Bugün öğrendim ki: — "Cialis" soyadını taşıyan kişiler, Eli Lilly and Company'nin ilaca bu ismi vermesine itiraz etti, ancak şirket ilacın ticari adının soyadıyla ilgisi olmadığını savundu.
Erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan ilaç
"Cialis" buraya yönlendirilir. Orta Asya krallığı için bkz. Karasahr.
Farmasötik bileşik
TadalafilKlinik verilerTelaffuz tə-DAL-ə-fil Ticari isimlerCialis, diğerleriAHFS/Drugs.com MonografiMedlinePlusa604008 Lisans verileri
ABD DailyMed: Tadalafil
Gebelik
kategorisi
AU: B1[1]
Uygulama yollarıAğızdanİlaç sınıfıPDE5 inhibitörüATC koduYasal durumYasal durum
AU: S4 (Reçeteli)[2]
BK: POM (Reçeteli)[3]
ABD: ℞-only[4][5]
AB: Rx-only[6]
Genel olarak: ℞ (Reçeteli)
Farmakokinetik verilerBiyoyararlanımDeğişkenProtein bağlanması%94MetabolizmaKaraciğer (baskın olarak CYP3A4)MetabolitlerKatekol metabolitiEtki başlangıcı30 dakikaEliminasyon yarı ömrü17,5 saatEtki süresi≤ 36 saatAtılımDışkı (%61 civarı), idrar (%36 civarı)[4]Tanımlayıcılar
(6R,12aR)-6-(1,3-benzodioksol-5-il)-2-metil-2,3,6,7,12,12a-heksahidropirazino[1',2':1,6]
pirido[3,4-b]indol-1,4-dion
CAS Numarası
171596-29-5 Y
PubChem CIDIUPHAR/BPSDrugBank
DB00820 Y
ChemSpider
99301 Y
UNIIKEGG
D02008 Y
ChEBI
CHEBI:71940 Y
ChEMBL
ChEMBL779 Y
PDB ligandCompTox Dashboard (EPA)ECHA Bilgi Kartı100.214.024 Kimyasal ve fiziksel verilerFormülC22H19N3O4Molar kütle 389,411 g·mol−13D model (JSmol)
CN1CC(=O)N2[C@H](Cc3c([nH]c4ccccc34)[C@H]2c2ccc3c(c2)OCO3)C1=O
InChI=1S/C22H19N3O4/c1-24-10-19(26)25-16(22(24)27)9-14-13-4-2-3-5-15(13)23-20(14)21(25)12-6-7-17-18(8-12)29-11-28-17/h2-8,16,21,23H,9-11H2,1H3/t16-,21-/m1/s1 Y
Anahtar:WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N Y
Tadalafil, diğerlerinin yanı sıra Cialis ticari adıyla satılan, erektil disfonksiyon, benign prostat hiperplazisi ve pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir ilaçtır.[4][5][7] Ağızdan alınır.[7] Etki başlangıcı genellikle yarım saat içinde olur ve etki süresi 36 saate kadar sürer.[7]
Yaygın yan etkiler baş ağrısı, kas ağrısı, kızarma ve mide bulantısını içerir.[7] Kardiyovasküler hastalığı olanlarda dikkatli olunmalıdır.[7] Nadir ancak ciddi yan etkiler, penise hasara yol açabilecek uzamış ereksiyon, görme sorunları ve işitme kaybını içerir.[7] Tadalafil, kan basıncında ciddi düşüşe neden olabileceğinden nitrovazodilatörler (örneğin nitrogliserin) kullanan kişilerde önerilmez.[7] Tadalafil, penise kan akışını artıran bir PDE5 inhibitörüdür.[7] Ayrıca akciğerlerdeki kan damarlarını genişleterek pulmoner arter basıncını düşürür.[7]
Tadalafil, 2003 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanıma onaylanmıştır.[7] Jenerik ilaç olarak mevcuttur.[8] 2022'de, Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 172. ilaç olmuş ve 3 milyondan fazla reçete ile kullanılmıştır.[9][10]
Tıbbi kullanımlar
[düzenle]
Tadalafil, erektil disfonksiyon, benign prostat hiperplazisi ve pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılır.[7] Amerika Birleşik Devletleri'nde tadalafil (Cialis olarak), erektil disfonksiyon ve benign prostat hiperplazisi belirti ve semptomlarının tedavisi için;[4] ve (Adcirca olarak), egzersiz yeteneğini iyileştirmek için pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi için endikedir.[5]
Benign prostat hiperplazisi
[düzenle]
Bir meta-analiz, tadalafilin benign prostat hiperplazisine bağlı alt üriner sistem semptomları için etkili bir tedavi olduğunu ve bu tedavinin düşük bir advers etki oranına sahip olduğunu bulmuştur.[11] Tadalafil, benign prostat hiperplazisi semptomlarını (idrar aciliyeti, tereddüt, zayıf akış, damlama ve inkontinans gibi) tedavi etmek ve önlemek için erkekler için FDA onaylıdır. Tadalafilin, genellikle reçete edilen tamsulosin ile benzer faydalar sağladığı bulunmuştur.[12]
Pulmoner arteriyel hipertansiyon
[düzenle]
Tadalafil, pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan kişilerde egzersiz yeteneğini iyileştirmek için Amerika Birleşik Devletleri, Kanada ve Japonya'da onaylanmıştır.[13][14]
Advers etkiler
[düzenle]
Tadalafil kullanıldığında en yaygın olası yan etkiler baş ağrısı, mide rahatsızlığı veya ağrısı, hazımsızlık, geğirme, mide ekşimesi, sırt ağrısı, miyalji (uzuv ve ekstremite ağrısı), kızarma, hipertansiyon (veya nadiren hipotansiyon) ve burun tıkanıklığı/akıntısıdır.[7] Ayrıca yaygın olarak baş dönmesi, periferik ödem, yorgunluk ve idrar veya solunum yolu enfeksiyonu görülür; hem ishal hem de kabızlık rapor edilmiştir.[7] İshal, 65 yaş ve üstü hastalarda genç deneklere göre daha sık bildirilmiştir.[4] Bu yan etkiler, PDE5 inhibisyonunun vazodilatasyona (kan damarlarının genişlemesine neden olma) neden olma yeteneğini yansıtır ve genellikle birkaç saat sonra düzelir.[15]
Görme
[düzenle]
Mayıs 2005'te, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), tadalafilin (diğer PDE5 inhibitörleri ile birlikte) NAION (arteriyel olmayan anterior iskemik optik nöropati) ile ilişkili görme bozukluklarıyla ilişkilendirildiğini tespit etti.[16] Bu hastaların çoğunda, ancak hepsinde olmamak üzere, PDE5 inhibitörü kullanımından bağımsız olarak NAION gelişimi için altta yatan anatomik veya vasküler risk faktörleri vardı.[7] FDA, neden-sonuç ilişkisi kuramadıklarını, sadece bir ilişki olduğunu ve üç PDE5 inhibitörünün etiketinin klinisyenleri bu gerçeğe karşı uyarmak için değiştirildiğini belirtti. 2019 tarihli bir meta-analiz, tadalafil maruziyetinin NAION ile ilişkili olmadığını bulmuştur.[17]
İşitme
[düzenle]
Ekim 2007'de FDA, tüm PDE5 inhibitörlerinin etiketlemesinin, PDE5 inhibitörlerinin kullanımına bağlı sağırlık post-pazarlama raporları sonucunda ani işitme kaybı potansiyel riski hakkında daha belirgin bir uyarı gerektirdiğini duyurdu.[18]
Metabolizma
[düzenle]
Tadalafil baskın olarak[19] karaciğer CYP3A4 enzim sistemi tarafından metabolize edilir.
Etki mekanizması
[düzenle]
Cinsel uyarılma sırasında penis ereksiyonu, penil arterlerin ve korpus kavernozumun düz kasının gevşemesi sonucu artan penil kan akışından kaynaklanır.[tıbbi alıntı gerekli] Bu yanıt, sinir uçlarından ve endotel hücrelerinden nitrik oksit (NO) salınımıyla aracılık edilir, bu da düz kas hücrelerinde siklik guanidin monofosfat (daha yaygın olarak siklik GMP veya cGMP olarak bilinir) sentezini uyarır.[tıbbi alıntı gerekli] cGMP düz kası gevşetir ve korpus kavernozuma kan akışını artırır.[tıbbi alıntı gerekli]
Fosfodiesteraz tip 5'in (PDE5) inhibisyonu, cGMP miktarını artırarak erektil fonksiyonu geliştirir.[tıbbi alıntı gerekli] Tadalafil (ve sildenafil ve vardenafil) PDE5'i inhibe eder. Ancak, lokal penil nitrik oksit salınımını başlatmak için cinsel uyarılma gerektiğinden, tadalafilin PDE5 inhibisyonu cinsel uyarılma olmadan hiçbir etki göstermez.[2]
Etki süresi
[düzenle]
Sildenafil, vardenafil ve tadalafil'in her ikisi de PDE5'i inhibe ederek çalışmasına rağmen, tadalafilin farmakolojik ayırt edici özelliği, sildenafil ve vardenafil'in her ikisinin de 4–5 saat olmasına kıyasla daha uzun yarı ömrüne (17,5 saat) sahip olmasıdır.[20] Bu, "Hafta Sonu İlacı" takma adına kısmen katkıda bulunan daha uzun bir etki süresine dönüşür. Ayrıca, daha uzun yarı ömür, tadalafilin pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisindeki günlük terapötik kullanımının temelini oluşturur.
Diğer PDE5 inhibitörlerinin etkileriyle karşılaştırma
[düzenle]
Sildenafil ve vardenafil, gözde bulunan bir enzim olan PDE6'yı tadalafilden daha fazla inhibe eder.[22] Bazı sildenafil kullanıcıları, PDE6 inhibisyonu nedeniyle mavimsi bir renk görür ve ışığa karşı artan bir hassasiyet yaşar.[23]
Sildenafil ve vardenafil ayrıca PDE1'i tadalafilden daha fazla inhibe eder.[22] PDE1 beyinde, kalpte ve vasküler düz kaslarda bulunur.[22] Sildenafil ve vardenafil tarafından PDE1 inhibisyonunun vazodilatasyona, kızarmaya ve taşikardiye yol açtığı düşünülmektedir.[22]
Tadalafil, sildenafil veya vardenafilden daha fazla PDE11'i inhibe eder.[22] PDE11 iskelet kasında, prostatta, karaciğerde, böbrekte, hipofiz bezinde ve testislere ifade edilir.[22] PDE11 inhibisyonunun vücut üzerindeki etkileri bilinmemektedir.[22]
Kimya
[düzenle]
Tadalafil, halkalı bir 2,5-diketopiperazindir.[24] Aynı zamanda bir 1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolindir.
Tadalafil, (D)-triptofan metil esterinden ve piperonaldan bir Pictet–Spengler reaksiyonu yoluyla sentezlenebilir. Buna, diketopiperazin halkasını tamamlamak için kloroasetil klorür ve metilamin ile kondenzasyonlar eşlik eder:[25]
Tarihçe
[düzenle]
FDA'nın sildenafil'i 1998'de onaylaması[26], ED tedavisinde ticari açıdan çığır açan bir olaydı ve satışları 1 milyar ABD dolarını aştı. Daha sonra FDA, hem vardenafil'i[27] hem de tadalafil'i 2003'te onayladı.
Başlangıçta biyoteknoloji şirketi ICOS tarafından geliştirildi, daha sonra ICOS Corporation ve Eli Lilly and Company'nin ortak girişimi olan Lilly ICOS, LLC tarafından dünya çapında geliştirildi ve pazarlanamaya başlandı. Tadalafil, 2009'da Amerika Birleşik Devletleri'nde pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi için onaylandı[28] ve bu durum için diğer bölgelerde düzenleyici inceleme altındadır. Kasım 2008'in sonlarında Eli Lilly, Amerika Birleşik Devletleri'nde pulmoner arteriyel hipertansiyon için tadalafili ticarileştirme konusundaki münhasır haklarını United Therapeutics'e 150 milyon ABD doları peşin ödeme karşılığında sattı.
Tadalafil, Glaxo ve ICOS arasındaki yeni ilaç geliştirmek için Ağustos 1991'de başlayan bir ortaklık kapsamında Glaxo Wellcome (şimdi GlaxoSmithKline) tarafından keşfedildi.[29][30] 1993'te, Bothell, Washington merkezli biyoteknoloji şirketi ICOS Corporation, bir fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enzim inhibitörü olan IC351 bileşiğini incelemeye başladı. 1994'te, PDE5 enzimini de inhibe eden sildenafil'in bir kalp ilacının klinik çalışmasında yer alan erkeklerde penil ereksiyona neden olduğu Pfizer bilim adamları tarafından keşfedildi. ICOS bilim adamları IC351 bileşiğini ED tedavisi için test etmemelerine rağmen, bu bozukluğun tedavisinde potansiyel kullanışlılığını fark ettiler. Kısa bir süre sonra, 1994'te ICOS, IC351 bileşiği için (sildenafil ve vardenafil'den yapısal olarak farklı) bir patent aldı ve 1995'te Faz 1 klinik denemeleri başladı. 1997'de, ED yaşayan erkekler için Faz 2 klinik çalışmalarına başlandı, daha sonra ilacın FDA onayını destekleyen Faz 3 denemelerine geçildi. Glaxo'nun, ortaklıktan kaynaklanan ilaçlar şirketin ana pazarlarında olmadığından 1996'da anlaşmanın sona ermesine izin vermesine rağmen, Glaxo'nun, ortaklıktan kaynaklanan ilaçlar için kârları %50/50 paylaşmak üzere ICOS ile bir anlaşması vardı.[23] 1998'de ICOS Corporation ve Eli Lilly and Company, tadalafili ED tedavisi olarak daha da geliştirmek ve ticarileştirmek için Lilly ICOS, LLC adında bir ortak girişim şirketi kurdu. İki yıl sonra, Lilly ICOS, LLC, IC351 bileşiği (tadalafil jenerik adı ve Cialis ticari adı altında) için FDA'ya yeni bir ilaç başvurusu yaptı. Mayıs 2002'de Lilly ICOS, Amerikan Üroloji Derneği'ne, klinik deneme testlerinin tadalafilin 36 saate kadar etkili olduğunu gösterdiğini bildirdi ve bir yıl sonra FDA tadalafili onayladı. Cialis'in Viagra ve Levitra'ya göre bir avantajı, sildenafil'in (Viagra) dört saatlik yarı ömrüne kıyasla 17,5 saatlik yarı ömrüdür (böylece Cialis'in 36 saate kadar etkili olduğu reklamı yapılır,[31] bu süreden sonra vücutta emilen dozun yaklaşık %25'i kalır).
2007'de Eli Lilly and Company, ICOS Corporation'ı 2,3 milyar dolara satın aldı. Sonuç olarak, Eli Lilly Cialis'in sahibi oldu ve ICOS operasyonlarını kapattı, ortak girişimi sona erdirdi ve ICOS'un yaklaşık 500 çalışanının çoğunu işten çıkardı, sadece ICOS biyolojik tesisinin 127 çalışanı CMC Biopharmaceuticals A/S (CMC) tarafından satın alındı.
"Cialis" soyadına sahip kişiler, Eli Lilly and Company'nin ilaca bu ismi vermesine itiraz ettiler, ancak şirket, ilacın ticari adının soyadıyla ilgisi olmadığını iddia etmektedir.[32]
Ekim 2011'de ABD FDA, tadalafili benign prostat hiperplazisi belirti ve semptomlarının tedavisinde onayladı. Benign prostat hiperplazisi, prostat bezinin büyüyerek idrarın serbest akışını engellediği bir durumdur. Belirtiler arasında ani idrara çıkma dürtüsü (acil durum), idrara başlamada zorluk (tereddüt), zayıf idrar akışı ve daha sık idrara çıkma - özellikle geceleri - yer alabilir. FDA ayrıca, iki durumun birlikte görüldüğü durumlarda benign prostat hiperplazisi ve erektil disfonksiyon tedavisi için tadalafili onaylamıştır.
Toplum ve kültür
[düzenle]
Pazarlama
[düzenle]
Amerika Birleşik Devletleri'nde FDA, 1997'de reçeteli ilaç pazarlamasına ilişkin kuralları gevşeterek doğrudan tüketiciye yönelik reklamlara izin verdi.[34] Lilly-ICOS, Cialis reklam kampanyasını yürütmek için New York'taki Grey Global Group'un bir parçası olan Grey Worldwide Ajansı'nı işe aldı.[35] Cialis pazarlaması, rakiplerine kıyasla daha uzun süreli olmasından yararlandı; The New York Times'tan Stuart Elliot, "Cialis reklamlarında kadınların sürekli varlığı, ilacın erkekler tarafından yönetilen görüntülerin aksine, kadınların erkeklerle aynı tempoyu yakalamasını kolaylaştırdığına dair ince bir sinyaldir" yorumunu yaptı.[35] Cialis reklamlarındaki ikonik temalar, eşleştirilmiş küvetlerde yan yana oturan çiftler ve "An an geldiğinde, hazır olacak mısın?" sloganını içeriyordu.[35] Cialis reklamları, ED ilaçları arasında ilacın ayrıntılarını belirtmesi açısından benzersizdi.[36] Sonuç olarak, Cialis reklamları, FDA'nın ayrıntıları belirten reklamların yan etkileri de belirtmesini gerektirmesi nedeniyle, yan etkilerini bir reklamda açıklayan ilk reklamlar oldu. İlk Cialis reklamlarından biri 2004 Super Bowl'da yayınlandı.[36] Super Bowl'dan birkaç hafta önce FDA, priapizm de dahil olmak üzere reklamda daha fazla olası yan etkinin listelenmesini talep etti.[36] Birçok ebeveyn Cialis reklamının Super Bowl sırasında yayınlanmasına karşı çıkmasına rağmen, Janet Jackson'ın devre arası "giysi arızası" Cialis'in önüne geçti.[36] Ocak 2006'da, Cialis reklamları, bir doktorun ekranda yan etkileri açıklaması ve reklamların yalnızca izleyicilerin yüzde 90'ından fazlasının yetişkin olduğu zamanlarda yayınlanmasıyla değiştirildi, bu da Super Bowl reklamlarının sona ermesine neden oldu.[34] 2004'te Lilly-ICOS, Pfizer ve GlaxoSmithKline, sırasıyla Cialis, Viagra ve Levitra'yı tanıtmak için toplam 373,1 milyon dolar harcadı.[36] Cialis, Amerika Kupası ve PGA Tour dahil olmak üzere birçok spor etkinliğine sponsor oldu, bir keresinde PGA Tour Western Open turnuvasının baş sponsoru oldu.[37]
Ekonomi
[düzenle]
Avustralya'da tadalafil, belirli bir savaş veya hizmetle ilgili engeli olan hastalar için İade Tıbbi Faydalar Planı (RPBS) aracılığıyla sübvanse edilmektedir.[38]
ABD'de, tadalafilin jenerik bir versiyonu mevcuttur.[39] Bazı sağlık sigortası sağlayıcıları maliyetin en az bir kısmını karşılarken (genellikle ayda kapsanan doz sayısını sınırlayarak), Medicare Part D kapsamında faaliyet gösterenler de dahil olmak üzere birçok sağlayıcı erektil disfonksiyon için reçete edilen ilaçların maliyetini karşılamamaktadır.[40][41]
Birleşik Krallık'ta, tadalafilin jenerik bir versiyonu Kasım 2017'de kullanıma sunularak hap başına fiyatı düşürülmüştür ve NHS aracılığıyla mevcuttur.[kaynak gereklidir] Çin'de CMOAPI, Tadalafil tozunun en büyük üreticisidir.[42]
Araştırma
[düzenle]
Tadalafil, Peyronie hastalığının tedavisi için araştırılmaktadır.[43][44]