Bugün öğrendim ki: Danny DeVito ve Robert Reich'in bu kadar kısa olmasının nedeni, her ikisinin de kemik gelişimini yavaşlatan nadir bir genetik bozukluk olan çoklu epifiz displazisinden muzdarip olmalarıdır.
Nadir genetik bozukluk
Tıbbi Durum
Çoklu Epifizyal DisplaziUzmanlıkTıbbi genetik SüreÖmür Boyu
Çoklu epifizyal displazi (ÇED), aynı zamanda Fairbank hastalığı olarak da bilinir, kemiklerin büyüyen uçlarını etkileyen nadir bir genetik bozukluktur (dominant form: 10.000 doğumda 1). Uzun kemikler normalde uçlarına yakın büyüme plağındaki (epifiz plağı) kıkırdağın genişlemesiyle uzar. Büyüme plağından dışarı doğru genişledikçe, kıkırdak mineralleşir ve sertleşerek kemik haline gelir (kemikleşme). ÇED'de bu süreç kusurludur.
Belirtiler ve semptomlar
[düzenle]
Otozomal dominant ÇED'li çocuklar egzersiz sonrası eklem ağrısı ve yorgunluk yaşarlar. Röntgenleri, en çok kalça ve dizlerde belirgin olan küçük ve düzensiz kemikleşme merkezleri gösterir. Çok küçük femoral baş epifizleri ve hipoplastik, kötü şekillenmiş asetabular çatılar mevcuttur.[1] Sallantılı bir yürüyüş gelişebilir. Dizler metafizer genişleme ve düzensizlik gösterirken, eller brakidaktiliye (kısa parmaklar) ve proksimal metakarpal yuvarlaklığa sahiptir. Düz tabanlık çok yaygındır.[2] Omurga normaldir ancak skolyoz gibi birkaç düzensizlik gösterebilir. [atıf gerekli]
Yetişkinliğe kadar, ÇED'li kişiler kısa boyludur veya normalin alt sınırındadır ve gövdelerine göre kısa uzuvlara sahiptirler. Sıklıkla, özellikle dirsek ve kalçalarda ana eklemlerde hareket kısıtlanır. Bununla birlikte, diz ve parmak eklemlerinde gevşeklik görülebilir. Osteoartrit belirtileri genellikle erken yetişkinlikte başlar.[3]
Resesif ÇED'li çocuklar eklem ağrısı, özellikle kalça ve dizlerde, ve yaygın olarak el, ayak, diz veya omurga deformiteleri (skolyoz gibi) yaşarlar. Etkilenen çocukların yaklaşık %50'sinde doğumda anormal bulgular (örneğin çarpık ayak veya burkulmuş metatarsallar, yarık damak, underdeveloped kemikler ve brakidaktili nedeniyle içe doğru kıvrılmış parmaklar veya doğum sırasında oluşan yaralanmaya bağlı kulak şişmesi) görülür. Puberte öncesi boy normal aralıktadır. Yetişkinlerde, resesif ÇED'li kişilerde boy kısalığı sadece biraz daha azdır, ancak normal aralık içindedir. Lateral diz radyografisi çok katmanlı diz kapakları gösterebilir.[3]
Genetik
[düzenle]
Çoklu epifizyal displazi (ÇED), otozomal dominant formda kalıtılan bir dizi iskelet bozukluğunu kapsar. Bununla birlikte, bir otozomal resesif formu vardır.[4]
İlgili genler COL9A1,[5] COL9A2,[6] COL9A3,[7] COMP,[8] ve MATN3'ü[9] içerir.
Tipler şunlardır:
Tip OMIM Gen EDM1 132400 COMP EDM2 600204 COL9A2 EDM3 600969 COL9A3 EDM4 226900 DTDST EDM5 607078 MATN3 EDM6 120210 COL9A1
Dominant formda, beş gendeki mutasyonlar nedenseldir: COMP (kromozom 19), COL9A1 (kromozom 6), COL9A2 (kromozom 1), COL9A3 (kromozom 20) ve MATN3 (kromozom 2). Bununla birlikte, analiz edilen örneklerin yaklaşık %10'u-20'sinde, yukarıdaki beş gendeki herhangi bir mutasyon tespit edilemez, bu da henüz tanımlanmamış diğer genlerdeki mutasyonların dominant ÇED patogenezinde rol oynadığını düşündürmektedir.[10]
COMP geni, moleküler olarak doğrulanmış ÇED hastalarının %70'inde mutasyona uğrar. Mutasyonlar, tip III tekrarları (ekson 8-14) ve C-terminal alanı (ekson 15-19) kodlayan eksonlardadır.[11] COL9A1'deki en yaygın mutasyonlar ekson 8-10'da, COL9A2'de ekson 2-4'te ve COL9A3'te ekson 2-4'tedir. Toplamda, bu mutasyonlar hastaların %10'unu kapsar. Etkilenen kişilerin diğer %20'sinde, hepsi ekson 2 içinde bulunan MATN3 geninde mutasyonlar vardır. Avrupa İskelet Displazisi Ağı tarafından aşağıdaki test rejimi önerilmiştir: [atıf gerekli]
Seviye 1: COMP (ekson 10-15) ve MATN3 (ekson 2)
Seviye 2: COMP (ekson 8 ve 9 ve 16-19)
Seviye 3: COL9A1 (ekson 8), COL9A2 ve COL9A3 (ekson 3)
Bu genlerin tümü, hücre dışı matrisin (ECM) üretimine katılır. COMP geninin rolü belirsizliğini koruyor. ECM'nin kolajen olmayan bir proteinidir.[12] Bu gende meydana gelen mutasyonlar pseudoachondroplasia'ya (PSACH) neden olabilir. Kıkırdağın yapısal bütünlüğünde diğer hücre dışı matris proteinleriyle etkileşimi yoluyla bir rol oynaması muhtemeldir ve kondrositlerin matris ile etkileşiminin bir parçası olabilir ve aynı zamanda kondrositlerde apoptozun güçlü bir baskılayıcısıdır. Başka bir rolü, fizyolojik veya patolojik uyarılara yanıt olarak bir vasküler düz kas hücresi kasılmasını sürdürmektir.[13]
2003'ten bu yana, Avrupa İskelet Displazisi Ağı, PSACH veya ÇED'ye neden olan mutasyonları incelemek için mutasyon analizi öncesinde ağa yönlendirilen vakaları teşhis etmek için çevrimiçi bir sistem kullanmaktadır.[14]
COL9A1, COL9A2, COL9A3, hiyalin kıkırdağın bir bileşeni olan kollajen tip IX'u kodlayan genlerdir. MATN3 proteini, hücre dışı filamantöz ağların oluşumunda ve kıkırdak ve kemiğin gelişimi ve homeostazında rol oynayabilir.[15]
Resesif formda, DTDST geni, aynı zamanda SLC26A2 olarak da bilinir, hastaların neredeyse %90'ında mutasyona uğrar ve diastrofik displaziye neden olur. Birkaç kondrodisplazide rolü olan bir sülfat taşıyıcı, transmembran glikoproteindir. Proteoglikanların sülfatlanması ve matris organizasyonu için önemlidir.[16]
Teşhis
[düzenle]
Teşhis, klinik ve radyografik bulgulara dayanmalı ve genetik bir analiz değerlendirilebilir.[17]
Tedavi
[düzenle]
Semptomatik bireyler, tedavi olasılığını değerlendirmek için bir ortopedi uzmanı tarafından görülmelidir (kas güçlendirme için fizyoterapi, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar gibi analjezik ilaçların dikkatli kullanımı). Bir tedavi olmamasına rağmen, semptomları hafifletmek için bazen ameliyat kullanılır.[18] Kalça yanlış hizalanmasını (pelvis veya femur boynu osteotomisi) ve bazı durumlarda malformasyonu (örneğin, genu varum veya genu valgum) tedavi etmek için ameliyat gerekebilir.[19] Bazı durumlarda total kalça replasmanı gerekebilir. Ancak, ameliyat her zaman gerekli veya uygun değildir.[20]
Eklemlerde aşırı yüklenme içeren sporlardan kaçınılmalı, yüzme veya bisiklete binme şiddetle önerilir.[21] Ligamentöz gevşekliği olan kişilerin bisiklete binmekten kaçınması gerekir.
Kilo kontrolü önerilir.[22] [atıf gerekli]
Kalça ağrısını önlemek için koltuk değneği, diğer yürüme yardımcıları veya tekerlekli sandalye kullanımı faydalıdır.[23] Elde yazı yazarken ağrıyı önlemek için geniş tutuşlu bir kalem kullanılabilir.[24]
Tarihçe
[düzenle]
Çoklu epifizyal displazi, 1930'larda Seved Ribbing ve Harold Arthur Thomas Fairbank tarafından ayrı ayrı tanımlanmıştır.[3]
1994'te Ralph Oehlmann'ın grubu, genetik bağlantı analizi kullanarak ÇED'yi 19. kromozomun sentromere yakın bölgesine haritaladı.[25] Michael Briggs'in grubu PSACH'ı aynı bölgeye haritaladı.[26] COMP geni ilk olarak 1995'te ÇED ve PSACH ile ilişkilendirildi.[27] 1995'te Knowlton liderliğindeki grup, "kromozom 19p13.1-p12'de çoklu epifizyal displazi ve pseudoachondroplasia mutasyonlarının yüksek çözünürlüklü genetik ve fiziksel haritalamasını" yaptı.[28]
COMP üzerindeki araştırmalar, ÇED patolojisinin fare modellerine yol açtı. 2002'de Svensson'ın grubu, COMP proteinini in vivo incelemek için bir COMP-null fare üretti. Bu fareler, PSACH veya ÇED'nin herhangi bir klinik belirtisi olmaksızın herhangi bir anatomik, histolojik veya hatta ultra yapısal anormallik göstermedi. COMP eksikliği, trombospondin ailesinin başka bir proteini tarafından telafi edilmedi. Bu çalışma, hastalığın COMP'nin azalmış ifadesinden kaynaklanmadığını doğruladı.[29]
2007'de Piròg-Garcia'nın grubu, daha önce bir insan hastada bulunan bir mutasyonu taşıyan başka bir fare modeli üretti. Bu yeni modelle, azalmış hücre çoğalması ve artmış apoptozun ÇED ve PSACH'ta rol oynayan önemli patolojik mekanizmalar olduğunu gösterebildiler.[30] 2010'da, bu fare modeli, PSACH ve ÇED ile sıklıkla ilişkili olan miyopati ve tendinopatiye yeni bir bakış sağladı. Bu hastalar, santral çekirdekli miyofiberlerin artmasıyla gösterilen artmış iskelet kası stresi gösterir. Mutant faredaki miyopati, altta yatan tendinopatiden kaynaklanır, çünkü kuvvet iletimi normal durumdan değişmiştir. Daha büyük çaplı kollajen fibrillerinin daha yüksek bir oranı vardır, ancak tüm mutant tendonların kesit alanı da, eklem gevşekliğine ve sertliğine, kolay yorulmaya ve zayıflığa neden olarak, tip vahşi hayvan tendonlarından önemli ölçüde daha azdır. Bu çalışma önemlidir çünkü bu hastalıklar sıklıkla nörolojik problemlerle karıştırılır, çünkü doktor kas zayıflığı tespit edebilir. Bu, doğru teşhis öncesinde birçok ağrılı ve faydasız klinik nörolojik muayeneyi içerir. Bu çalışmada, araştırmacılar, displaziyi dışlamak için nörolojik değerlendirmeye başlamadan önce çocuk doktoruna röntgen çektirmesini önermektedir.[31]
COL9A1 mutasyonu 2001'de keşfedildi.[32]
Kültür
[düzenle]
Bu durumu taşıyan önde gelen kişiler
[düzenle]
Danny DeVito, Amerikalı aktör, yapımcı ve yönetmen[33][34]
Robert Reich,[35] 1993'ten 1997'ye kadar Başkan Bill Clinton yönetiminde eski Amerika Birleşik Devletleri Çalışma Bakanı
David Wetherill, İngiliz Paralimpik masa tenisi sporcusu[36]
Referanslar
[düzenle]