yaygın bir nedendir. MDB'li bireylerin yaklaşık yarısının doğru teşhis edilmediği tahmin edilmektedir 155. Klinik uygulamada sıkça karşılaşılan bir senaryo, MDB yerine bipolar bozukluk tanısı konulması gereken, birden fazla ardışık antidepresana direnç gösteren depresif hastadır 156.

Bipolar bozukluğu olan çoğu birey için depresyon indeks sunumdur ve bu durum TRD ile başvuran herhangi bir kişide MDB tanısının yeniden gözden geçirilmesini gerektirir. Gerçekten de, birden fazla başarısız antidepresan denemesi (yani, TRD) reçete edilen bireylerin, tek bir antidepresan denemesi reçete edilen kişilere göre altta yatan bipolar bozukluk tanısı olasılığının çok daha yüksek olduğu bildirilmektedir 157. Ayrıca, MDB tanısından bipolar bozukluk tanısına geçişin yılda yaklaşık %1-3 oranında olduğu bildirilmektedir, bu da tüm TRD sunumlarında tanısal değerlendirmenin yeniden gözden geçirilmesi gerektiğini göstermektedir 130, 158, 159.

Bipolar bozukluk için birden fazla tarama aracı doğrulanmıştır, bunlar arasında Hızlı Ruh Hali Tarayıcısı (RMS) 160, Hasta Mani Anketi (PMQ) 161, Ruh Hali Bozukluğu Anketi (MDQ) 162 ve Hipomani Kontrol Listesi-32 163 bulunmaktadır. Tarama araçları bipolar bozukluğu teşhis etmek için yeterli olmasa da, rutin klinik uygulamada kullanılabilirler ve pozitif iseler, bipolar bozukluğun olası varlığı için daha kapsamlı bir değerlendirmeyi gerektirirler.

Bipolar bozukluk taramasının yanı sıra, ilgili komorbid koşullar teşhis edilmeli ve mevcutsa yönetilmelidir. Bunlar arasında madde ve alkol kullanım bozuklukları, anksiyete bozuklukları, kişilik bozuklukları ve hipotiroidi gibi bazı fiziksel hastalıklar yer alır.

Tedavi denemelerinin yeterliliğini belirleme

Bir antidepresan tedavinin yeterliliği, ilaç seçimi, dozu, tedavi süresi ve hastanın uyumu ile ilgilidir. TRD'nin varlığını doğrulamak için mevcut ve geçmiş ilaç rejimlerinin kapsamlı ve kesin bir karakterizasyonu gereklidir ve bu, birkaç araçla yakalanabilir.

Antidepresan Tedavi Geçmişi Formu (ATHF), bakım noktasında uygulama için uygun bir veri yakalama aracıdır. Başlangıçta ECT çalışmalarında geliştirilmiş ve daha sonra daha geniş bir klinik ve araştırma uygulamasına tabi tutulmuştur 164. Farmakolojik ve nörostimülasyon tedavilerine yanıta ilişkin açık kriterleri vardır ve aynı zamanda daha kısa bir versiyonu (ATHF-Kısa Form, ATHF-SF) da mevcuttur 165. Mevcut ve önceki antidepresan rejimlerini yakalayan ve kaydeden diğer araçlar, öz bildirimli Massachusetts Genel Hastanesi Antidepresan Tedavi Yanıt Anketi (ATRQ) 166 ve Maudsley Tedavi Envanteridir 56.

Her şeyden önce, antidepresan rejiminin uygunluğu teyit edilmelidir. MDB'de kanıtlanmış tedavi stratejileri ile gerçekte uygulananlar arasında bir bilgi-uygulama boşluğunun var olduğu iyi kurulmuştur 42. İlacın dozunun yeterliliği daha sonra düşünülmelidir: dozaj önerileri onaylanmış tüm antidepresanlar için belirlenmiş olup, ilgili ürün monograflarında açıklanmıştır.

Bir antidepresan denemesinin yeterli süresi genellikle optimal dozajda 4-6 hafta olarak kabul edilir, ancak STAR*D denemesinde seviye 1 tedavisi ile remisyona ulaşan kişilerin %60'ı bunu tedavinin 6. haftasından sonra başarmıştır, bu da MDB'li bir alt popülasyonun daha uzun tedavi denemelerine ihtiyaç duyabileceğini göstermektedir 167, 168.

Tedaviye uyum da değerlendirilmelidir. MDB'li kişilerde antidepresanlara uyumsuzluk oranının yüksek olması tekrarlanan bir gözlemdir. Antidepresan rejim önerilerine %80'den az uyum gösteren kişiler genellikle uyumsuz olarak tanımlanır 169. Bu tanım kullanılarak, akut faz tedavisinde antidepresan reçete edilen kişilerin yaklaşık %30-50'si uyumsuz olarak kabul edilir 169. Tedaviye uyumu değerlendirmek, hap sayımlarını ve hasta öz bildirimini içerir. Dijital sensör sistemleri akademik çalışmalarda uyumu belgelemek için kullanılmış, ancak klinik uygulamada kolayca mevcut değildir.

Önceki antidepresan denemelerinin sonucunun değerlendirilmesi

TRD tanımlaması, önceki antidepresan tedavileriyle terapötik sonucun ölçülmesini gerektirir. Ancak, daha önce belirtildiği gibi, TRD tanımlarının çoğu, yanıt ile yanıtsızlığı tanımlayan ölçülebilir ve fikir birliğine varılmış bir son noktaya sahip değildir. İstisna, HAM-D veya MADRS toplam puanında %50'den az bir azalmayı tedaviye yanıtsızlık olarak açıkça tanımlayan GSRD aşılama yöntemidir 14. Bu, olağan klinik uygulamada yararlı bir referans olabilir.

Ancak, bazı hastalarda toplam MADRS puanında yaklaşık %35'lik bir azalmanın yaşam kalitesinde önemli bir iyileşme ile ilişkili olabileceği belirtilmektedir 87, bu da yalnızca eşik semptomatik iyileşmeye bağlı olmayan çok boyutlu tanımlara duyulan ihtiyacı desteklemektedir 86, 88, 89. Bu amaçla Dünya Sağlık Örgütü-Beş İyi Oluş İndeksi (WHO-5) gibi ölçümlerin kullanılması önerilebilir 170. Daha genel olarak, hasta tarafından bildirilen sonuçları semptomatik ölçümlerle entegre eden terapötik son noktalar, tedavi yanıtının daha kesin bir karakterizasyonunu sağlayabilir 82.

Bir veya daha fazla antidepresan denemesinin "başarısızlığı" tüm TRD tanımlarının ayrılmaz bir parçası olmasına rağmen, bu "başarısızlığın" nasıl tanımlanması ve saptanması gerektiği konusunda alanda fikir birliği olmadığı kabul edilmelidir. Bu büyük sınırlılığın üstesinden gelmek, TRD üzerine gelecekteki araştırma için açık bir önceliktir.

Farmakogenomik test ve antidepresan kan seviyelerinin değerlendirilmesi

Kanıtlar, TRD ile başvuran MDB hastalarının bir alt kümesinin, hızlı metabolize edici durum nedeniyle uygulanan antidepresanın suboptimal biyoyararlanımı sonucu başarısız bir antidepresan yanıtı gösterebileceğini göstermektedir 171, 172, 173, 174. Mevcut kanıtlar, sitokrom P450-2D6 (CYP2D6) ve P450-2C19 (CYP2C19) allelik varyasyonlarının özellikle antidepresan sonuçlarıyla ilişkili olduğunu göstermektedir. Özellikle, CYP2D6 fenotipleri bazı TCA'lar ve venlafaksin kullanan bazı hastalarda, CYP2C19 fenotipleri ise bazı bireylerde TCA'lar, sitalopram, esitalopram ve sertralin alırken önemli olabilir 171. Farmakogenetik testin TRD'de rutin bir değerlendirme olarak önerilmemesine rağmen, bazı ön kanıtlar, seçilmiş durumlarda buna değebileceğini düşündürmektedir.

Ayrıca, bazı TCA'lar (yani, imipramin, desipramin, nortriptilin) alan yanıtsız kişilerde kan seviyeleri izlenmelidir, çünkü bu ajanlar için terapötik seviyeler/pencereler oluşturulmuştur 175, 176, 177.

TEDAVİYE DİRENÇLİ DEPRESYONUN YÖNETİMİ

Burada, bu durumun varlığı doğrulandıktan sonra TRD'yi yönetmek için dikkate alınabilecek taktikleri gözden geçiriyoruz. Bu taktikler arasında mevcut antidepresan denemesini uzatma, antidepresanları değiştirme, antidepresanları birleştirme, esketamin/ketamin kullanımı ve nörostimülasyon yer alır (Bkz. Tablo 2).

Manuel tabanlı psikoterapiler TRD'de tek başına bir müdahale olarak etkili olduğu kanıtlanmamış olsa da, antidepresanlarla kombinasyon halinde etkinlikleri kısaca gözden geçirilmektedir. Ayrıca, öncelikle TRD'de incelenmek yerine TCA'lara ve MAOI'lere parsiyel yanıt veren hastalarda daha iyi kurulmuş olan diğer stratejilerin (örneğin, lityum, tiroid hormonu) kanıtlarını kısaca gözden geçiriyoruz.

Ayrıca, bu ilaçlardan istisnalar dışında, bu ilaçların çoğu TRD için onaylanmamış olmasına rağmen, MDD'de değerlendirilen SGA'ların kanıtlarını gözden geçiriyoruz, sadece bir indeks antidepresana kısmi yanıt gösteren MDD'li bireyler için.

Antidepresan denemesini uzatma

Daha önce belirtildiği gibi, STAR*D denemesinden elde edilen sonuçlar, seviye 1 tedavisinde yanıt veren bireylerin bir kısmının 6. haftadan sonra yanıt verdiğini göstermiştir. Mevcut çalışmaların sistematik bir incelemesi, ilk dört hafta sonra yanıt vermeyen MDB'li bireylerde 5-8. ve 9-12. haftalar arasında yanıt olasılığını değerlendirmeyi amaçlamıştır 178. İlk dört hafta içinde yanıt vermeyen MDB'li hastaların yaklaşık %20'sinin 5-8. haftalar arasında yanıt verdiği, yaklaşık %10'unun ise 9-12. haftalar arasında yanıt verdiği sonucuna varılmıştır 178.

Ancak, TRD olarak tanımlanan hastalarda bir antidepresan denemesini uzatmanın önemli bir tedavi başarısı olasılığı sağladığı kanıtlanmamıştır. Ayrıca, depresyon yaşayan kişiler antidepresan eyleminin çabukluğunu önceliklendirdiğinden, antidepresan denemelerini bir ila iki ay daha uzatmak çoğu TRD vakasında kabul edilebilir olmayacaktır 92.

Antidepresan değiştirme

TRD'de antidepresan değiştirmek yanıt olasılığını artırıyor mu konusunda meta-analitik veriler çelişkilidir 179, 180. Antidepresan sınıfını değiştirmeyi haklı çıkaracak ilgili ancak ayrı bir kavram, "etkinlik spektrumunu genişletme"dir. Örneğin, hala sakatlayıcı anhedoni, yorgunluk ve psikomotor gerileme gösteren bir SSRI reçete edilen bir hasta, farklı bir etki mekanizmasına sahip bir antidepresana geçiş yapıldığında önemli bir iyileşme sergileyebilir 181, 182.

Genel olarak, bazı TRD vakalarında antidepresan değiştirmek düşünülebilir ve yeni ajan "sınıftan olmayan" bir antidepresan olmalıdır.

Antidepresanları birleştirme

TRD'li kişiler genellikle antidepresan polifarmasi ile tedavi edilir, ancak özellikle TRD popülasyonlarında çok az ilgili çalışma yapılmıştır 183, 184, 185, 186, 187.

Bir meta-analizden elde edilen sonuçlar, depresyon için bir veya iki farmakolojik veya psikolojik terapinin yetersiz yanıtına sahip kişilerde mirtazapin veya bupropion eklemenin etkinliğini desteklemiştir 188. Daha önce belirtildiği gibi, STAR*D denemesinin seviye 2 tedavisi (yani, TRD), sitoloprama yanıt vermeyen psikotik olmayan depresyonlu yetişkinlerde yedi olası değiştirme/augmentasyon stratejisi içeriyordu. Üç augmentasyon yaklaşımı bupropion, buspiron ve bilişsel terapi idi. Sitalopram ile kombine edilen bupropion alan hastaların remisyona ulaşma oranı %39,0 iken, bupropion sürekli salım (SR) monoterapisine geçiş yapıldığında bu oran %25,5 idi 33.

Yakın tarihli bir meta-analiz, SSRI'larla kombine edilen alfa-2 otoreseptör antagonistlerinin (yani, mirtazapin, mianserin, trazodon) TRD dahil karışık popülasyonlarda monoterapiden üstün olduğu sonucuna varmıştır, ancak çalışılan hasta örneklerinin bileşimi bulgunun kesin yorumlanmasını engellemektedir 189.

Genel olarak, antidepresanların kombinasyonunu etkili bir tedavi stratejisi olarak destekleyen veriler TRD popülasyonlarında mütevazıdır.

Ketamin/esketamin

İntravenöz (IV) rasemik ketaminin, TRD'li yetişkinlerde depresif semptomları ve intihar düşüncelerini hızla iyileştirdiği bulunmuştur ve etkinliği gerçek dünya hasta örneklerinde doğrulanmıştır. Hem tekli hem de çoklu infüzyon çalışmalarında klinik olarak anlamlı fayda gözlemlenmiştir 190, 191, 192, 193. Antidepresanlarla birlikte başlatılan intranazal esketamin spreyi de TRD'li hastalarda hızlı klinik olarak anlamlı etkinlik göstermiştir. IV ketaminin aksine, esketamin için uzun vadeli (yani, 3 yıldan fazla) güvenlik ve tolere edilebilirlik verileri de bulunmaktadır 194, 195.

Öğe analizi, ketamin ve esketaminin yalnızca TRD'nin genel semptomlarını önemli ölçüde iyileştirmediğini, aynı zamanda TRD'li yetişkinlerde aşırı temsil edilen anhedoni gibi spesifik depresif semptomları da iyileştirdiğini göstermektedir 196, 197, 198, 199. Meta-analitik veriler ayrıca glutamaterjik tedavi stratejilerinin TRD'li yetişkinlerde antipsikotik ajanlardan üstün olabileceğini göstermektedir 200, 201.

2019'da FDA, TRD'li yetişkinlerde antidepresanlarla kombine edilen intranazal esketamin spreyini onayladı ve bunu dünya çapında diğer düzenleyiciler (örneğin, EMA) takip etti. Ketamin ve/veya türevleri için diğer uygulama yolları ile teslimatı hakkında daha az kanıt bulunmaktadır 191. Ayrıca, ketamin ve psikolojik müdahalelerin eş zamanlı uygulanması ("ketamin destekli" terapi) yetersiz karakterize edilmiştir ve bu nedenle TRD için önerilemez 202.

Yakın tarihli ESCAPE-TRD denemesinden elde edilen sonuçlar, bir antidepresanla kombine edilen intranazal esketaminin TRD'de ketiapin XR'den önemli ölçüde daha etkili olduğunu göstermektedir; 8. haftada remisyon oranı %27,1'e karşılık %17,6'dır (p=0,003) 203. Remisyon oranları her iki kolda da birincil son noktadan sonra artmaya devam etmiş olup, intranazal esketamin kolunda ketiapin XR koluna göre ( %55'e karşılık %37, p<0,001) 32. haftada önemli ölçüde daha fazla hasta remisyonda olmuştur 203.

Ön kanıtlar, nörostimülasyon (yani, ECT veya rTMS) başarısızlığı öyküsü olan TRD'li bireylerde IV ketamin etkinliğinin, nörostimülasyon öncesi tedavi almamış TRD'li bireylere kıyasla azalmaksızın mevcut olduğunu göstermektedir 204. Mevcut kanıtlar ayrıca, ketamin/esketaminin TRD'nin akut tedavisindeki etkinliğinin, daha fazla antidepresan direnci derecesine sahip bireylerde de mevcut olduğunu göstermektedir 205.

Uzun vadeli ketamin/esketamin maruziyetine atfedilebilen güvenlik endişeleri arasında kötüye kullanım ve suiistimal potansiyeli, tolerans ve yoksunluk, karaciğer fonksiyonu üzerindeki etkiler ve muhtemelen böbrek ve/veya ürogenital toksisite bulunmaktadır 206. Yukarıda belirtilen güvenlik endişeleri için risklerin, ketamin/esketaminin tıbbi gözetim altında en iyi uygulamalara uygun olarak uygulanması durumunda azaltılması beklenecektir 205.

İkinci nesil antipsikotikler

İki veya daha fazla önceki antidepresan tedavisinde başarısız olan hastalarda (yani, TRD) değerlendirilen tek SGA, sabit doz olanzapin-fluoksetin kombinasyonudur 207, 208, 209. MDD'de değerlendirilen diğer SGA'lar (yani, aripiprazol, brexpiprazol, kariprazin, risperidon ve ketiapin XR), yalnızca en az bir antidepresana kısmi yanıt gösteren hastalarda çalışılmıştır 187, 201, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224.

TRD'de SGA'ların augmentasyon olarak kafa kafaya karşılaştırmaları mevcut değildir, ne de uzun vadeli nüks önleme verileri mevcuttur. SGA'larla uzun vadeli veri eksikliği, esketamin ile uzun vadeli çok yıllık etkinlik ve güvenlik kuruluşundan farklı bir noktadır 195. MDD'de SGA'ların daha uzun süreli kullanımının sınırlılıkları, tolere edilebilirlik ve güvenlik endişeleriyle (örneğin, metabolik düzensizlik, kilo alımı ve ekstrapiramidal yan etkiler) ilgilidir 225.

Suboptimal antidepresan yanıtı ile başvuran hastalarda antipsikotik augmentasyonu ile antidepresan kombinasyonunu karşılaştıran nispeten az sayıda çalışma yapılmıştır. Depresyon Tedavisinde Augmentasyon ve Değiştirme Tedavileri için VA (VAST-D) denemesi, en az bir antidepresan tedavisine yanıtsız depresyonlu kişilerde randomize, tek kör, paralel atamalı çok merkezli bir denemeydi 226. Uygun denekler rastgele üç tedaviden birine atandı: bupropion SR'ye geçiş, mevcut tedaviye bupropion SR ile augmentasyon veya mevcut tedaviye aripiprazol ile augmentasyon. 12. haftada remisyon oranı, aripiprazol grubunda (yüzde 28,9) bupropion SR monoterapisine geçiş grubundan (yüzde 22,3) daha yüksek, ancak bupropion SR ekleme grubundan (yüzde 26,9) daha yüksek değildi. Yanıt oranları, aripiprazol grubu için (yüzde 74,3) bupropion SR monoterapisi ve bupropion SR augmentasyon gruplarına (sırasıyla yüzde 62,4 ve yüzde 65,6) göre önemli ölçüde daha yüksekti 226.

VAST-D denemesi sonuçları, MDD'li ve antidepresanlara kısmi yanıt veren bireylerde SGA'ların etkinliğini ve tolere edilebilirliğini tekrarlamakta ve genişletmektedir. Daha önce belirtildiği gibi, SGA'lar için TRD'de yetersiz veri bulunmaktadır. Ancak, ESCAPE-TRD denemesinden elde edilen sonuçlar, intranazal esketaminin ketiapin XR'den üstün olduğunu düşündürmektedir.

Nörostimülasyon

TRD'de değerlendirilen nörostimülasyon tedavileri arasında vagus sinir stimülasyonu (VNS), ECT, rTMS, manyetik nöbet tedavisi, derin beyin stimülasyonu ve transkraniyal doğru akım stimülasyonu yer almaktadır 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233.

VNS, yüksek dereceli TRD'li (yani, en az dört önceki antidepresana eşit veya daha fazla) hastalarda etkili olmuştur ve idame tedavisi ile etkinliğin kalıcılığını da göstermiştir 234, 235, 236. FDA, en az dört önceki başarısız antidepresan öyküsü olan TRD hastalarında VNS'yi onaylamıştır.

ECT, TRD tedavisinde iyi kurulmuş bir terapötik müdahaledir ve psikotik olmayan depresyonda ortalama açık etiketli remisyon oranı %48'dir 237. Etkinlik, psikotik depresyonlu bireylerde daha yüksek olabilir. ECT'nin uygulanmasındaki birçok modifikasyon, daha iyileştirilmiş bir tolere edilebilirlik profili ile TRD'de etkinliği korumuştur (örneğin, bilateral kısa nabızlı ECT'ye karşı sağ unilateral ultra-kısa nabızlı ECT) 238.

Sistematik incelemelerin ve meta-analizlerin sonuçları, TRD'de rTMS'nin etkinliğini tutarlı bir şekilde desteklemektedir 233. Sonuçlar ayrıca başlangıçta daha yüksek şiddetin ve daha fazla önceki antidepresan başarısızlığının zayıflamış rTMS etkinliği ile ilişkili olduğunu göstermektedir 239, 240, 241, 242, 243. TRD'li yetişkinlerde rTMS'nin maliyet etkinliği iyi kurulmuştur ve muhtemelen ECT'ye göre daha yüksektir, ancak mevcut kanıtlar ECT'nin akut ve nüks önleme tedavisinde konvansiyonel rTMS'den daha etkili olabileceğini de göstermektedir 244, 245, 246.

rTMS'nin daha yeni formları doğrulanmaktadır, bunlar arasında konvansiyonel aralıklı theta burst stimülasyonu (iTBS) bulunmaktadır ve TRD'li yetişkinlerde plasebo tedavisine kıyasla etkinliği iyi kurulmuştur 247, 248. Manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile yönlendirilen fonksiyonel bağlantı hedeflemesi (Stanford nöromodülasyon tedavisi, SNT) ile hızlandırılmış yüksek doz iTBS protokolünün, beş günlük protokolün bitiminden dört hafta sonra plasebo tedavisine göre önemli ölçüde üstün olduğu bir çift kör randomize kontrollü çalışmada (RCT) bulunmuştur. Gözlemlenen önemli fayda, ortalama beş önceki antidepresan ilaç denemesine rağmen belirgindi 249. SNT yaklaşımı yakın zamanda FDA tarafından TRD için onaylanmıştır.

Ayrıca, RCT sonuçları manyetik nöbet tedavisinin etkinliğini desteklemiş ve ek kanıtlar etkinliğin devam ettiğini göstermiştir 250, 251. Bir Cochrane incelemesi, bu tedavi ile TRD'li yetişkinlerde ECT arasında anlamlı bir fark bulamamıştır 252.

RCT sonuçları, TRD'de derin beyin stimülasyonunun, plasebo tedavisi ile karşılaştırıldığında etkinliğini belgelememiştir 253, 254, 255, 256, 257. Transkraniyal doğru akım stimülasyonu, TRD'li yetişkinlerin tedavisinde RCT'ler arasında değişken sonuçlarla ilişkilidir: yanıttaki heterojenlik, orijinal çalışmalarda yer alan tedaviye direncin geniş aralığından kaynaklanıyor olabilir, tedaviye duyarlıdan ECT başarısız olan bireylere kadar 258.

Özetle, yukarıda belirtilen nörostimülasyon modalitelerinden, ECT, rTMS, VNS ve SNT TRD'li yetişkinlerde önerilmektedir. TRD'de kanıtlanmış tedavilerin kafa kafaya karşılaştırma verilerinin eksik olmasına rağmen, ön kanıtlar ECT'nin TRD'li yetişkinlerin akut tedavisinde IV rasemik ketamine ile non-inferior olabileceğini düşündürmektedir 259.

Psikoterapötik müdahaleler

TRD'li kişilerde psikoterapötik müdahaleleri düşünmek için birçok neden vardır. Örneğin, kanıtlar, bu müdahalelerin depresyon yaşayan kişiler arasında farmakoterapiye tercih edilen bir tedavi seçeneği olduğunu göstermektedir 73, 260, 261. TRD'li kişilerde kalıntı semptomlar ve komorbiditeler genellikle psikolojik tedavilere yatkındır. Psikoterapiler, farmakolojik tedavilerle birleştirildiğinde, antidepresanların varsayımsal biyolojik etki mekanizmalarıyla sinerji oluşturan öğrenme, başa çıkma ve esneklik mekanizmalarını kolaylaştırdığı için kavramsal olarak desteklenmektedir 262. Son olarak, kalıcı depresyonu ve travma öyküsü olan bireyler, her ikisi de TRD popülasyonlarında daha yaygındır, psikolojik müdahalelerle önemli yanıt oranları göstermektedir 263, 264.

TRD'de psikoterapilerin kullanımının gerekçesine rağmen, TRD'de tek başına müdahaleler olarak onları destekleyen veriler sınırlıdır 265, 266. Mevcut kanıtlar, TRD'li kişilerde adjuvan psikolojik müdahalelerin etkinliğini desteklemektedir 267, 268, 269, 270, 271.

En sık araştırılan psikoterapötik modaliteler bilişsel davranışçı terapi (BDT), kişilerarası psikoterapi ve farkındalık temelli bilişsel terapidir 272. Meta-analitik veriler, devam eden tedavi olağanına (TAU) ek olarak psikoterapinin, TRD'de TAU tek başına karşılaştırıldığında orta ve önemli bir etki boyutuna (Hedges’ g=0.42) sahip olduğunu belirlemiştir 272.

Genel olarak, mevcut kanıtlar, manuel tabanlı psikoterapilerin antidepresanlarla kombine edildiğinde TRD'li kişilerde etkili olduğunu göstermektedir. Daha fazla önceki antidepresan başarısızlıkları ve/veya ECT yanıtsızlığı olan kişilerde bu müdahaleleri birleştirmeye ilişkin yeterli kanıt yoktur. Hasta tercihi, dijital çözümlerle ölçeklenebilirlik potansiyeli ve komorbiditelerin (örneğin, anksiyete bozuklukları) tedavisindeki etkinlik, TRD'li hastalarda psikoterapileri düşünmek için ek gerekçelerdir. Ön kanıtlar, BDT'nin ketamin tedavisinden akut olarak yarar sağlayan TRD'li yetişkinlerde gözlemlenen etkiyi uzatmada yetenekli olabileceğini düşündürmektedir 202.

Ancak, TRD'yi titizlikle tanımlayan yakın tarihli bir Avrupa çalışması, adjuvan psikolojik tedavinin etkinliğini gösterememiştir 266. Hasta özelliklerinin ve psikolojik müdahalenin türünün TRD popülasyonlarında etkinliğin kritik düzenleyicileri olduğu varsayılabilir.

TEDAVİYE DİRENÇLİ DEPRESYONUN ARAŞTIRILAN MÜDAHALELERİ

TRD'nin halk sağlığı sonuçları, özellikle bu alt popülasyon için yeni müdahalelerin geliştirilmesi için itici güç sağlamaktadır. Çoğu klinik çalışmada araştırılan ajanlarda MDB'li hastaların, özellikle mevcut epizotta yüksek sayıda önceki antidepresan denemesi başarısız olanların veya bu epizotta ECT veya IV ketamini başarısız olanların hariç tutulduğu dikkat çekicidir.

Psikedelikler olarak imprecisely atıfta bulunulan ajan sınıfı, TRD'de potansiyel bir araştırılan müdahale olarak en çok ilgiyi görmüştür 273. Ön kanıtlar, psilosibin'in psikoterapi ile birleştirildiğinde, TRD'li yetişkinlerde hızlı ve muhtemelen sürdürülebilir semptom rahatlaması sunabileceğini düşündürmektedir. Örneğin, bir faz 2 çift kör denemesi, TRD'li yetişkinleri tek bir doz psilosibin 25 mg, 10 mg veya 1 mg (kontrol) ile psikolojik destek ile birlikte rastgele atadı 274. Tüm kişiler, kayıt öncesinde en az iki önceki tedavide başarısız olmuştu. 25 mg doz alan katılımcılar, 1 mg doza kıyasla 3. haftaya kadar başlangıçtan itibaren anlamlı ölçüde daha büyük en küçük kareler ortalama değişim sergilediler 274. 25 mg doz alan katılımcıların yanıt ve remisyon oranları sırasıyla %37 ve %29 idi 274.

TRD'de psilosibin ile yapılan kontrollü denemelerde mevcut olan çeşitli metodolojik sorunlar etkili olmaktadır. Kör olmama yönlerinin yanı sıra beklenti, gözlemlenen etkileri şüphesiz katkıda bulunmaktadır, aynı zamanda psikedelik alma sürecinin ayrılmaz bir parçası olarak kabul edilen psikoterapötik modaliteler de katkıda bulunmaktadır. Bununla birlikte, psilosibin ile mevcut RCT'lerin sonuçları, TRD için faz 3 kilit denemelerde bu ilacı değerlendirmek için itici güç sağlamıştır 275. Psikoterapinin psikodelik müdahaleden katkısını ayırmak, çalışma bulgularını yorumlamak ve uygun tedavi ve uygulama önerileri sunmak için kesin olmayan ancak gerekli bir çaba olacaktır. Ayrıca, şu anda psikedeliklerle birleştirilen psikoterapi, standardize edilmiş kanıta dayalı bir protokole sahip değildir.

TRD'de ek araştırılan müdahaleler arasında lityum, tiroid hormonu, buspiron, L-metilfolat, S-adenozilmetiyonin, anti-inflamatuar ajanlar (örneğin, COX-2 inhibitörleri, minosiklin, statinler ve tümör nekroz faktörü-alfa antagonistleri), zuranolon ve dekstrometorfan-bupropion kombinasyonu yer almaktadır 276, 277, 278, 279, 280. Lityum ve tiroid hormonu için mevcut kanıtlar büyük ölçüde, bu ajanlara parsiyel yanıt veren hastalarda TCA'lar ve MAOI'lerle kombinasyonlarına atıfta bulunmaktadır. TRD'de çalışılan ve etkili olmadığı gösterilen ilaçlar pindolol ve buprenorfindir 281, 282.

TRD'li hastalarda birden fazla psikotropik ajanın geniş çapta reçete edilmesine rağmen, yukarıda belirtilen stratejilerin herhangi birinin etkinliğini kuran titiz çalışmalar bulunmamaktadır.

SONUÇLAR

Yüksek kaliteli ölçüm bazlı bakıma erişimi olan MDB kriterlerini karşılayan bireyler arasında, en az %30'u TRD kriterlerini karşılayacaktır. Bu tahmin, etkinlik ve/veya etkililik araştırma bulgularından türetilmiştir. Gerçek dünya uygulamasındaki TRD yaygınlığı bilinmemektedir, ancak bilgi-uygulama boşlukları, erişim engelleri ve hastalık sunumu karmaşıklığı nedeniyle daha yüksek olması beklenmektedir 283.

Hastalık sunumu karmaşıklığına gelince, klinik uygulamada karşılaşılan TRD'li bireylerin çoğu, hastalık özelliklerine (örneğin, şiddet, önceki epizod sayısı, intihardarlık), komorbiditeye ve tedavi geçmişine dayanarak çoğu klinik araştırma çalışmasına uygun olmayacaktır 13, 284.

TRD'nin birden fazla tanımı önerilmiş ve burada gözden geçirilmiştir. Evrensel bir TRD tanımının olmaması, mekanistik ve çeviri araştırmalarının ilerlemesinin yanı sıra yenilikçi ve hassas tabanlı terapötiklerin belirlenmesi için bir engeldir. Ayrıca, halk politikası kararları ve klinik karar verme, daha kesin ve geçerli bir TRD tanımından fayda görecektir. Örneğin, TRD'de tedaviye erişim için kritik olan geri ödeme konuları, bu durumun birden fazla tanımının olmasıyla sınırlıdır. Bu nedenle, politika yapıcının TRD tedavilerini bir geri ödeme programının parçası olarak dahil edip etmeme kararları, yargı bölgeleri arasında büyük ölçüde değişkenlik göstermektedir. Klinik açıdan bakıldığında, evrensel bir TRD tanımının olmaması, tedavi seçimi ve sıralamasında heterojenliğe katkıda bulunur. Bu heterojenlik, MDB için klinik uygulama kılavuzlarında da yansımaktadır; bu kılavuzlar, TRD'li yetişkinler için tedavi seçimi ve sıralaması ile ilgili farklı önerilere sahiptir.

TRD'nin herhangi bir çalışma tanımında, en az iki antidepresan ile klinik olarak anlamlı bir iyileşmenin olmaması korunmalıdır konusunda fikir birliği vardır. Yanıtsızlığı tanımlayan ölçülebilir bir son nokta sağlanmalıdır. Klinik faydaya sahip kapsamlı ve kavramsal olarak geçerli bir TRD tanımı, hasta tarafından bildirilen sonuçlar, psikososyal işlev ve boyutsal sonuçlar (örneğin, anhedoni) gibi unsurları da içermelidir 285.

İlgili ancak ayrı bir kavram olan DTD, klinik ekosistemin gerçeklikleriyle ve hastanın depresyon deneyimi ve tedavilere ardışık yanıtsızlığı ile daha uyumlu görünmektedir 94, 286. TRD'nin potansiyel olarak yargılayıcı olduğu yönünde zorlayıcı bir argüman yapılmaktadır, çünkü bu durum hastayı suçlamak olarak yorumlanabilir. Bunun yerine, DTD kayıtsızdır ve terapötik hedefleri belirlemek için hasta merkezli ve pragmatik bir yaklaşımı temsil eder 84. DTD yapısı, TRD'nin daha fazla karakterize edilmesine bilgi sağlayabilecek faydalı bir çerçeve olarak hizmet edebilir.

Antidepresan yanıtındaki değişkenlik geniş çapta tanınmaktadır 287. Sosyodemografik ve klinik özelliklerin birleşimi, bu yanıtı modüle ettiği bilinmektedir. Klinisyenler, antidepresan sonuçlarını zayıflatan değiştirilebilir faktörleri belirlemeye ve antidepresan reçete edilen hastalarda bu faktörlere kaynak ayırmaya teşvik edilir. Örneğin, uyumsuzluk, hastalık ve tedavi okuryazarlığı, damgalama ve tedaviye tutum, psiko-eğitim çabaları ve muhtemelen akran desteği ile değiştirilebilir 73.

Ayrıca, psikiyatrik ve fiziksel komorbiditeler yalnızca antidepresan yanıtını zayıflatmakla kalmaz, aynı zamanda TRD'nin bir sonucu da olabilir. Depresif semptomlarla aynı anda komorbiditeleri hedeflemek, tedavi sonuçlarını iyileştirecek ve MDB'li yetişkinlerde maliyeti ve sağlık kaynak kullanımını azaltacaktır. Ek olarak, bilgi-uygulama boşluğunu kanıta dayalı tedavilere sadakatle kapatmak, bugün MDB yönetiminde yakın vadede maliyet etkin bir önceliktir.

Kanıtlar, bir önceki antidepresan denemesinde başarısız olan yetişkinlerde seçilmiş SGA'ların yanı sıra rTMS ve manuel tabanlı psikoterapileri (kombinasyon halinde) kanıtlanmış stratejiler olarak desteklemektedir. TRD'li (birden fazla antidepresanda başarısız olan) bireyler için kanıtlar ketamin, esketamin, adjuvan psikoterapi, ECT ve rTMS için en iyisidir. Antidepresanlarla kombinasyon halinde psikoterapötik müdahaleler, TRD'li kişilerde kısmi semptomatik rahatlama sunabilir, ancak monoterapi olarak etkinlikleri kanıtlanmamıştır. Kombine antidepresanlar, antidepresan tedavisini değiştirmek, doz optimizasyonu ve bir dizi augmentasyon stratejisinin (örneğin, lityum, tiroid hormonu) kullanımı karışık verilerle faydalarını desteklemektedir 288.

Antidepresan ile kombine edilen intranazal esketamin, TRD'li yetişkinlerin akut ve idame tedavisinde en titizlikle değerlendirilmiş farmakolojik stratejidir. Akut etkinliğe ek olarak, TRD'li kişilerde nüks önleme, tolere edilebilirlik ve güvenliği üç yıldan fazla idame verisiyle kanıtlamıştır. IV rasemik ketamin de çoğunlukla akut çalışmalarda sağlam hızlı antidepresan etkinliği göstermiştir. Ancak, tekrarlanan doz IV ketaminin TRD'li yetişkinlerde idame etkinliğini belgeleyen nispeten az sayıda kontrollü çalışma bulunmaktadır 289.

İntranazal esketaminin ECT'ye göre TRD'deki göreceli etkinliği bilinmemektedir, ancak şu anda değerlendirilmektedir. Ön kanıtlar, ECT'nin TRD'nin akut tedavisinde IV rasemik ketamine'e non-inferior olabileceğini düşündürmektedir 259. IV ketamin ile ECT'yi karşılaştıran büyük ve titiz kontrollü çalışmaların sonuçlarının, TRD'de tedavi sıralaması için ek karar desteği sağlayacağı ve önerileri bilgilendireceği beklenmektedir 259.

TRD'de en çok araştırma, medya ve kamu ilgisi gören araştırılan müdahaleler psikedelikler olmuştur. Psilosibin için mevcut kanıtlar, iyi karakterize edilmiş TRD örneklerinde akut etkinliğin hızlı ve sürdürülebilir olduğunu göstermektedir. Psilosibin alan kişilerde entegre psikoterapinin katkısına ilişkin yanıtsız sorular, yalnızca kavramsal ve klinik önem taşımakla kalmayıp, uygulama perspektifinden de ele alınması kritik öneme sahiptir.

Farmakolojik tedavi ile ilgili gelecekteki araştırma ufukları, ketamin türevlerinin veya diğer glutamaterjik ajanların TRD'de faydalı olup olamayacağını test etmektir. Ek olarak, GABAerjik ajanlar (örneğin, zuranolon), opioid reseptör modülatörleri, oreksin antagonistleri, voltaja bağımlı iyon kanalı modülatörleri, anti-inflamatuarlar ve hücresel metabolik süreçleri hedefleyen ajanlar da TRD'de araştırılmaktadır 290.

TRD'nin orantısız morbidite ve mortaliteye sahip yetersiz araştırılmış bir klinik popülasyon olduğu kabul edilmektedir. Anlamlı fayda sunan mekanik olarak yeni müdahaleler, bu alanda tedavi keşfini ve gelişimini teşvik eden FDA "çığır açıcı statüsü" için uygun olabilir.

TRD ile ilişkili biyomarkerleri ve biosignatürleri belirlemek önemli bir gelecekteki araştırma ufuktur. Burada gözden geçirildiği gibi, farmakogenomik test, TRD hastalarını değerlendirmede bir taktik olarak ön desteğe sahiptir, özellikle ilaçların kötü tolere edildiği vakalarda. Bununla birlikte, TRD ile başvuran tüm kişilerde rutin bir değerlendirme olarak önerilemez. Farmakogenomiğin ilerlemesi bekleneceği gibi, çoklu-omik verilerin hesaplamalı olarak sorgulanma yeteneği de artacak, bu da TRD'nin nörobiyolojisi hakkında içgörüler sağlayacak ve potansiyel olarak klinik ekosistem uygulaması potansiyeli ile hasta stratifikasyonunu ve hassas terapötikleri bilgilendirecektir.

Dijital psikiyatri, sağlık hizmeti sunumu, hastalık gözetimi, hastalık yönetimi ve tedavi yönlerini kapsar 291, 292, 293, 294. TRD popülasyonlarında uygulaması olabilecek dijital terapötikleri belirlemek için birden fazla tescilli ve akademik olarak yürütülen ürün geliştirme devam etmektedir.

Gelecek on yıl, depresyonun patofizyolojisinde yer alan sistemleri hedefleyen yenilikçi farmakolojik tedavilerin düzenleyici onayını makul bir şekilde bekleyebilir. Yukarıdakiler, psikolojik müdahalelerin dijital teslimatındaki ilerlemeler ve nörostimülasyon parametrelerinin (özellikle hızlandırılmış protokollerle rTMS) iyileştirilmesi ile birlikte, TRD'de genel sağlık sonuçlarını ve bakımın maliyet etkinliğini iyileştirme vaadi taşımaktadır.

TRD'nin olağanüstü halk sağlığı yükünün yakın gelecekte ortadan kalkması olası değildir, ancak sakatlayıcı depresyon semptomları ve tedavi memnuniyetsizliği olan bireylerin oranının, değiştirilebilir faktörlerin başarılı bir şekilde hedeflenmesi, bilgi-uygulama boşluğunun azaltılması ve terapötik modaliteler arasında yeniliklerin hızla benimsenmesiyle azaltılması makul bir şekilde beklenebilir.

REFERANSLAR

1. Herrman H, Patel V, Kieling C ve diğerleri. Depresyon üzerine birlik eylemi zamanı: bir Lancet‐Dünya Psikiyatri Birliği Komisyonu. Lancet 2022;399:957‐1022. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

2. GBD 2019 Hastalıklar ve Yaralanmalar İşbirlikçileri. Küresel hastalık yükü 369 hastalık ve yaralanma 204 ülke ve bölgede, 1990‐2019: Küresel Hastalık Yükü Çalışması 2019 için sistematik bir analiz. Lancet 2020;396:1204‐22. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

3. Goldberg JF, Nasrallah HA. Majör depresyon, farmakoterapi veya nöromodülasyon ve psikoterapi gerektiren ciddi ve potansiyel olarak ölümcül bir beyin sendromudur. Psikiyatri Tıp 2022;52:1423‐5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

4. Reynolds CF 3rd, Jeste DV, Sachdev PS ve diğerleri. Yaşlı yetişkinler için ruh sağlığı bakımı: klinik uygulama ve araştırmada son gelişmeler ve yeni yönler. Dünya Psikiyatri 2022;21:336‐63. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

5. Pérez‐Sola V, Roca M, Alonso J ve diğerleri. Tedaviye dirençli depresyonun ekonomik etkisi: retrospektif bir gözlemsel çalışma. J Affect Disord 2021;295:578‐86. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

6. Dünya Sağlık Örgütü. Depresyon ve diğer yaygın ruh sağlığı bozuklukları: küresel sağlık tahminleri. Cenevre: Dünya Sağlık Örgütü, 2017. [Google Scholar]

7. Santomauro DF, Mantilla Herrera AM, Shadid J ve diğerleri. COVID‐19 pandemisi nedeniyle 2020'de 204 ülke ve bölgede depresif ve anksiyete bozukluklarının küresel yaygınlığı ve yükü. Lancet 2021;398:1700‐12. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

8. Xiong J, Lipsitz O, Nasri F ve diğerleri. COVID-19 pandemisinin genel popülasyonda ruh sağlığı üzerindeki etkisi: sistematik bir inceleme. J Affect Disord 2020;277:55‐64. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

9. Rush AJ, Sackeim HA, Conway CR ve diğerleri. Kronik hastalıklarla ilgili araştırma zorlukları: tedavi edilmesi zor depresyon. Beyin Stimul 2021;14:1708‐52. [Google Scholar]

10. McIntyre RS, Filteau MJ, Martin L ve diğerleri. Tedaviye dirençli depresyon: tanımlar, kanıtların gözden geçirilmesi ve algoritmik yaklaşım. J Affect Disord 2014;156:1‐7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

11. Brown S, Rittenbach K, Cheung S ve diğerleri. Tedaviye dirençli depresyonun mevcut ve yaygın tanımları: sistematik bir inceleme ve nitel görüşmelerden elde edilen bulgular. Can J Psychiatry 2019;64:380‐7. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

12. Henssler J, Kurschus M, Franklin J ve diğerleri. Antidepresanlarla akut faz tedavisinin uzun süreli uygulanması, 8 hafta ve sonrası: randomize, plasebo kontrollü çalışmaların sistematik incelemesi ve meta-analizi. J Clin Psychiatry 2018;79:15r10545. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

13. Maj M, Stein DJ, Parker G ve diğerleri. Yetişkin hastanın depresyonunun klinik karakterizasyonu, yönetimin kişiselleştirilmesini hedefliyor. Dünya Psikiyatri 2020;19:269‐93. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

14. Bartova L, Dold M, Kautzky A ve diğerleri. Dirençli Depresyon Çalışması Avrupa Grubu'nun (GSRD) sonuçları – daha fazla araştırma ve klinik uygulama için temel. World J Biol Psychiatry 2019;20:427‐48. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

15. Vieta E, Alonso J, Pérez‐Sola V ve diğerleri. İspanya'da depresif bozukluğun epidemiyolojisi ve maliyetleri: EPICO çalışması. Eur Neuropsychopharmacol 2021;50:93‐103. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

16. Kasper S. Tedaviye dirençli depresyon gerçekten dirençli mi? Eur Neuropsychopharmacol 2022;58:44‐6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

17. Zhdanava M, Pilon D, Ghelerter I ve diğerleri. Amerika Birleşik Devletleri'nde tedaviye dirençli depresyon ve majör depresif bozukluğun yaygınlığı ve ulusal yükü. J Clin Psychiatry 2021;82:20m13699. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

18. Souery D, Oswald P, Massat I ve diğerleri. Majör depresif bozuklukta tedavi direnci ile ilişkili klinik faktörler: Avrupa çok merkezli bir çalışmasından elde edilen sonuçlar. J Clin Psychiatry 2007;68(Suppl. 8):1062‐70. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

19. Sağlık Ölçütleri ve Değerlendirme Enstitüsü. GBD sonuçları. http://ghdx.healthdata.org.

20. McIntyre RS, Prieto R, Schepman P ve diğerleri. Amerika Birleşik Devletleri'nde majör depresif bozukluğun farmakolojik tedavisinin zamanlaması ile ilişkili sağlık hizmeti kaynak kullanımı ve maliyeti: gerçek dünya çalışması. Curr Med Res Opin 2019;35:2169‐77. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

21. McIntyre RS, Millson B, Power GS. Ontario'da majör depresif bozukluk hastalarında tedaviye dirençli depresyonun (TRD) yükü, Klinik Değerlendirme Bilimleri Enstitüsü (ICES) veritabanları kullanılarak: ekonomik yük ve sağlık hizmeti kaynak kullanımı. J Affect Disord 2020;277:30‐8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

22. Sussman M, O'sullivan AK, Shah A ve diğerleri. Tedaviye dirençli depresyonun ABD sağlık sistemi üzerindeki ekonomik yükü. J Manag Care Spec Pharm 2019;25:823‐35. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

23. Jensen KJ, Gronemann FH, Ankarfeldt MZ ve diğerleri. Tedaviye dirençli depresyon hastalarında sağlık hizmeti kaynak kullanımı – Danimarka ulusal kayıt çalışması. PLoS One 2022;17:e0275299. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

24. Heerlein K, De Giorgi S, Degraeve G ve diğerleri. Tedaviye dirençli depresyon hastalarında gerçek dünya kanıtları Avrupa kohort çalışmasından: sağlık hizmeti kaynak kullanımı. J Affect Disord 2022;298:442‐50. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

25. Rathod S, Denee T, Eva J ve diğerleri. İngiltere'deki hastaların tedaviye dirençli depresyonla ilişkili yaşam kalitesi yükü: karma yöntemli, girişimsel olmayan bir çalışmadan elde edilen nicel sonuçlar. J Affect Disord 2022;300:551‐62. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

26. Gillain B, Degraeve G, Dreesen T ve diğerleri. Tedaviye dirençli majör depresif bozuklukta gerçek dünya tedavi kalıpları, sonuçları, kaynak kullanımı ve maliyetleri: Belçika'da retrospektif bir kohort çalışması olan PATTERN. Pharmacoecon Open 2022;6:293‐302. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

27. Perrone V, Sangiorgi D, Andretta M ve diğerleri. İtalya'da tedaviye dirençli depresyon olarak tahmin edilen hastaların sağlık hizmeti kaynak tüketimi ve ilgili maliyetleri. Clinicoecon Outcomes Res 2021;13:629‐35. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

28. Lynch FL, Dickerson JF, O'Keeffe‐Rosetti M ve diğerleri. Tedaviye dirençli depresyonlu hastalar için depresyon semptom şiddeti ile sağlık harcamaları arasındaki ilişkinin anlaşılması. J Clin Psychiatry 2022;83:21m13976. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

29. Olfson M, Amos TB, Benson C ve diğerleri. Tedaviye dirençli depresyonlu Medicaid yararlanıcıları için prospektif hizmet kullanımı ve sağlık harcamaları. J Manag Care Spec Pharm 2018;24:226‐36. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

30. Gaynes BN, Asher G, Gartlehner G ve diğerleri. Medicare popülasyonunda tedaviye dirençli depresyon tanımı. Rockville: Sağlık Araştırmaları ve Kalitesi Ajansı, 2018. [PubMed] [Google Scholar]

31. Wiles NJ, Thomas L, Turner N ve diğerleri. Birincil bakımdaki tedaviye dirençli depresyon için farmakoterapiye ek olarak bilişsel davranışçı terapinin uzun vadeli etkinliği ve maliyet etkinliği: CoBalT randomize kontrollü çalışmasının takip edilmesi. Lancet Psychiatry 2016;3:137‐44. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

32. Nemeroff CB. Tedaviye dirençli depresyonun yaygınlığı ve yönetimi. J Clin Psychiatry 2007;68(Suppl. 8):17‐25. [PubMed] [Google Scholar]

33. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR ve diğerleri. Bir veya daha fazla tedavi adımı gerektiren depresyonlu ayaktan tedavi gören hastalarda akut ve daha uzun vadeli sonuçlar: bir STAR*D raporu. Am J Psychiatry 2006;163:1905‐17. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

34. Chan VK, Cheung EC, Chan SS ve diğerleri. Majör depresif bozukluğun tedaviye dirençli depresyonunun mortaliteye neden olan mekanizmaları ve sağlık hizmeti kaynak kullanımı: altı yıllık popülasyona dayalı bir kohort çalışması. Lancet Reg Health West Pac 2022;22:100426. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

35. Denee T, Kerr C, Eva J ve diğerleri. Tedaviye dirençli depresyonun bakıcıların yaşamları üzerindeki etkisi: karma yöntemli bir çalışma. J Affect Disord 2022;325:194‐205. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

36. Mann JJ, Michel CA, Auerbach RP. Kanıta dayalı stratejilerle intihar önlemeyi iyileştirme: sistematik bir inceleme. Am J Psychiatry 2021;178:611‐24. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

37. Brydges CR, Bhattacharyya S, Dehkordi SM ve diğerleri. Majör depresyonda semptom boyutlarının metabolomik ve inflamatuar imzaları. Beyin Davranış İmmün 2022;102:42‐52. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

38. McIntyre RS. Depresif bozukluğun majörü için insülin direncinin vekil belirteçleri: metabolizma beyne metastaz yapar. Am J Psychiatry 2021;178:885‐7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

39. Armbrecht E, Shah R, Poorman GW ve diğerleri. Amerika Birleşik Devletleri'nde kronik bulaşıcı olmayan kronik hastalıkları (NCCD) olan yetişkinlerde depresyon ve anksiyete ile ilişkili ekonomik ve hümanist yük. J Multidiscip Healthc 2021;14:887‐96. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

40. McIntyre RS, Soczynska JK, Konarski JZ ve diğerleri. Depresif sendromlar "metabolik sendrom tip II" olarak yeniden sınıflandırılmalı mı? Ann Clin Psychiatry 2007;19:257‐64. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

41. McIntyre RS, Rosenbluth M, Ramasubbu R ve diğerleri. Majör depresif bozukluğu ve bipolar bozukluğu olan bireylerde psikiyatrik ve psikiyatrik olmayan komorbiditenin yönetimi. Ann Clin Psychiatry 2012;24:163‐9. [PubMed] [Google Scholar]

42. Lee Y, Brietzke E, Cao B ve diğerleri. Depresyon yönetiminde kılavuzların geliştirilmesi ve uygulanması: sistematik bir inceleme. Bülten Dünya Sağlık Örgütü 2020;98:683‐97H. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

43. Cleare A, Pariante CM, Young AH ve diğerleri. Antidepresanlarla unipolar depresif bozuklukların tedavisi için kanıta dayalı kılavuzlar: 2008 İngiliz Psikofarmakoloji Derneği kılavuzlarının revizyonu. J Psychopharmacol 2015;29:459‐525. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

44. Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS ve diğerleri. Majör depresif bozukluğun yönetiminde yetişkinler için Kanada Ruh Hali ve Anksiyete Tedavileri Ağı (CANMAT) 2016 klinik kılavuzları: Bölüm 3. Farmakolojik tedaviler. Can J Psychiatry 2016;61:540‐60. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

45. Bauer M, Severus E, Möller HJ ve diğerleri. Unipolar depresif bozuklukların farmakolojik tedavisi: WFSBP kılavuzlarının özeti. Int J Psychiatry Clin Pract 2017;21:166‐76. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

46. Nutt DJ, Davidson JRT, Gelenberg AJ ve diğerleri. Majör depresif bozukluk hakkında uluslararası fikir birliği bildirisi. J Clin Psychiatry 2010;71(Suppl. E1):e08. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

47. McIntyre RS, Suppes T, Tandon R ve diğerleri. Majör depresif bozukluğu olan yetişkinler için Florida en iyi uygulama psikoterapötik ilaç kılavuzları. J Clin Psychiatry 2017;78:703‐13. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

48. Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Ulusal Enstitüsü. Yetişkinlerde depresyon: tedavi ve yönetim. https://www.nice.org.uk. [PubMed]

49. Insel TR. NIMH Araştırma Alanı Kriterleri (RDoC) projesi: psikiyatri için hassas tıp. Am J Psychiatry 2014;171:395‐7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

50. McIntyre RS, Alda M, Baldessarini RJ ve diğerleri. Yetişkin hastanın bipolar bozukluğunu kişiselleştirilmiş yönetimi hedefleyecek şekilde klinik karakterizasyonu. Dünya Psikiyatri 2022;21:364‐87. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

51. Stein DJ, Shoptaw SJ, Vigo DV ve diğerleri. 21. yüzyılda psikiyatrik tanı ve tedavi: paradigma kaymaları ve artımlı entegrasyon. Dünya Psikiyatri 2022;21:393‐414. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

52. ABD Gıda ve İlaç İdaresi. İlaç Değerlendirme ve Araştırma Merkezi. Majör depresif bozukluk: tedavi için ilaç geliştirme. Silver Spring: ABD Gıda ve İlaç İdaresi, 2018. [Google Scholar]

53. Avrupa İlaç Ajansı. Depresyon tedavisinde tıbbi ürünlerin klinik araştırması – Bilimsel kılavuz. Amsterdam: Avrupa İlaç Ajansı, 2018. [Google Scholar]

54. Thase ME, Rush AJ. İlk denemede başarısız olursanız: antidepresan yanıtsızlar için sıralı stratejiler. J Clin Psychiatry 1997;58(Suppl. 13):23‐9. [PubMed] [Google Scholar]

55. Thase ME, Rush AJ. Tedaviye dirençli depresyon. İçinde: Bloom FE, Kupfer DJ (ed). Psikofarmakoloji: ilerlemenin dördüncü nesli. New York: Raven Press, 1995:1081‐97. [Google Scholar]

56. Fekadu A, Donocik JG, Cleare AJ. Depresyonda tedavi direncinin aşılama yöntemi için standardizasyon çerçevesi. BMC Psychiatry 2018;18:100. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

57. Fekadu A, Wooderson SC, Markopoulou K ve diğerleri. Tedaviye dirençli depresyon için Maudsley aşılama yöntemi: uzun vadeli sonuçların ve semptomların kalıcılığının tahmini. J Clin Psychiatry 2009;70:952‐7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

58. Fekadu A, Rane LJ, Wooderson SC ve diğerleri. Tersiyer bakımda tedaviye dirençli depresyonun uzun vadeli sonucunun tahmini. Br J Psychiatry 2012;201:369‐75. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

59. Hamilton M. Depresyon için bir derecelendirme ölçeği. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960;23:56‐62. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

60. Montgomery SA, Åsberg M. Değişime duyarlı olacak şekilde tasarlanmış yeni bir depresyon ölçeği. Br J Psychiatry 1979;134:382‐9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

61. Peeters FPML, Ruhe HG, Wichers M ve diğerleri. Hollanda Tedaviye Dirençli Depresyon Miktarını Ölçme Modeli (DM-TRD): Maudsley Aşılama Yönteminin bir uzantısı. J Affect Disord 2016;205:365‐71. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

62. Fava M. Tedaviye dirençli depresyonun tanısı ve tanımı. Biol Psychiatry 2003;53:649‐59. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

63. Sforzini L, Worrell C, Kose M ve diğerleri. Klinik çalışmalar için tedaviye dirençli depresyon tanımı için Delphi yöntemi tabanlı fikir birliği kılavuzu. Mol Psychiatry 2022;27:1286‐99. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

64. Demyttenaere K, Van Duppen Z. Tedaviye dirençli depresyon kavramının (veya kavramının) etkisi: bir görüş incelemesi. Int J Neuropsychopharmacol 2019;22:85‐92. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

65. Trevino K, McClintock SM, McDonald Fischer N ve diğerleri. Tedaviye dirençli depresyonun tanımlanması: literatürün kapsamlı bir incelemesi. Ann Clin Psychiatry 2014;26:222‐32. [PubMed] [Google Scholar]

66. Conway CR, George MS, Sackeim HA. Tedaviye dirençli depresyonun kanıta dayalı, operasyonel tanımına doğru: ne zaman yeterince yeterlidir. JAMA Psychiatry 2017;74:9‐10. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

67. McAllister‐Williams RH, Christmas DMB, Cleare AJ ve diğerleri. Çoklu-terapiye dirençli majör depresif bozukluk: klinik olarak önemli bir kavram. Br J Psychiatry 2018;212:274‐8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

68. Gabriel FC, Stein AT, de Melo DO ve diğerleri. AGREE II kontrol listesine göre depresyonun birinci basamak tedavisine yetersiz yanıta ilişkin klinik uygulama kılavuzlarının kalitesi ve önerilerin karşılaştırılması: sistematik bir inceleme. BMJ Open 2022;12:e051918. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

69. McIntyre RS, O'Donovan C. Depresyonda tam remisyona ulaşmamanın insan maliyeti. Can J Psychiatry 2004;49(Suppl. 1):10‐16S. [PubMed] [Google Scholar]

70. Rush AJ, Aaronson ST, Demyttenaere K. Tedavisi zor depresyon: remisyon elverişsiz olduğunda klinik ve araştırma yol haritası. Aust N Z J Psychiatry 2019;53:109‐18. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

71. Nierenberg AA, Husain MM, Trivedi MH ve diğerleri. Sitalopram ile majör depresif bozukluğun remisyondan sonra kalıntı semptomları ve nüks riski: bir STAR*D raporu. Psychol Med 2010;40:41‐50. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

72. McIntyre RS, Cha DS, Soczynska JK ve diğerleri. Majör depresif bozuklukta bilişsel eksiklikler ve işlevsel sonuçlar: belirleyiciler, alt tabakalar ve tedavi müdahaleleri. Depress Anksiyete 2013;30:515‐27. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

73. Rosenblat JD, Simon GE, Sachs GS ve diğerleri. Bipolar ve unipolar depresyon için iyi oluş stratejilerinin kullanım sıklığı ve algılanan yararlılığı. Ann Clin Psychiatry 2018;30:296‐304. [PubMed] [Google Scholar]

74. IsHak WW, Steiner AJ, Klimowicz A ve diğerleri. Tıbbi durumlarla komorbid majör depresyon: yaşam kalitesi, işlevsellik ve depresif semptom şiddetinin analizi. Psychopharmacol Bull 2018;48:8‐25. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

75. IsHak WW, Mirocha J, James D ve diğerleri. Majör depresif bozuklukta yaşam kalitesi tedavi denemelerinin birden fazla adımından önce/sonra ve bir yıllık takip. Acta Psychiatr Scand 2015;131:51‐60. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

76. McIntyre RS, Florea I, Tonnoir B ve diğerleri. Çalışan majör depresif bozukluk hastalarında vortioksetinin bilişsel işlev üzerindeki etkinliği. J Clin Psychiatry 2017;78:115‐21. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

77. IsHak WW, James DM, Mirocha J ve diğerleri. Majör depresif bozuklukta hasta tarafından bildirilen işlevsellik. Ther Adv Chronic Dis 2016;7:160‐9. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

78. IsHak WW, Greenberg JM, Cohen RM. Majör depresif bozuklukta nüksün tahmin edilmesi, hastanın depresif semptom şiddeti, işlevsellik ve yaşam kalitesinin Bireysel Hastalık Yükü İndeksi (IBI‐D) ile tahmin edilmesi. J Affect Disord 2013;151:59‐65. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

79. Firth J, Siddiqi N, Koyanagi A ve diğerleri. Ruh sağlığı bozuklukları olan kişilerde fiziksel sağlığı korumak için bir yol haritası: bir Lancet Psikiyatri Komisyonu. Lancet Psychiatry 2019;6:675‐712. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

80. de Menezes Galvão AC, Almeida RN, de Sousa GM Jr ve diğerleri. Klinik evrelere göre majör depresyonun patofizyolojisi. Front Psychol 2021;12:641779. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

81. Cuijpers P, Quero S, Noma H ve diğerleri. Depresyon için psikoterapiler: tüm ana tedavi türlerinin etkinlik, kabul edilebilirlik ve uzun vadeli sonuçlarını kapsayan bir ağ meta-analizi. Dünya Psikiyatri 2021;20:283‐93. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

82. Kessler RC, Kazdin AE, Aguilar‐Gaxiola S ve diğerleri. DSÖ Dünya Ruh Sağlığı Araştırmalarında yaygın zihinsel ve madde kullanım bozuklukları için tedavi yardımseverliğinin kalıpları ve korelasyonları. Dünya Psikiyatri 2022;21:272‐86. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

83. Lundberg J, Cars T, Lööv SÅ ve diğerleri. Popülasyon genelinde bir çalışmada tedaviye dirençli depresyonun hasta sonuçları ve sağlık hizmeti kaynak kullanımı ile ilişkisi. JAMA Psychiatry 2023;80:167‐75. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

84. Rush AJ, Sackeim HA, Conway CR ve diğerleri. Tedavisi zor depresyonun yol açtığı klinik araştırma zorlukları. Psychol Med 2022;52:419‐32. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

85. Zhang C, Virani S, Mayes T ve diğerleri. Antidepresan tedavisinden "anlamlı fayda yok" tanımına doğru: birden fazla derecelendirme ölçeğinde çapraz deneme doğrulaması ile bir eşi percentile analizi. J Clin Psychiatry 2022;83:21m14239. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

86. Turkoz I, Alphs L, Singh J ve diğerleri. Tedaviye dirençli depresyonlu yetişkinlerde depresif semptom ölçümleri ve hasta tarafından bildirilen sonuçlar üzerindeki klinik olarak anlamlı değişiklikler. Acta Psychiatr Scand 2021;143:253‐63. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

87. Conway CR, Kumar A, Xiong W ve diğerleri. Kronik vagus sinir stimülasyonu, tedaviye dirençli majör depresyonda yaşam kalitesini önemli ölçüde iyileştirir. J Clin Psychiatry 2018;79:18m12178. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

88. Morrens J, Mathews M, Popova V ve diğerleri. Tedaviye dirençli depresyon hastalarında yanıtın değerlendirilmesinde Klinik Küresel İzlenimler-Şiddet (CGI-S) kullanımı. Neuropsychiatr Dis Treat 2022;18:1127‐32. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

89. McIntyre RS, Lipsitz O, Lui LMW ve diğerleri. IV ketamin alan tedaviye dirençli majör depresif ve bipolar bozukluğu olan yetişkinlerde 16 öğeli Kısa Depresif Semptomatoloji Envanteri (QIDS) ile ölçülen anlamlı değişim eşiği. J Affect Disord 2021;294:592‐6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

90. Demy