Bugün öğrendim ki: Popüler kültürde psikedelik mantarların kadim, yaygın ve binlerce yıldır şamanlar tarafından kullanıldığı şeklinde tasvir edilmesine rağmen, bunu destekleyecek sınırlı antropolojik ve tarihsel araştırma bulunmaktadır; güvenilir tek kanıt ise bunların Kolomb öncesi Meksika'da ritüel amaçlı kullanıldığını göstermektedir.

---

Bazı mantar türlerinde bulunan kimyasal bileşik

Farmasötik bileşik

Psilosibin

INN: PsilosibinKlinik verilerTelaffuz si-lö-SAY-bin, Diğer isimlerPsilosibin; Psilosibin; Psilosibin; Psilosibin; Psilosin fosfat; Psilosin fosfat esteri; O-Fosforil-4-hidroksi-N,N-dimetiltriptamin; 4-Fosforiloksi-N,N-dimetiltriptamin; 4-PO-DMT; COMP360; COMP-360; CY-39; CY39; PSOP, Psilosibin (USAN ABD)Bağımlılık

riskiDüşük[1][2][3][4][5]Bağımlılık

riskiDüşük[1][6]Uygulama yolları

İlaç sınıfıSerotonerjik psikedelik; Halüsinojen; Serotonin reseptör agonisti; Serotonin 5-HT2A reseptör agonisti[8]ATC kodu

Yok

Yasal durumYasal durum

AV: S9/S8 (Kontrollü Madde)

BR: F Sınıfı 2 (Yasaklanmış psikotropikler)[9]

KA: Çizelge III

BK: A Sınıfı

ABD: Çizelge I

Farmakokinetik verilerBiyoyararlanımOral: %52,7 ± 20,4 (psilosin olarak) (n=3)[10][11][12]Protein bağlanması%66[13]MetabolizmaKaraciğer, diğer dokular:[11][10][7][22]

• Defosforilasyon (ALPTooltip alkalin fosfataz)

• Demetilasyon ve deaminasyon (MAOTooltip monoamin oksidaz)

• Oksidasyon (ALDHTooltip aldehit dehidrogenaz)

• Glukuronidasyon (UGT'ler)Metabolitler• Psilosin[11][10][7]

• Psilosin-O-glukuronid[10][7]

• 4-Hidroksiindol-3-asetaldehit[10][7]

• 4-Hidroksiindol-3-asetik asit (4-HIAA)[10][7]

• 4-Hidroksitriptofol[10][7]Etki başlangıcıOral: 0,5–0,8 (aralık 0,1–1,5) s[14][11]

IVTooltip İntravenöz enjeksiyon: anında[15][16]Eliminasyon yarı ömrüOral (psilosin olarak): 2,1–4,7 s (aralık 1,2–18,6 s)[10][17][18]

IVTooltip İntravenöz uygulama (psilosin olarak): 1,2 s (aralık 1,8–4,5 s)[10][2]Etki süresiOral: 4–6 s (aralık 3–12 s)[11][19][20]

IVTooltip İntravenöz enjeksiyon: 15–60 dk (1–2 mg)[2][12][15][16]Atılımİdrar (çoğunlukla psilosin-O-glukuronid olarak, %2–4 değişmemiş psilosin olarak)[10][7][21]Tanımlayıcılar

[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-4-il] dihidrojen fosfat

CAS Numarası

520-52-5 E

PubChem CIDDrugBankChemSpider

10178 E

UNIIKEGG

D12881 E

ChEBI

CHEBI:8614 E

ChEMBL

ChEMBL194378 E

CompTox Panosu (EPA)ECHA Bilgi Kartı100.007.542 Kimyasal ve fiziksel verilerFormülC12H17N2O4PMolar kütle 284,252 g·mol−13B Model (JSmol)Erime noktası220–228 °C (428–442 °F) [23]

CN(C)CCC1=CNC2=C1C(=CC=C2)OP(=O)(O)O

InChI=1S/C12H17N2O4P/c1-14(2)7-6-9-8-13-10-4-3-5-11(12(9)10)18-19(15,16)17/h3-5,8,13H,6-7H2,1-2H3,(H2,15,16,17) E

Anahtar:QVDSEJDULKLHCG-UHFFFAOYSA-N E

Psilosibin, aynı zamanda 4-fosforiloksi-N,N-dimetiltriptamin (4-PO-DMT) olarak da bilinir,[a] halüsinojenik ve serotonerjik etkilere sahip 200'den fazla mantar türünde bulunan doğal olarak oluşan bir triptamin alkaloidi ve araştırılan bir ilaçtır.[20][25] Etkiler öfori, algı değişiklikleri, çarpıtılmış zaman algısı (beyin desenkronizasyonu yoluyla)[26] ve algılanan ruhsal deneyimleri içerir. Ayrıca mide bulantısı ve panik atak gibi olumsuz reaksiyonlara da neden olabilir.

Psilosibin, psilosinin bir ön ilacıdır.[20] Yani, bileşiğin kendisi biyolojik olarak inaktiftir ancak vücut tarafından hızla psilosine dönüştürülür.[20] Psilosibin, fosfataz enzimleri aracılığıyla aracılık edilen defosforilasyon yoluyla psilosine dönüştürülür.[27][20] Psilosin, nörotransmitter serotonin ile kimyasal olarak ilişkilidir ve serotonin reseptörlerinin non-selektif bir agonisti olarak işlev görür.[20] Serotonin reseptörlerinden biri olan serotonin 5-HT2A reseptörünün aktivasyonu, psilosinin ve diğer serotonerjik psikedeliklerin halüsinojenik etkilerinden özellikle sorumludur.[20] Psilosibin genellikle oral yolla alınır.[20] Bu yolla, başlangıcı yaklaşık 20 ila 50 dakika, zirve etkileri yaklaşık bir ila iki saat içinde ve süresi yaklaşık dört ila altı saattir.[11][19][20][14]

Psilosibin mantarları, Kolomb öncesi Meksika'da ritüelistik olarak kullanılmıştı, ancak bunların yaygın antik kullanımlarına dair iddialar büyük ölçüde abartılmıştır ve modern idealizasyon ve ideolojiden kaynaklanmaktadır.[28] 1958'de İsviçreli kimyager Albert Hofmann, Psilocybe mexicana mantarından psilosibin ve psilosini izole etti. İşvereni Sandoz, psikedelik terapi kullanımı için saf psilosibini dünya çapında doktorlara ve klinisyenlere pazarladı ve sattı. 1960'lar ve 1970'lerin giderek kısıtlayıcı uyuşturucu yasaları, psilosibinin ve diğer halüsinojenlerin etkileri üzerine bilimsel araştırmaları engelledi, ancak bir sonraki on yılda psilosibin mantarlarının nasıl yetiştirileceğine dair artan bilgi mevcudiyeti sayesinde entojen olarak popülaritesi arttı.

Psilosibin içeren mantarların bulundurulması çoğu ülkede yasa dışı hale getirildi ve psilosibin, 1971 Birleşmiş Milletler Psikotrop Maddeler Sözleşmesi kapsamında Çizelge I kontrollü madde olarak sınıflandırıldı. Psilosibin, depresyon, madde kullanım bozuklukları, obsesif kompulsif bozukluk ve küme baş ağrıları gibi diğer durumlar gibi psikiyatrik bozuklukların tedavisinde olası bir ilaç olarak araştırılmaktadır.[29] Psilosibin, 2023'te Avustralya'da tedaviye dirençli depresyon tedavisi için onaylandı.[30][31] Tedaviye dirençli depresyon için Amerika Birleşik Devletleri'nde ileri aşama klinik deneylerdedir.[32][33][34] Özellikle yüksek dozlarda ve psikolojik destekle birleştirildiğinde, psilosibin genellikle plaseboyu geride bırakan ancak konvansiyonel SSRI'lara göre yalnızca mütevazı avantajlar gösteren hızlı ve bazen kalıcı antidepresan etkiler üretebilir; kanıt kalitesi genellikle düşüktür ve deneme yanlılığı yaygındır.[kaynak belirtilmeli]

Kullanımlar

[düzenle]

Ayrıca bakınız: Psikedelik ilaç § Kullanımlar

Psilosibin rekreasyonel, ruhsal (entojen olarak) ve tıbbi olarak kullanılır.[35] Öncelikle oral yolla alınır, ancak intravenöz enjeksiyon gibi diğer uygulama yolları, farmasötik sınıf psilosibin tozu kullanan lisanslı tıp araştırmacıları tarafından bazen kullanılır. Enjeksiyon, lisanssız kişiler tarafından asla denenmemelidir.[7]

Tıbbi

[düzenle]

2023'te Terapötik Ürünler İdaresi (TGA), Avustralya'da tedaviye dirençli depresyon tedavisi için psilosibini onayladı.[36][37][38] Ayrıca depresyon ve Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa gibi diğer yerlerde çeşitli başka endikasyonlar için geliştirilme aşamasındadır, ancak henüz diğer ülkelerde onaylanmamıştır (aşağıya bakınız).[10][29][34]

Dozaj

[düzenle]

Ayrıca bakınız: Psikedelik ilaç § Dozaj ve Psilosibin mantarı § Dozaj

Psilosibin, psikedelik olarak oral yolla 5 ila 40 mg dozlarında kullanılır.[14][39] Düşük dozlar 5 ila 10 mg, orta veya "iyi etki" dozu 20 mg ve yüksek veya ego-çözülme dozları 30 ila 40 mg'dır.[14][39] Psilosibinin etkileri, 70 kg vücut ağırlığı başına 3 mg gibi düşük bir dozda öznel olarak algılanabilir.[39][40] Mikrodosaj, 2,5 mg'dan az eşik altı psilosibin dozlarının kullanılmasını içerir.[14][39]

Psilosibin, psilosibin içeren mantarlar şeklinde kullanıldığında, mikrodoslar kurutulmuş mantarlar için 0,1 g ila 0,3 g ve psikedelik dozlar 1,0 g ila 3,5–5,0 g'dır.[41][42][7] Önceki 1,0 ila 5,0 g aralığı, yaklaşık 10 ila 50 mg psilosibin dozlarına karşılık gelir.[7] Psilosibin içeren mantarlar psilosibin ve psilosin içerikleri açısından farklılık gösterir, ancak tipik olarak mantarların kuru ağırlığının yaklaşık %1'ini oluşturur (toplam veya birleşik psilosibin ve psilosin içeriği açısından).[42][43][21][7][27][44][45][46] Psilosin, iki bileşiğin moleküler ağırlık farkından dolayı psilosibinden yaklaşık 1,4 kat daha güçlüdür.[21][47][48]

Mevcut formlar

[düzenle]

Psilosibin en yaygın olarak Psilocybe cubensis gibi Psilocybe türleri gibi psilosibin içeren mantarlar şeklinde tüketilir. Sentetik olarak da hazırlanabilir, ancak araştırma ortamları dışında tipik olarak bu formda kullanılmaz. Form ne olursa olsun, psilosibin genellikle oral yolla alınır. Belirli mantar türlerinde bulunan psilosibin çeşitli şekillerde tüketilebilir: taze veya kurutulmuş meyve gövdeleri tüketerek, bitkisel çay hazırlayarak veya acı tadı gizlemek için diğer gıdalarla karıştırarak.[49] Nadir durumlarda insanlar, sistemik mikolojik enfeksiyon ve hastaneye yatış gibi ciddi tıbbi komplikasyonlarla mantar özlerini intravenöz olarak enjekte etmişlerdir.[50][51][52][53] Psilosibinin (ve 4-AcO-DMT gibi ilgili psikedeliklerin) başka bir formu, psikedelik mantar mağazalarında satın alınabilen çikolata barları ve sakızlar gibi mantar yiyecekleridir.

Etkiler

[düzenle]

Psilosibin çeşitli psikolojik, algısal, kişilerarası ve fiziksel etkiler üretir.[14]

Psikolojik ve algısal etkiler

[düzenle]

Psilosibin alındıktan sonra kullanıcı, yönelim bozukluğu, uyuşukluk, neşe, öfori, neşe ve depresyonu içerebilecek geniş bir yelpazede duygusal etkiler yaşayabilir. Bir çalışmada, yüksek doz verilen gönüllülerin %31'i önemli korku hissettiğini ve %17'si geçici paranoya yaşadığını bildirdi.[50] Johns Hopkins'teki çalışmalarda, orta doz verilenler arasında ("derin ve faydalı bir deneyim olasılığı vermek" için yeterli olsa da) olumsuz deneyimler nadirdi, yüksek doz verilenlerin üçte biri ise anksiyete veya paranoya yaşadı.[54][55] Düşük dozlar halüsinojenik etkileri tetikleyebilir. Etkilenen kişinin çok renkli geometrik şekiller ve canlı hayali diziler gördüğü kapalı göz halüsinasyonları meydana gelebilir.[40] Bazı insanlar, renkleri görüntülerken dokunsal duyumlar gibi sinestezi bildirir.[56]: 175 Yüksek dozlarda psilosibin, "duygusal tepkilerin yoğunlaşmasına, iç gözlem yeteneğinin artmasına, ilkel ve çocuksu düşünceye gerilemeye ve belirgin duygusal alt tonlarla canlı hafıza izlerinin aktive olmasına" yol açabilir.[57] Açık göz görsel halüsinasyonları yaygındır ve çok ayrıntılı olabilir, ancak nadiren gerçeklikle karıştırılır.[40]

Psilosibinin zamanın geçişinin öznel deneyimini güçlü bir şekilde etkilediği bilinmektedir.[58][26] Kullanıcılar genellikle zamanın yavaşladığını hissederler, bu da "dakikaların saat gibi görünmesine" veya "zamanın durmasına" yol açar.[59] Çalışmalar, psilosibinin deneklerin 2,5 saniyeden uzun zaman aralıklarını tahmin etme yeteneğini önemli ölçüde bozduğunu, 2 saniyeden uzun vuruş aralıklarına senkronize olma yeteneğini bozduğunu ve tercih ettikleri dokunma hızını azalttığını göstermiştir.[59][60] Bu sonuçlar, ilacın prefrontal korteks aktivitesi[61] ve prefrontal korteksin zaman algısındaki rolü üzerindeki etkileriyle tutarlıdır,[62] ancak psilosibinin zaman algısı üzerindeki etkilerinin nörokimyasal temeli kesin olarak bilinmemektedir.[63]

Hoş bir deneyim yaşayan kullanıcılar başkalarıyla, doğayla ve evrenle bir bağlantı hissi yaşayabilirler; diğer algılar ve duygular da genellikle yoğunlaşır. Hoş olmayan bir deneyim ("kötü yolculuk") yaşayan kullanıcılar, korku, diğer nahoş duygular ve zaman zaman tehlikeli davranışlarla eşlik eden bir reaksiyonu anlatır. "Kötü yolculuk" terimi genellikle yalnızca bu duyguların geçici bir deneyimini değil, öncelikle korku veya diğer nahoş duygularla karakterize edilen bir reaksiyonu tanımlamak için kullanılır. Bir kötü yolculuğa çeşitli faktörler katkıda bulunabilir, buna duygusal veya fiziksel bir düşüş sırasında veya destekleyici olmayan bir ortamda ("set ve ortam"a bakınız) "gezinmek" dahildir. Psilosibinin diğer ilaçlarla, alkol dahil olmak üzere, birlikte alınması da kötü bir yolculuk olasılığını artırabilir.[50][64] Deneyimin süresi dışında, psilosibinin etkileri benzer dozlarda liserjik asit dietilamid (LSD) veya meskalin ile benzerdir. Ancak Psikedelik Ansiklopedisi'nde yazar Peter Stafford şöyle yazıyor: "Psilosibin deneyimi daha sıcak, o kadar zorlayıcı değil ve daha az izole edici görünüyor. İnsanlar arasında, LSD kullandıklarında olduğundan genellikle çok daha fazla iletişim kurarak bağlantılar kurma eğilimindedir."[65]: 273

Set, ortam ve düzenleyici faktörler

[düzenle]

Psilosibinin etkileri oldukça değişkendir ve kullanıcının deneyime sahip olduğu zihniyet ve ortama bağlıdır; bu faktörlere yaygın olarak set ve ortam denir. 1960'ların başlarında Timothy Leary ve Harvardlı meslektaşları, set ve ortamın psilosibinin etkilerindeki rolünü araştırdılar. Rahat bir oturma odasına benzeyecek şekilde tasarlanmış bir ortamda 175 gönüllüye (çeşitli geçmişlerden) ilacı uyguladılar. Gönüllülerin 98'ine deneyimlerini ve arka plan ile durumsal faktörlerin katkısını değerlendirmek için anketler verildi. Daha önce psilosibin deneyimi olanlar, ilacı yeni deneyenlere göre daha hoş deneyimler bildirdiler. Grup büyüklüğü, doz, hazırlık ve beklenti, ilaç tepkisinin önemli belirleyicileriydi. Genel olarak, sekizden fazla grupta olanlar, grupların daha az destekleyici olduğunu ve deneyimlerinin daha az hoş olduğunu hissettiler. Buna karşılık, daha küçük gruplar (altıdan az) daha destekleyici olarak görüldü ve bu gruplarda ilaca daha olumlu tepkiler bildirdiler. Leary ve meslektaşları, psilosibinin kişilişler arası etkileşimlere ve çevresel uyarılara karşı daha duyarlı hale getirdiği için önerilebilirliği artırdığını öne sürdüler.[66] Bu bulgular, Jos ten Berge'nin (1999) daha sonra yaptığı bir incelemede doğrulandı; bu incelemede dozun, setin ve ortamın sanatçıların yaratıcılığı üzerindeki psikedelik ilaçların etkilerini test eden deneylerin sonucunu belirlemede temel faktörler olduğu sonucuna varıldı.[67]

Ek çalışmalar, destekleyici ortamların panik, paranoya veya psikolojik sıkıntı dahil olmak üzere olumsuz reaksiyon olasılığını önemli ölçüde azalttığını göstermektedir. Olumlu terapötik sonuçlar, katılımcının çevreye ve kolaylaştırıcılara olan güveniyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[68][69]

Zihin teorisi ağı ve varsayılan mod ağı

[düzenle]

Psilosibin dahil olmak üzere psikedeliklerin, "zihin teorisi ağı" (ToMN) ve varsayılan mod ağı (DMN) olarak bilinen farklı beyin bölgesi kümelerini etkilediği gösterilmiştir.[70] ToMN, çıkarım yapmayı ve sosyal durumları kalıplara göre anlamayı içerirken,[71] DMN daha çok iç gözlem ve benlik duygusuyla ilgilidir.[70] Özellikle DMN, majör depresif bozukluğu (MDD) olan hastalarda artan ruminasyon ve kötüleşen benlik imajıyla ilişkilidir.[72] Tek kullanımlık psilosibin ile yapılan çalışmalarda, DMN'nin alanlarında azalmış fonksiyonel bağlantı (beyin alanları arasındaki iletişim) görüldü. Bu, psilosibinin iç gözlemle ilgili beyin alanlarının ilacın etkileri altında işlevselliğinin azalması nedeniyle kişinin çevresiyle olan bağlantı duygusunu artırmasındaki çalışmasına işlevsel bir içgörü sağlar.[73] Buna karşılık, ToMN ile ilgili beyin alanları, psikedeliklere yanıt olarak artan aktivite ve fonksiyonel aktivasyon gösterdi. Bu sonuçlar psilosibine özgü değildi ve meskalin ve LSD ile yapılan benzer denemelerde beyin aktivasyonunda önemli bir fark bulunmadı. DMN ve ToMN hakkındaki bilgiler ve çalışmalar nispeten seyrek olup, diğer psikiyatrik hastalıklarla ve psikedeliklerin kullanımıyla bağlantıları büyük ölçüde bilinmemektedir.[70]

Grup algıları

[düzenle]

Psilosibinin "kişisel içgörüler"i[74] ve psikososyal etkileri hakkındaki ek antropolojik çalışmalarla, birçok geleneksel toplumda psilosibin gibi güçlü zihin aktif maddelerin düzenli olarak "terapötik amaçlar veya normal, gündelik gerçekliğin ötesine geçmek için ritüelistik olarak tüketildiği" görülebilir.[75] Psilosibinin bireyler üzerindeki olumlu etkileri, Batı biyomedikal bakış açısından uzaklaşarak antropolojik bir yaklaşım benimseyerek gözlemlenebilir; bu, Leary'nin yaptığı çalışmalarla desteklenmektedir.[76] Psilosibinin şamanik iyileştirme ritüelleri için sıkça kullanıldığı belirli geleneksel toplumlarda, grup kolektifleri, rehberlerini, şifacılarını ve şamanlarını acılarını, ağrılarını ve yaralarını hafifletmeye yardım ettikleri için över. Bunu, grubun veya sadece rehberin, birinin vücudunda bulunan herhangi bir "toksik psikik kalıntıyı veya büyücülük implantını" çıkarmaya yardımcı olmak için psilosibin aldığı bir grup ritüel pratiği yoluyla yaparlar.[75]

"Klasik" psikedelikleri kullanan grup terapileri, Batı dünyasında klinik uygulamada daha yaygın hale gelmektedir.[77] Kanıtlar güvenliğini ve etkinliğini göstermeye devam ederse bunun artması speküle edilmektedir.[78] Sosyal anlamda grup, psilosibin etrafındaki deneyimleri ve mantara toplu olarak nasıl baktıkları tarafından şekillendirilir. Antropoloji makalesinde belirtildiği gibi,[75] grup birlikte bir "yolculuğa" katılır, böylece rollerin, hiyerarşilerin ve cinsiyetin öznel olarak anlaşıldığı ruhsal, sosyal bedene katkıda bulunur.[75]

Kültürel önemi ve "mistik" deneyimler

[düzenle]

Psilosibin mantarları, dini, kehanet veya ruhsal bağlamlarda Yerli Amerikalı kültürlerinde kullanılmıştır ve kullanılmaya devam etmektedir. Entojen kelimesinin ("içindeki tanrı") anlamını yansıtarak, mantarlar kutsal dünyalara erişim sağlayan güçlü ruhsal sakramentler olarak kabul edilir. Tipik olarak küçük grup topluluk ortamlarında kullanılır, grup uyumunu artırır ve geleneksel değerleri yeniden teyit ederler.[79] Terence McKenna, psilosibin mantarlarının dünya çapındaki uygulamalarını Dünya ile ve doğanın gizemleriyle ilgili bir kültürel etosun parçası olarak belgeledi ve mantarların öz farkındalığı ve "Aşkın Öteki" ile bir temas hissini geliştirdiğini öne sürdü - doğayla olan bağlantımızın daha derin bir anlayışını yansıtarak.[80]

Psikedelik ilaçlar, dini veya ruhsal eğilimli kişilerde kalıcı kişisel anlama ve ruhsal öneme sahip bilinç durumları uyandırabilir; bu durumlara mistik deneyimler denir. Bazı akademisyenler, ilaç kaynaklı mistik deneyimin birçok niteliğinin, meditasyon veya holotropik nefes çalışması gibi ilaçsız tekniklerle elde edilen mistik deneyimlerden ayırt edilemez olduğunu öne sürmüşlerdir.[81][82] 1960'larda Walter Pahnke ve meslektaşları, mistik bilinç olarak adlandırdıkları mistik deneyimleri, ortak özelliklerini kategorize ederek sistematik olarak değerlendirdiler. Pahnke'ye göre bu kategoriler "kültürel olarak belirlenmiş felsefi veya teolojik yorumlardan arınmış evrensel bir psikolojik deneyimin çekirdeğini tanımlar" ve araştırmacıların mistik deneyimleri niteliksel, sayısal bir ölçekte değerlendirmelerine olanak tanır.[83]

1962'de Leary'nin gözetiminde Harvard İlahiyat Fakültesi'nde Pahnke tarafından yürütülen Marsh Chapel Deneyi'nde,[84] psilosibin verilen ilahiyat öğrencisi gönüllülerin neredeyse tamamı derin dini deneyimler bildirdi.[85] Katılımcılardan biri, karşılaştırmalı din üzerine çeşitli ders kitaplarının yazarı olan din bilgini Huston Smith idi; o, deneyimini "şimdiye kadar yaşadığım en güçlü kozmik eve dönüş" olarak nitelendirdi.[86] Deneyin 25 yıllık bir takibinde, psilosibin verilen tüm denekler, deneyimlerinin "gerçek bir mistik doğaya" sahip unsurları olduğunu ve bunu ruhsal yaşamlarının en önemli anlarından biri olarak nitelendirdiklerini söylediler.[87]: 13 Psikedelik araştırmacı Rick Doblin, çalışmayı çift kör prosedürün yanlış uygulanması ve mistik deneyim anketindeki birkaç kesin olmayan soru nedeniyle kısmen kusurlu olarak değerlendirdi. Bununla birlikte, çalışmanın, "uyuşturucu kaynaklı mistik deneyimlerin hem anlık içeriği hem de uzun vadeli etkileri açısından uyuşturucusuz mistik deneyimlerden herhangi bir şekilde daha aşağı olduğu iddiasına" önemli şüpheler düşürdüğünü söyledi.[87]: 24 Psikiyatrist William A. Richards bu düşünceye katıldı ve 2007 tarihli bir incelemede, "[psikedelik] mantar kullanımının, sözde spontane beyin kimyası değişiklikleri yoluyla ortaya çıkanlara benzer, hatta özdeş olan vahy edici deneyimleri uyandırmak için bir teknoloji oluşturabileceğini" yazdı.[88]

Johns Hopkins Tıp Fakültesi'nden bir grup araştırmacı, Roland Griffiths liderliğinde, mistik deneyim anketinin değiştirilmiş bir versiyonunu ve titiz bir çift kör prosedürü kullanarak psilosibin deneyiminin anlık ve uzun vadeli psikolojik etkilerini değerlendirmek için bir çalışma yürüttü.[89] Griffiths, çalışmasının Leary'nin çalışmasıyla benzerliği hakkındaki bir röportajda farkı şöyle açıkladı: "Psilosibin ile titiz, sistematik araştırmalar yürütüyoruz ve dikkatle izlenen koşullar altında, Dr. Leary'nin 1960'ların başında vazgeçtiği bir yol."[90] Uzmanlar, 2006'da yayınlanan Ulusal Uyuşturucu Kötüye Kullanım Enstitüsü tarafından finanse edilen çalışmayı, deneysel tasarımının sağlamlığı nedeniyle övdü.[b] Deneyde, halüsinojen deneyimi olmayan 36 gönüllüye ayrı seanslarda psilosibin ve metilfenidat (Ritalin) verildi; metilfenidat seansları kontrol ve psikoaktif plasebo görevi gördü. Mistik deneyim derecesi, Ralph W. Hood tarafından geliştirilen bir anket kullanılarak ölçüldü;[91] deneklerin %61'i psilosibin seanslarından sonra "tam bir mistik deneyim" bildirdi, oysa metilfenidat deneyimlerinden sonra yalnızca %13'ü böyle bir sonuç bildirdi. Psilosibin aldıktan iki ay sonra katılımcıların %79'u artan yaşam memnuniyeti ve esenlik duygusu bildirdi. Katılımcıların yaklaşık üçte biri (%13'ü toplamda) psilosibin seansı sırasında bir noktada güçlü ila aşırı bir "korku deneyimi" veya disfori (yani bir "kötü yolculuk") yaşadı (metilfenidat seansı sırasında hiçbir denek tarafından bildirilmedi); bu disforinin seansın tamamına hakim olduğunu bildirenler yaklaşık üçte biriydi (toplamın %13'ü). Bu olumsuz etkilerin araştırmacılar tarafından kolayca yönetildiği ve özbenlik duygusu üzerinde kalıcı olumsuz bir etkisi olmadığı bildirildi.[92]

14 ay sonra yapılan bir takip çalışması, katılımcıların deneyime derin kişisel anlam atfetmeye devam ettiğini doğruladı. Deneklerin neredeyse üçte biri, deneyimin hayatlarının tek en anlamlı veya ruhsal olarak önemli olayı olduğunu bildirdi ve üçte ikisinden fazlası bunu ruhsal olarak en önemli beş olayından biri olarak bildirdi. Yaklaşık üçte ikisi, deneyimin esenlik veya yaşam memnuniyeti duygularını artırdığını söyledi.[85] Psilosibin aldıktan 14 ay sonra bile, mistik deneyimler bildirenler, yetişkinler için yaşam boyu kararlı olan kişilik özelliği olan Açıklık/Entelektüel'de ortalama 4 yüzde puan daha yüksek puan aldı. Benzer şekilde, 2010'da yapılan ve halüsinojenik ilaç kullanımının faydalarını ve zararlarını araştırmayı amaçlayan çevrimiçi bir anket çalışmasında, psilosibin kullanan 503 kişiden %60'ı psilosibin kullanımının esenlik duyguları üzerinde uzun vadeli olumlu bir etkiye sahip olduğunu bildirdi.[50][93]

Fiziksel etkiler

[düzenle]

Yaygın tepkiler arasında göz bebeklerinin genişlemesi (%93); kalp atış hızında değişiklikler (%100), artışlar (%56), azalmalar (%13) ve değişken tepkiler (%31) dahil; kan basıncında değişiklikler (%84), hipotansiyon (%34), hipertansiyon (%28) ve genel instabilite (%22) dahil; germe refleksi değişiklikleri (%86), artışlar (%80) ve azalmalar (%6) dahil; mide bulantısı (%44); titreme (%25); ve dismetri (%16) (hareketleri doğru bir şekilde yönlendirme veya sınırlama yeteneği eksikliği) bulunur.[2][c] Psilosibinin sempatomimetik veya kardiyovasküler etkileri, artan kalp hızı ve kan basıncı dahil, genellikle hafiftir.[35][2] Ortalama olarak, zirve kalp hızı 5 bpm, zirve sistolik kan basıncı 10 ila 15 mm Hg ve zirve diyastolik kan basıncı 5 ila 10 mm Hg artar.[35][2] Ancak kan basıncındaki geçici artışlar, önceden hipertansiyonu olan kullanıcılar için bir risk faktörü olabilir.[40] Psilosibinin somatik etkileri, birkaç erken klinik çalışma ile doğrulanmıştır.[95] 2005'te Birleşik Krallık'ta kulüp müdavimleri arasında yapılan bir anket, önceki yıl psilosibin mantarı kullananların dörtte birinden fazlasının mide bulantısı veya kusma yaşadığını buldu, ancak bu durum psilosibinden ziyade mantardan kaynaklanıyordu.[50] Bir çalışmada, 21 gün boyunca günde kademeli olarak artan dozlarda psilosibin uygulanması, elektrolit seviyeleri, kan şekeri seviyeleri veya karaciğer toksisite testleri üzerinde ölçülebilir bir etkiye sahip değildi.[2]

Başlangıç ve süre

[düzenle]

Psilosibinin oral yolla alınmasının etki başlangıcı ortalama 0,5 ila 0,8 saat (%30–50 dakika) olup, aralığı 0,1 ila 1,5 saat (%5–90 dakika)'dir.[14][11] Zirve psikoaktif etkiler yaklaşık 1,0 ila 2,2 saat (%60–130 dakika) içinde meydana gelir.[11][14] Psilosibinin oral yolla etki süresinin sona ermesi ortalama yaklaşık 6 ila 7 saattir.[96] Psilosibinin oral yolla etki süresi yaklaşık 4 ila 6 saattir (aralık 3–12 saat).[11][14][19] İntravenöz enjeksiyonla 1 mg'lık küçük bir dozun süresi 15 ila 30 dakikaydı.[2][12] Başka bir çalışmada, 60 saniye boyunca intravenöz enjeksiyonla 2 mg psilosibin verildiğinde anında bir başlangıç oldu, 4 dakika sonra sürekli bir zirveye ulaştı ve 45 ila 60 dakika sonra tamamen azaldı.[15][16]

Kontrendikasyonlar

[düzenle]

Psilosibinin kontrendikasyonları çoğunlukla, psikedelik deneyim sırasında veya sonrasında psikozun nadir görülen olumsuz etkisi dahil olmak üzere psikolojik sıkıntı riskini artıran psikiyatrik durumlardır.[11][97] Bu durumlar arasında psikoz öyküsü, şizofreni, bipolar bozukluk veya sınır kişilik bozukluğu bulunabilir.[11][98] İlerideki araştırmalar, bu tür durumlara sahip kişilerde psilosibin kullanımı hakkında daha fazla güvenlik bilgisi sağlayabilir.[11] Bu bağlamda, psilosibin ve diğer psikedeliklerin yukarıda belirtilen tüm durumların tedavisi için araştırılıyor olması dikkat çekicidir.[99][100][101][102][103][104]

Psilosibin ayrıca bu popülasyonda yetersiz araştırma nedeniyle hamile veya emziren kadınlarda kontrendike kabul edilir.[11] Psilosibin ile kalp hızı ve kan basıncında geçici artışlar olduğundan, kontrolsüz kardiyovasküler durumlar psilosibin için göreceli bir kontrendikasyondur.[11] Atipik antipsikotikler ve bazı antidepresanlar gibi Serotonin 5-HT2A reseptör antagonistleri, psilosibinin halüsinojenik etkilerini bloke edebilir ve bu nedenle bu anlamda kontrendike kabul edilebilir.[105][106] Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler), psilosibinin etkilerini güçlendirebilir ve risklerini artırabilir.[105]

Advers etkiler

[düzenle]

Psikedelik mantar kullanımına bağlı nispeten az sayıdaki ölümcül olayların çoğu, diğer ilaçların, özellikle alkolün eş zamanlı kullanımını içerir. Psilosibin mantar kullanımından kaynaklanan yaygın bir olumsuz etki, insanların endişeli, kafası karışık, ajite veya yönü bozulmuş hale geldiği "kötü yolculuklar" veya panik reaksiyonlarıdır.[107] Akut psikotik epizotların ciddi vakaları kazalara, kendine zarar verme veya intihar girişimlerine yol açabilir.[50] Hiçbir çalışma psilosibini doğum kusurlarıyla ilişkilendirmemiştir,[108] ancak hamile kadınların kullanımından kaçınması önerilir.[109]

Psikiyatrik advers etkiler

[düzenle]

Psilosibin içeren mantarların tüketiminden sonra panik reaksiyonları ortaya çıkabilir, özellikle alım kazara veya beklenmedik bir şekilde gerçekleşirse. Literatürde şiddetli davranışlar, intihar düşünceleri,[110] şizofreni benzeri psikoz[111][112] ve nöbetler[113] ile karakterize reaksiyonlar bildirilmiştir. 2005'te Birleşik Krallık'ta yapılan bir anket, önceki yıl psilosibin mantarı kullananların neredeyse dörtte birinin panik atak geçirdiğini buldu.[50] [doğrulanamadı] Daha az bildirilen olumsuz etkiler arasında paranoya, kafa karışıklığı, uzamış derealizasyon (gerçeklikten kopma) ve mani bulunur.[93] Psilosibin kullanımı geçici olarak depersonalizasyon bozukluğu durumunu tetikleyebilir.[114] Şizofrenisi olanlar tarafından kullanım, hastaneye yatış gerektiren akut psikotik durumları tetikleyebilir.[115]

Psilosibinin neden olduğu semptomların şizofreni semptomlarına benzerliği, ilacı şizofreninin davranışsal ve nörogörüntüleme çalışmalarında yararlı bir araştırma aracı haline getirmiştir.[116][117][118] Her iki durumda da, psikotik semptomların, beyindeki "duyusal ve bilişsel bilginin yetersiz kapılanmasından" kaynaklandığı ve bunun "bilişsel parçalanmaya ve psikoz"a yol açtığı düşünülmektedir.[117] Psilosibin kullanımından uzun süre sonra flaşbackler (önceki bir psilosibin deneyiminin kendiliğinden tekrarları) meydana gelebilir. Halüsinojen kalıcı algı bozukluğu (HPPD), psikedelik maddeler tarafından oluşturulanlara benzer görsel bozuklukların sürekli varlığı ile karakterizedir. Ne flaşbackler ne de HPPD yaygın olarak psilosibin kullanımıyla ilişkilidir[50] ve HPPD ile psikedelikler arasındaki korelasyonlar, çoklu ilaç kullanımı ve diğer değişkenler nedeniyle daha da belirsizleşir.[119]

Tolerans ve bağımlılık

[düzenle]

Psilosibine karşı tolerans hızla gelişir ve kaybolur; haftada birden fazla kez tüketilmesi, etkilerin azalmasına yol açabilir. Tolerans birkaç gün içinde kaybolur, bu nedenle dozlar etkiden kaçınmak için birkaç gün arayla verilebilir.[6] Psilosibin ile LSD arasında,[121] ve psilosibin ile meskalin ve DOM gibi fenetilaminler arasında çapraz tolerans gelişebilir.[122]

Psilosibinin tekrarlanan kullanımı fiziksel bağımlılığa yol açmaz.[2] 2008'de yapılan bir çalışma, ABD verilerine dayanarak 2000'den 2002'ye kadar ergenlik döneminde başlayan (burada 11-17 yaş arası olarak tanımlanmıştır) halüsinojenik ilaçların (psilosibin dahil) kullanımının yetişkinlikte uyuşturucu bağımlılığı riskini artırmadığı sonucuna varmıştır; bu durum, ergenlik döneminde esrar, kokain, inhalanlar, anksiyolitik ilaçlar ve uyarıcıların kullanımının aksineydi, bunların hepsi "uyuşturucu bağımlılığıyla ilişkili klinik özelliklerin gelişmesi için aşırı risk" ile ilişkilendirilmiştir.[3] Benzer şekilde, 2010'da yapılan Hollanda'da yapılan bir çalışma, psilosibin mantarlarının alkol, esrar, kokain, ecstasy, eroin ve tütün dahil olmak üzere 19 rekreasyonel ilacın bir seçimine kıyasla göreceli zararlılığını sıralamıştır. Psilosibin mantarları, en düşük zarara sahip yasa dışı ilaç olarak sıralanmıştır,[4] Birleşik Krallık'taki uzman gruplarının daha önce vardığı sonuçları doğrulamaktadır.[5]

Uzun vadeli etkiler

[düzenle]

Psilosibinin ve diğer psikedeliklerin sık tekrarlanan kullanımının potansiyel bir riski, serotonin 5-HT2B reseptör aktivasyonuna bağlı kardiyak fibrozis ve valvülopatidir.[123][124] Ancak tek yüksek dozların veya seyrek aralıklı dozların (örneğin aylar arayla) güvenli olduğu düşünülmektedir ve kardiyak toksisite endişeleri daha çok kronik psikedelik mikrodoslama veya çok sık aralıklı kullanımla (örneğin haftalık) ilgilidir.[123][124]

Doz aşımı

[düzenle]

Psilosibinin toksisitesi düşüktür, bu da nefes alma veya kalp sorunları gibi yaşamı tehdit eden olayları tetikleme riskinin düşük olduğu anlamına gelir.[125][107] Araştırmalar, psilosibin kullanımıyla sağlık risklerinin gelişebileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, hastaneye yatışlar nadirdir ve aşırı dozlar genellikle hafif ve kendi kendini sınırlayıcıdır.[125][107] İnsanlarda psilosibinin ölümcül dozu bilinmemektedir, ancak tipik bir rekreasyonel dozun yaklaşık 200 katı olduğu tahmin edilmektedir.[125]

Psikedelik doz aşımı yönetiminin bir incelemesi, psilosibin kaynaklı doz aşımı yönetiminin, psilosibinin fizyolojik toksisitesi nispeten sınırlı olma eğiliminde olduğundan, anksiyete ve paranoya gibi anlık olumsuz etkileri yönetmeye öncelik vermesi gerektiğini önermiştir.[126] Psilosibin zehirlenmesi nedeniyle hastaneye yatırılan kişilerin bir analizinde yüksek idrar fenetilamin (PEA) konsantrasyonları bulundu, bu da PEA'nın psilosibin zehirlenmesinin etkilerine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[126]

Serotonin reseptörlerinin seçici olmayan agonistleri olmasına rağmen, psilosibin ve liserjik asit dietilamid (LSD) gibi diğer büyük serotonerjik psikedelikler, aşırı dozun bağlamında bile serotonin sendromuna neden olmazlar.[127][125][128] Bunun nedeni, serotonin kendisinin tam bir agonist olmasına karşın, serotonin 5-HT2A reseptörü gibi serotonin reseptörlerinin parsiyel agonistleri olarak işlev görmeleridir.[127][128]

Sıçanlarda, psilosibinin oral yolla uygulandığında medyan ölümcül dozu (LD50) 280 mg/kg'dır, bu kafeininkinden yaklaşık 1,5 katıdır. Psilosibinin farelerde intravenöz uygulandığında ölümcül dozu 285 mg/kg, sıçanlarda 280 mg/kg ve tavşanlarda 12,5 mg/kg'dır.[23][129] Psilosibin, Psilocybe cubensis mantarlarının ağırlığının yaklaşık %1'ini oluşturur ve bu nedenle 60 kg'lık (130 lb) bir kişi için sıçanların 280 mg/kg LD50 değerine ulaşması için yaklaşık 1,7 kilogram (3,7 lb) kurutulmuş mantar veya 17 kilogram (37 lb) taze mantar gerekir.[50] Hayvan çalışmaları ve sınırlı insan olgu raporlarına dayanarak, psilosibinin insanlardaki ölümcül dozu 2.000 ila 6.000 mg olarak tahmin edilmiştir, bu da etkili dozu olan 6 mg'ın yaklaşık 1.000 katı ve tipik rekreasyonel doz olan 10 ila 30 mg'ın 200 katıdır.[130][125] Kimyasal Maddelerin Toksisite Kaydı, psilosibine göreceli olarak yüksek bir terapötik indeks olan 641 atar (daha yüksek değerler daha iyi bir güvenlik profiline karşılık gelir); karşılaştırma için, aspirinin ve nikotinin terapötik indeksleri sırasıyla 199 ve 21'dir.[131] Yalnızca psilosibin toksisitesinden kaynaklanan ölümcül doz bilinmemektedir ve nadiren belgelenmiştir - 2011 itibarıyla bilimsel literatürde halüsinojenik mantar doz aşımına atfedilen yalnızca iki vaka bildirilmiştir (başka ilaçların eş zamanlı kullanımı olmaksızın) ve bunlar psilosibinden başka faktörleri içerebilir.[50][d]

Etkileşimler

[düzenle]

Serotonin 5-HT2A reseptör antagonistleri, psilosibin gibi serotonerjik psikedeliklerin halüsinojenik etkilerini bloke edebilir.[105][134] Çok sayıda ilaç, antidepresanlar (trazodon ve mirtazapin gibi), antipsikotikler (kuetiapin, olanzapin ve risperidon gibi) ve ketanserin, pimavanserin, siproheptadin ve pizotifen gibi diğer ajanlar dahil olmak üzere serotonin 5-HT2A reseptör antagonisti olarak işlev görür.[105][106] Bu tür ilaçlara, psikedeliklerin halüsinojenik etkilerini önleyebildikleri veya kesintiye uğrattıkları için bazen "yolculuk kesiciler" denir.[135][106][136] Psilosibinin etkilerini önemli ölçüde azalttığı veya tamamen ortadan kaldırdığı klinik çalışmalarda özellikle gösterilen serotonin 5-HT2A reseptör antagonistleri arasında ketanserin, risperidon ve klorpromazin bulunur.[105][134]

Serotonin 5-HT1A reseptör parsiyel agonisti buspironun, psilosibinin insanlardaki halüsinojenik etkilerini önemli ölçüde azalttığı bulunmuştur.[105][134][137][138] Tersine, serotonin 5-HT1A reseptör antagonisti pindolun, ilgili psikedelik dimetiltriptaminin (DMT) halüsinojenik etkilerini insanlarda 2 ila 3 kat artırdığı bulunmuştur.[138][139] Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'ler) psilosibinin etkilerini değiştirebilir.[105][134][140] Bir klinik çalışma, psilosibinin halüsinojenik ve "iyi ilaç" etkilerinin SSRI essitalopram tarafından değiştirilmediğini, ancak anksiyete gibi "kötü ilaç etkilerinin" ve ego çözünmesinin, diğer değişikliklerin yanı sıra azaldığını bulmuştur.[134][105][140]

Diazepam, alprazolam, klonazepam ve lorazepam gibi benzodiazepinlerin yanı sıra GABAA reseptör pozitif allosterik modülatörleri olarak işlev gören alkolün, psilosibin ve diğer psikedeliklerle kombinasyon halinde sınırlı bir şekilde incelendiği ve onlarla doğrudan etkileşime girmedikleri bilinmektedir.[134][105] Ancak bu GABAerjik ilaçlar anksiyoliz, sedasyon ve amnezi gibi etkiler üretir ve bu nedenle psikedeliklerin etkilerini azaltabilir veya tersine çevirebilir.[105][135][106][136][141] Bu nedenle, rekreasyonel kullanıcılar genellikle benzodiazepinleri ve alkolü, anksiyetenin baskın olduğu psikedeliklerle yapılan zorlu halüsinojenik deneyimleri yönetmek için "yolculuk kesiciler" olarak kullanırlar.[135][106][136] Bu stratejinin güvenliği tam olarak net değildir ve riskleri olabilir,[135][134][106][136] ancak benzodiazepinler klinik çalışmalarda ve Acil Servislerde psikedeliklerin olumsuz psikolojik etkilerini yönetmek için kullanılmıştır.[134][142][143][144][145] Bir psilosibin ve midazolam eş zamanlı uygulama klinik deneyi, midazolamın psilosibinin etkilerini bulandırdığını ve deneyimin hafızasını bozduğunu bulmuştur.[146][147] Benzodiazepinler, psilosibin gibi psikedeliklerin terapötik etkilerini (örneğin sürdürülen antidepresan etkiler gibi) engelleyebilir.[148][149]

Psilosibinin aktif formu olan psilosin, monoamin oksidaz (MAO) enzimi MAO-A'nın bir alt tabakasıdır.[150][96][21] Psilosinin (ve dolayısıyla psilosibinin) MAO-A tarafından metabolize edilme kesin derecesi tam olarak açık değildir, ancak farklı çalışmalarda metabolit atılımına dayanarak %4 ila %33 arasında değişmiştir.[150][96][21] Dolaşımdaki psilosinin deamine metabolitinin seviyeleri, psilosibin uygulamasıyla serbest metabolize olmamış psilosin seviyelerinden çok daha yüksektir.[10][12] MAO-A substratı psikedeliklerin monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler) ile kombinasyonu, doz aşımına ve toksisiteye yol açabilir.[105] Psilosin gibi MAO-A substratı olarak işlev gören psikedelikleri güçlendirebilecek MAOI örnekleri arasında fenelzin, tranilsipromin, izokarboksazid, moklobemid ve ayrıca harmina ve harmin gibi harma alkaloidleri ve kronik tütün içimi yer alır.[105][151] Kısa süreli tranilsipromin ön tedavisi ile psilosibinin erken bir klinik çalışması, tranilsiprominin psilosibinin periferik etkilerini (basınç artırıcı etkiler ve midriyazis dahil) marjinal olarak güçlendirdiğini, ancak genel olarak psikoaktif ve halüsinojenik etkilerini önemli ölçüde değiştirmediğini, ancak duygusal etkilerinin bazılarının azaldığı ve bazı algısal etkilerinin arttığı bildirildiğini buldu.[35][152][153]

Psilosin, sitokrom P450 (CYP450) enzimleri CYP2D6 ve/veya CYP3A4 tarafından demetilasyon yoluyla küçük bir ölçüde metabolize edilebilir ve diğer CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmesi olası görünmemektedir.[150][35] CYP450 enzimlerinin psilosin metabolizmasındaki rolü küçük görünmektedir ve bu nedenle CYP450 inhibitörleri ve/veya indükleyicileri ile önemli ilaç etkileşimleri beklenmemelidir.[150][35] Psilosinin ana metabolik yolu, UGT1A10 ve UGT1A9 dahil olmak üzere UDP-glukuronoziltransferaz (UGT'ler) enzimleri tarafından glukuronidasyondur.[134] Diklofenak ve probenesid, teorik olarak metabolizmayı inhibe edebilecek ve dolayısıyla psilosibinin etkilerini güçlendirebilecek bu enzimlerin inhibitörleridir,[134] ancak bu olası etkileşim hakkında klinik araştırma veya kanıt bulunmamaktadır.[134] Çok az sayıda ilaç UGT1A10 veya UGT1A9 işlevini etkilediği bilinen diğer ilaçlardır.[134]

Farmakoloji

[düzenle]

Farmakodinamik

[düzenle]

Ayrıca bakınız: Psikedelik ilaç § Farmakoloji

Psilosinin moleküler hedefler üzerindeki etkisi Hedef Afinlik (Ki, nM) 5-HT1A 49–567 (Ki)

%130–>3.160 (EC50Tooltip yarı maksimum etkili konsantrasyon)

%0,7–%96 (EmaxTooltip maksimum etkinlik) 5-HT1B 31–305 5-HT1D 19–36 5-HT1E 44–52 5-HT1F BİLGİ YOK 5-HT2A 6,0–340 (Ki)

2,4–3.836 (EC50)

%16–%98 (Emax) 5-HT2B 4,6–410 (Ki)

2,4–>20.000 (EC50)

%1,4–%84 (Emax) 5-HT2C 10–141 (Ki)

9,1–30 (EC50)

%86–%95 (Emax) 5-HT3 >10.000 5-HT4 BİLGİ YOK 5-HT5A 70–84 5-HT6 57–72 5-HT7 3,5–72 α1A–α1B >10.000 α2A 1.379–2.044 α2B 1.271–1.894 α2C 4.404 β1–β2 >10.000 D1 20–>14.000 D2 3.700–>10.000 D3 101–8.900 D4 >10.000 D5 >10.000 H1 1.600–>10.000 H2–H4 >10.000 M1–M5 >10.000 σ1 >10.000 σ2 >10.000 I2 792 TAAR1 1.400 (Ki) (sıçan)

17.000 (Ki) (fare)

920–2.700 (EC50) (kemirgen)

>30.000 (EC50) (insan) SERTTooltip Serotonin taşıyıcısı 3.650–>10.000 (Ki)

662–3.900 (IC50Tooltip yarı maksimum inhibe edici konsantrasyon)

561 (EC50)

%54 (Emax) NETTooltip Norepinefrin taşıyıcısı 13.000 (Ki)

14.000 (IC50)

>10.000 (EC50) DATTooltip Dopamin taşıyıcısı 6.000–>30.000 (Ki)

>100.000 (IC50)

>10.000 (EC50) Notlar: Değer ne kadar küçükse, psilosin hedefe o kadar istekli etkileşir. Kaynaklar: [154][155][156][157][14][10][21][158][159][160][161][162][163][164][165][166][167][168][169]

Psilosibin, psilosinin, ilacın aktif formu olan serotonerjik bir psikedeliktir ve prodrugdur.[14][10] Psilosin, monoamin nörotransmiter serotonininin yakın bir analoğudur ve serotonin gibi, serotonin 5-HT2A reseptörünün parsiyel agonisti olarak davranması dahil olmak üzere serotonin reseptörlerinin non-selektif bir agonisti olarak işlev görür.[14][10][21] Serotonin 5-HT3 reseptörü dışında, serotonin reseptörlerinin çoğuna yüksek afinite gösterir.[14][10][21] Psilosinin serotonin 5-HT2A reseptörüne afinitesi, türler arasındaki farklılıklar nedeniyle insanlarda sıçanlara göre 15 kat daha yüksektir.[21][170] Serotonin reseptörleriyle etkileşime ek olarak, psilosin daha düşük potansiyele sahip parsiyel bir serotonin salgılatıcı ajandır.[163][164] LSD gibi diğer bazı psikedeliklerin aksine, dopamin reseptörleri gibi diğer birçok hedefe çok az afinite gösterir.[20][14][35][159][154][156] Psilosin, fare ve sıçanların ancak insan iz amin ilişkili reseptör 1'in (TAAR1) agonisti değildir.[169][159][171]

Psilosibinin ve psilosinin psikedelik etkileri, özellikle serotonin 5-HT2A reseptörünün agonizmi yoluyla aracılık edilir.[14][10] Selektif serotonin 5-HT2A reseptör antagonistleri (volinanserin gibi), kemirgenlerde psilosibin tarafından indüklenen kafa seğirme tepkisini (HTR), psikedelik benzeri etkilerin davranışsal bir vekili, bloke eder ve HTR benzer şekilde serotonin 5-HT2A reseptör nakavt farelerinde de mevcut değildir.[10][21][172][171] İnsanlarda psilosibin ve serotonin 5-HT2A reseptör işgali arasında psilosibinin halüsinojenik etkileri ile önemli bir ilişki vardır.[14][122][173] Psilosibinin psikedelik etkileri, insanlarda ketanserin ve risperidon gibi serotonin 5-HT2A reseptör antagonistleri tarafından bloke edilebilir.[174][14][10][122][111] Medial prefrontal korteksin (mPFC) V. tabakasındaki serotonin 5-HT2A reseptörlerinin aktivasyonu ve bu alanda sonuçta ortaya çıkan glutamat salınımı, psilosibinin ve diğer serotonerjik psikedeliklerin halüsinojenik etkilerinde özellikle rol oynamıştır.[175][176][177][178][179] Ek olarak, beyin glutamat seviyelerindeki bölgeye bağlı değişiklikler, ego çözünmesi deneyimiyle ilişkili olabilir.[180] Psilosinin, çeşitli diğer psikedelikler ve serotonin 5-HT2A reseptör agonistleri ile birlikte serotonin 5-HT2A reseptörünün kriyoelektron mikroskobu yapıları, Bryan L. Roth ve meslektaşları tarafından çözülmüş ve yayınlanmıştır.[181][182]

Serotonin 5-HT2A reseptör agonizması psilosibinin ve psilosinin halüsinojenik etkilerine aracılık etse de, diğer serotonin reseptörlerinin aktivasyonu da bu bileşiklerin psikoaktif ve davranışsal etkilerine katkıda bulunuyor gibi görünmektedir.[122][10][21][183][184][185] Serotonin 5-HT1A reseptör aktivasyonu, psilosibinin ve diğer psikedeliklerin halüsinojenik etkilerini inhibe ediyor gibi görünmektedir.[105][137][138][139] Psilosibinin hayvanlardaki halüsinojenik olmayan davranışsal etkilerinden bazıları, serotonin 5-HT1A, 5-HT2B ve 5-HT2C reseptörlerinin antagonistleri ile tersine çevrilebilir.[10][21] Psilosibin, kemirgenlerde derin lokomotor ve araştırıcı davranışlar üretir ve bu, serotonin 5-HT1A reseptör aktivasyonuna bağlı görünmektedir ancak serotonin 5-HT2A veya 5-HT2C reseptörlerinin aktivasyonuna bağlı değildir.[177][178][186] Ek olarak, serotonin 5-HT1B reseptörünün, psilosibinin kalıcı antidepresan ve anksiyolitik benzeri etkileri ile akut hipolokomosyonu için gerekli olduğu bulunmuştur.[187] İnsanlarda ketanserin, psilosibinin halüsinojenik etkilerini ancak bilişsel ve davranışsal etkilerinin tamamını bloke etmiştir.[122] Serotonin 5-HT2C reseptör aktivasyonu ve mezolimbik dopamin yolunun aşağı akış inhibisyonu, psilosibin gibi serotonerjik psikedeliklerin sınırlı bağımlılık potansiyelinde rol oynuyor olabilir.[188] İlaç, serotonin 5-HT2C reseptöründe belirgin yanlı agonizm gösterir.[189]

Psilosin, psilosibinin psikedelik etkilerine ek olarak, hayvanlarda dendritogenez, spinogenez ve sinaptogenez dahil olmak üzere psikoplastojenik etkiler ürettiği bulunmuştur.[190][10][191] Tek bir dozla, beyinde hızlı, sağlam ve sürdürülebilir bir şekilde nöroplastisiteyi teşvik ettiği bulunmuştur.[190][10] Bu etkilerin, beyin kaynaklı nörotrofik faktörün (BDNF) reseptörlerinden biri olan hücre içi serotonin 5-HT2A reseptör aktivasyonu yoluyla aracılık edildiği görülmektedir.[190][10][192][191] Psilosibinin ve diğer serotonerjik psikedeliklerin psikoplastojenik etkileri, depresyon gibi psikiyatrik bozuklukların tedavisindeki potansiyel terapötik faydalarına dahil olabilir.[193][194][195] Mikrodoslama etkilerine de dahil olabilirler.[196] Psilosinin aynı zamanda beyin kaynaklı nörotrofik faktörün (BDNF) reseptörlerinden biri olan tropomiyozin reseptör kinaz B (TrkB) için çok güçlü bir pozitif allosterik modülatör olarak da etki ettiği bildirilmiştir,[190][35][197] ancak sonraki çalışmalar bu bulguları tekrarlayamamış ve bunun yerine psilosinin TrkB ile etkileşime girmediğini bulmuştur.[198] Benzer şekilde, psilosibinin kemirgenlerde hipokampal nörojenezi artırmadığı, aksine inhibe ettiği bulunmuştur.[190]

Psilosibin, preklinik çalışmalarda serotonin 5-HT2A reseptör aktivasyonu yoluyla aracılık edilen derin anti-inflamatuar etkiler üretir.[199][200][201] Bu etkilerin potansiyeli (R)-DOI'ninkine benzerdir ve anti-inflamatuar etkileri hayvanlarda halüsinojen benzeri etkiler üreten dozlardan çok daha düşük dozlarda ortaya çıkar.[202][199][200][203] Psilosibinin anti-inflamatuar etkileri, potansiyel antidepresan faydalarına dahil olabilir ve ayrıca astım ve nöroenflamasyon tedavisi gibi başka terapötik uygulamaları da olabilir.[199][200][204] Mikrodoslama etkilerine de dahil olabilirler.[205][201] Ancak psikedeliklerin yalnızca önceden var olan enflamasyon ortamında anti-inflamatuar etkilere sahip olduğu ve bu bağlamın dışında pro-inflamatuar olabileceği bulunmuştur.[206] Psilosibin, bağırsak mikrobiyomu üzerinde büyük, uzun süreli bir etkiye sahip olduğu ve hayvanlarda bağırsak-beyin eksenini etkilediği bulunmuştur.[207][208][209][184][210][211] Bu etkiler, kısmen ancak tamamen serotonin 5-HT2A ve/veya 5-HT2C reseptörlerinin aktivasyonuna bağlıdır.[184] Psilosibinin davranışsal ve potansiyel terapötik etkilerinin bazıları, bağırsak mikrobiyomundaki değişiklikler yoluyla aracılık edilebilir.[184][209][211] Psilosibin uygulanan kemirgenlerin bağırsak içeriğinin uygulanmayan kemirgenlere nakledilmesi, psilosibin uygulamasınınkine uygun davranışsal değişikliklere yol açtı.[184]

Psilosibin ve diğer psikedelikler, serotonin 5-HT2A reseptörünü aktive ederek kalp atış hızı ve kan basıncı artışı gibi sempatomimetik etkiler üretir.[166][212][213] Psilosibinin uzun süreli tekrarlanan kullanımı, serotonin 5-HT2B reseptörlerini aktive ederek kardiyak valvülopati ve diğer komplikasyonlar riskiyle sonuçlanabilir.[20][123][124][166][212]

Psilosibin ile akut tolerans az veya hiç yoktur ve bu nedenle süresi farmakokinetiğe bağlıdır, farmakodinamiğe değil.[14][96] Buna karşılık, insanlarda tekrarlanan uygulamayla psilosibinin psikedelik etkilerine tolerans ve taşiflaksi hızla gelişir.[20][214][177][122] Ayrıca, LSD gibi diğer psikedeliklerin halüsinojenik etkilerine karşı çapraz tolerans vardır.[20][214][177][122] Psilosibin, hayvanlarda beyindeki serotonin 5-HT2A reseptörünün aşağı regülasyonuna neden olur, bu etki, psikedelik etkilerine karşı tolerans gelişiminden sorumlu olduğu düşünülmektedir.[20][214][177][122] Serotonin 5-HT2A reseptörlerinin psilosibin uygulamasından sonra günler ila haftalar boyunca yavaş yavaş geri döndüğü görülmektedir.[20]

Farmakokinetik

[düzenle]

Emilim

[düzenle]

Psilosibinin biyoyararlanımı hakkında çok az araştırma yapılmıştır.[17] Oral biyoyararlanımı, aktif formu psilosin olarak, tek küçük eski bir çalışmada (n=3) intravenöz uygulamaya göre yaklaşık %55,0 (± ~20%) idi.[17][10][11][12] Oral uygulamadan sonra, psilosibin 20 ila 40 dakika içinde kan dolaşımında tespit edilebilir ve psilosin 30 dakika sonra tespit edilebilir.[11][21] Psilosin için ortalama zirve seviyeleri farklı çalışmalarda 1,05 ila 3,71 saat arasındadır, çoğu yaklaşık 2 saat ve 3,71 saatin üst sınırı aykırı bir değerdir.[17][18][21]

Psilosibin, psilosin açısından bakıldığında, açık doğrusal veya doza bağımlı farmakokinetik gösterir.[17][14][10][11][96][215] Oral psilosibin dozları olan 15, 25 ve 30 mg psilosibin ile psilosinin maksimum konsantrasyonları sırasıyla 11 ng/mL, 17 ng/mL ve 21 ng/mL idi.[96] Psilosinin maksimum seviyeleri, 14 ila 42 mg doz aralığında 8,2 ng/mL ila 37,6 ng/mL arasında bulunmuştur.[18] Dozla normalize edilmiş zirve psilosin konsantrasyonu yaklaşık 0,8 ng/mL/mg'dır.[17] Psilosibinin farmakokinetiğindeki bireyler arası değişkenlik nispeten küçüktür.[96] Psilosin zirve seviyeleri ile doz arasında çok güçlü bir pozitif korelasyon vardır (R2 = 0,95).[18] Gıdanın psilosibinin farmakokinetiği üzerindeki etkileri bildirilmemiştir ve bilinmemektedir, ancak ön analizlerde gıda etkisiyle ilgili açık bir işaret gözlemlenmemiştir.[17] Gıdanın emilimi geciktirebileceği, zirve seviyeleri düşürebileceği ve biyoyararlanımı azaltabileceği de söylenmiştir.[35]

Dağılım

[düzenle]

Psilosibinin aktif formu olan psilosin, kan yoluyla tüm dokulara yaygın olarak dağılır.[11] Dağılım hacmi 505 ila 1.267 L'dir.[17] Psilosibin fosfat grubu nedeniyle hidrofiliktir ve kan-beyin bariyerini kolayca geçemez.[35][11] Buna karşılık, psilosin lipofiliktir ve merkezi sinir sisteminde etkilerini göstermek için kan-beyin bariyerini kolayca geçer.[11] Plazma protein bağlanması %66'dır ve bu nedenle orta derecede plazma proteini bağlıdır.[13]

Psilosin (4-HO-DMT), periferik seçicilik gösteren bufoteninin (5-HO-DMT) yakın bir konumsal izomeridir ve benzer şekilde kısıtlı lipofilikliğe ve kan-beyin bariyeri geçirgenliğine sahip olması beklenebilir.[216][217] Ancak psilosinin, hidroksil grubu ve amin grubu hidrojen bağı yoluyla etkileşime girdiği üç halkalı bir sözde halka sistemi oluşturduğu görülmektedir.[216][217][161][218] Bu da psilosini, aksi takdirde olabileceğinden çok daha az polar, daha lipofilik ve kan-beyin bariyerini geçerek merkezi etkiler göstermesini daha yetenekli hale getirir.[216][217][161][218] Aynı zamanda psilosini monoamin oksidaz (MAO) tarafından metabolizmadan koruyabilir.[216] Buna karşılık, bufotenin bu sözde halka sistemini oluşturamaz.[216][217][161][218] Buna göre, bufotenin lipofiliklik açısından psilosinden daha az lipofiliktir.[216][217] Ancak bufotenin yine de önemli merkezi geçirgenlik gösterir ve psilosibin gibi insanlarda güçlü halüsinojenik etkiler üretebilir.[217][161][219][220]

Metabolizma

[düzenle]

Psilosibin, vücutta aktif formu olan psilosine defosforile olur ve bu nedenle bir ön ilaçtır.[11][10][7] Psilosibin bağırsaklarda, karaciğerde, böbreklerde, kanda ve diğer doku ve vücut sıvılarında metabolize olur.[17][221][150] Oral uygulamada psilosibinin ve psilosinin önemli bir ilk geçiş metabolizması vardır.[17][150] Oral uygulamadan sonra kanda psilosibin tespit edilmemiştir, bu da ilk geçişte neredeyse tamamen psilosine defosforile olduğunu düşündürmektedir.[17][10][7][150] Ayrıca %90 ila %97 oranında psilosine dönüştüğü de söylenmektedir.[222] Psilosibinin defosforilasyonunu inhibe eden rekabetçi fosfataz inhibitörü β-gliserolfosfat, kemirgenlerde psilosibinin davranışsal etkilerini büyük ölçüde azaltır.[21][150][223] Psilosibin, mide asidik ortamı veya doku ve sıvılardaki alkalik fosfataz (ALP) ve spesifik olmayan esterazların eylemleri yoluyla psilosine defosforile olur.[43][221][21]

Psilosin, monoamin oksidaz (MAO), özellikle monoamin oksidaz A (MAO-A) tarafından 4-hidroksiindol-3-asetaldehit (4-HIAL veya 4-HIA) içine demetilize edilir ve oksidatif olarak deamine edilir.[10][7][224] 4-HIAL daha sonra aldehit dehidrogenaz (ALDH) tarafından 4-hidroksiindol-3-asetik aside (4-HIAA) veya alkol dehidrogenaz (ALD) tarafından 4-hidroksitriptofole (4-HTOL veya 4-HTP) oksitlenir.[10][7] Psilosinin MAO-A tarafından deaminasyonu, farklı çalışmalarda metabolizmasının yaklaşık %4'ünden veya %33'ünden sorumlu görünmektedir.[150][96][21] Psilosininin aksine metabolitleri 4-HIAA ve 4-HTP, birden fazla serotonin reseptörüne afinite veya aktivite göstermedi ve inaktif kabul edildi.[10][35][150] İn vitro çalışmalara dayanarak, MAO-A'nın psilosinin faz I hepatik metabolizmasının yaklaşık %81'inden sorumlu olduğu tahmin edilmektedir.[224] Psilosin ve metabolitleri ayrıca UDP-glukuronoziltransferazlar (UGT'ler) tarafından glukuronide edilir.[17][10][7][150] UGT1A10 ve UGT1A9 en çok dahil olanlar gibi görünmektedir.[17][10][21] Psilosibinin glukuronide metabolitleri arasında psilosin-O-glukuronid ve 4-HIAA-O-glukuronid bulunur.[10][7][150] Plazma psilosininin yaklaşık %80'i konjuge formdadır ve konjuge psilosin seviyeleri serbest psilosin seviyelerinden yaklaşık dört kat daha yüksektir.[150][21] Plazma 4-HIAA seviyeleri de serbest psilosin seviyelerinden çok daha yüksektir.[10]

Norpsilosin (4-HO-NMT), psilosinden sitokrom P450 enzimi CYP2D6 tarafından aracılık edilen demetilasyon yoluyla oluşur, farelerde in vivo ve insan rekombinant CYP2D6 ile in vitro'da oluştuğu bilinmektedir ancak insanlarda in vivo olarak tespit edilmemiştir.[150] Psilosinin oksitlenmiş bir metaboliti, bilinmeyen bir kimyasal yapıya sahip olup, CYP2D6'nın hidroksiindol oksidaz aktivitesiyle de oluşur.[150][21] Oksitlenmiş psilosin, psilosin iminokinon (4-hidroksi-5-okso-N,N-DMT) veya psilosin hidroklorür (4,5-dihidroksi-N,N-DMT) gibi bir kinon tipi yapısı olabilir.[150][21] CYP2D6 tarafından oluşan ek metabolitler de mevcut olabilir.[150] CYP2D6 dışında, CYP3A4'ün psilosin metabolizmasında küçük bir aktivite gösterdiği, ancak oluşan metabolitin bilinmediği görülmektedir.[150] CYP2D6 ve CYP3A4 dışındaki diğer sitokrom P450 enzimleri, psilosin metabolizmasında rol oynamıyor gibi görünmektedir.[150] CYP2D6 metabolize edici fenotipleri, insanlarda psilosin maruziyetini değiştirmez, bu da CYP2D6'nın psilosin metabolizmasında kritik olarak yer almadığını ve psilosin kinetiğinde veya etkilerinde bireyler arası farklılıklara neden olma olasılığının düşük olduğunu düşündürmektedir.[35][150] Psilosibin ve psilosinin bir dereceye kadar CYP3A4 ve CYP2A6'yı sırasıyla inhibe edebileceği düşünülmektedir.[18]

Eliminasyon

[düzenle]

Psilosibin %80 ila %85'i idrarla ve %15 ila %20'si safra yoluyla elimine edilir.[35] Esas olarak idrarda psilosin-O-glukuronid olarak atılır.[35][221] İlaç, farklı çalışmalarda yaklaşık %20 ve %80 oranında psilosin O-glukuronid olarak elimine edildi.[17][221][21][96] İdrarda değişmemiş psilosin olarak atılan miktar %1,5 ila %3,4'tür.[17][221][10][96] Çalışmalar, psilosinin deamine metabolitleri konusunda çelişkilidir; bir çalışma, psilosinin yalnızca %4'ünün 4-HIAA, 4-HIAL ve 4-HTOL'ye metabolize olduğunu bulurken,[21] bir diğeri psilosibinin %33'ünün idrarda 4-HIAA olarak atıldığını bulmuştur.[150][96] Bulgular, idrarda psilosibin tespit edilip edilemeyeceği konusunda da çelişkilidir; ya hiç psilosibin atılmaz ya da %3 ila %10'u değişmemiş psilosibin olarak atılır.[222][2][17][7][21] Psilosibinin ve metabolitlerinin çoğunluğu oral uygulamadan sonra üç saat içinde atılır ve eliminasyon 24 saat içinde neredeyse tamamlanır.[21][7][96]

Psilosibinin eliminasyon yarı ömrü, psilosin olarak, oral yolla ortalama 2,1 ila 4,7 saat (aralık 1,2–18,6 saat) ve intravenöz olarak 1,2 saat (aralık 1,8–4,5 saat)'tir.[17][18][10][21] Psilosinin eliminasyon yarı ömrü farelerde 0,9 saattir, bu da insanlardakinden çok daha hızlıdır.[150] Psilosin O-glukuronidin yarı ömrü insanlarda yaklaşık 4 saat ve farelerde yaklaşık 1 saattir.[150]

Psilosinin esas olarak metabolizma yoluyla inaktive edilmesi nedeniyle (renal eliminasyona kıyasla) psilosin için doz ayarlamasına gerek olmadığı düşünülmektedir.[17][35][96] Buna göre, glomerüler filtrasyon hızı (GFR) psilosibinin farmakokinetiğini etkilememiştir.[17][35][96]

Çeşitli

[düzenle]

Kemirgenlerde uygulanan psilosibinin ve psilosinin farmakokinetiği, örneğin psilosin doku dağılım kinetiği açısından, çok benzer veya özdeş olarak tanımlanmaktadır, bu da psilosibinin psilosine çok hızlı veya neredeyse anında bölünmesini düşündürmektedir.[225]

Psilosibinin psikoaktif etkileri ve süresi, psilosin seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[14][96][10]

3 ila 30 mg arasında değişen tek psilosibin dozlarının, görüntüleme çalışmalarıyla değerlendirildiği gibi, insanlarda serotonin 5-HT2A reseptörünü doza bağımlı olarak işgal ettiği bulunmuştur.[10] Dolaşımdaki seviyeler açısından psilosinin serotonin 5-HT2A reseptör işgali için EC50Tooltip yarı maksimum etkili konsantrasyonu 1,97 ng/mL olarak bulunmuştur.[10]

Vücut ağırlığı ve vücut kitle indeksi psilosibinin farmakokinetiğini etkilemiyor gibi görünmektedir.[14][35][96] Bu, psilosibinin vücut ağırlığına göre ayarlanmış dozajının gereksiz olduğu ve hatta zararlı olabileceği ve sabit dozlamanın tercih edilmesi gerektiğini düşündürmektedir.[35][96] Benzer şekilde, yaş psilosibinin farmakokinetiğini etkilememektedir.[17] Cinsiyetin psilosibinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi test edilmemiştir.[17]

Kimya

[düzenle]

Fiziksel özellikler

[düzenle]

Psilosibin, bir indol halkasını bir aminoetil substitüenti ile birleştiren doğal olarak oluşan, sübstitüe edilmiş bir triptamindir. Triptofan amino asidinin bir türevi olan bir monoamin nörotransmiter olan serotonine yapısal olarak benzerdir. Psilosibin, daha önceki yaşam formlarında antioksidan olarak işlev gören, daha sonra insanlar da dahil olmak üzere çok hücreli organizmalarda daha karmaşık işlevler üstlenen triptofan bazlı bileşikler genel sınıfına aittir.[226] Dimetiltriptamin, birçok bitki türünde ve bazı memelilerde iz miktarlarda bulunan ve belirli amfibilerin, özellikle de Colorado Nehri kurbağasının derisinde bulunan bufotenin gibi diğer ilgili indol içeren psikedelik bileşikler.[227]: 10–13

Psilosibin, suda, metanolde ve etanollüde çözünür, ancak kloroform ve petrol eteri gibi polar olmayan organik çözücülerde çözünmez, beyaz, kristal bir katıdır.[227]: 15 Erime noktası 220 ila 228 °C (428 ila 442 °F) arasındadır[129] ve amonyak benzeri bir tada sahiptir.[228] İki ardışık fosfat hidroksi grubu için pKa değerlerinin 1,3 ve 6,5 ve dimetilamin azotu için 10,4 olarak tahmin edildiği için tipik olarak bir zwitteriyonik yapı olarak bulunur.[228] Psilosibinin iki bilinen kristal polimorfının yanı sıra rapor edilen hidratlı fazları vardır.[229] Psilosibin, ışığa maruz kaldığında hızla oksitlenir - analitik bir standart olarak kullanıldığında önemli bir husustur.[230]

Yapısal analoglar

[düzenle]

Ayrıca bakınız: Sübstitüe triptamin ve Psikedelik ilaçların listesi

Psilosibinin (4-PO-DMT; O-fosforilpsilosin) ve psilosinin (4-HO-DMT) yapısal analogları arasında dimetiltriptamin (DMT), 5-hidroksitriptamin (5-HT), bufotenin (5-HO-DMT), 6-hidroksi-DMT, 4-AcO-DMT (psilosin; O-asetilpsilosin), 4-PrO-DMT (O-propionilpsilosin), psilosimetoksin (4-HO-5-MeO-DMT; 5-metoksipsilosin), etosibin (4-PO-DET), basiyoksin (4-PO-NMT), aeruginaçin (4-PO-TMT) ve norbasiyoksin (4-PO-T) bulunmaktadır.

Laboratuvar sentezi

[düzenle]

Albert Hofmann ve diğerleri, 1958'de psilosibini sentezleyen ilk kişilerdi. O zamandan beri, çeşitli kimyagerler psilosibinin laboratuvar sentezi ve saflaştırılması için yöntemleri geliştirdi. Özellikle Shirota ve diğerleri, 2003'te 4-hidroksiindolden kromatografik saflaştırma gerektirmeyen gram ölçekte psilosibin sentezi için yeni bir yöntem bildirdi. Fricke ve diğerleri, 2017'de sonuçlarını yayınlayarak psilosibin ve psilosin için enzimatik bir yol tanımladılar. Sherwood ve diğerleri, 2020'de sonuçlarını yayınlayarak Shirota'nın yöntemini (daha ucuz reaktifler kullanarak kilogram ölçeğinde üretim yaparken) önemli ölçüde iyileştirdi.[231]

Analitik yöntemler

[düzenle]

Mantarlardan hazırlanan özlerde psilosibinin varlığını değerlendirmek için nispeten basit kimyasal testler kullanılabilir - bunlar reaktif test kitleri olarak ticari olarak mevcuttur. İlaç, Marquis testinde sarı bir renk ve Mandelin reaktifinde yeşil bir renk verir.[232] Bu testlerden hiçbiri psilosibine özgü değildir; örneğin, Marquis testi amfetamin ve metamfetamin dahil olmak üzere birçok kontrollü ilaç sınıfıyla reaksiyona girecektir.[233] Ehrlich reaktifi ve DMACA reaktifi, ince tabaka kromatografisinden sonra ilacı tespit etmek için kimyasal spreyler olarak kullanılır.[234] Mantar örneklerindeki psilosibin seviyelerini ölçmek için modern analitik kimya tekniklerinin birçoğu kullanılmıştır. Her ne kadar en erken yöntemler yaygın olarak gaz kromatografisi kullansa da, analize başlamadan önce psilosibin örneğini buharlaştırmak için gereken yüksek sıcaklık, ilacın kendiliğinden fosforil grubunu kaybedip psilosin haline gelmesine neden olur ve bu da iki ilacı kimyasal olarak ayırt etmeyi zorlaştırır. Adli toksikolojide, yüksek hassasiyetleri ve karmaşık biyolojik karışımlardaki bileşikleri ayırma yetenekleri nedeniyle gaz kromatografisi kütle spektrometrisi (GC-MS) ile birlikte teknikler en yaygın kullanılanlardır.[235] Bu teknikler iyon hareketliliği spektrometrisi,[236] kapiler bölge elektroforezi,[237] ultraviyole spektroskopi[238] ve kızılötesi spektroskopiyi içerir.[239] Yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC), ultraviyole,[230] floresan,[240] elektrokimyasal[241] ve elektrospray kütle spektrometrik algılama yöntemleriyle kullanılır.[242]

Vücut sıvılarında psilosini tespit etmek için çeşitli kromatografik yöntemler geliştirilmiştir: HPLC'ye dayalı bir ilaç tarama yöntemi olan hızlı acil durum ilaç tanımlama sistemi (REMEDi HS);[243] elektrokimyasal algılamalı HPLC;[241][244] GC-MS;[245][243] ve kütle spektrometresine bağlı sıvı kromatografisi.[246] İdrardaki psilosin seviyelerinin belirlenmesi, numune temizliği olmaksızın (yani konsantrasyonu doğru bir şekilde değerlendirmeyi zorlaştıran potansiyel kirleticileri gidermeden) yapılabilmesine rağmen, plazma veya serumdaki analiz, GC-MS durumunda özütlerin önceden çıkarılmasını ve ardından türevlendirilmesini gerektirir. Tam kan örneklerinde psilosini tespit etmek için özel bir immünoassay de geliştirilmiştir.[247] 2009'da yayınlanan bir makalede, psilosibin ve psilosin dahil olmak üzere adli açıdan önemli yasa dışı ilaçları hızlı bir şekilde ayırmak için HPLC kullanıldığı bildirildi, bunlar yaklaşık 30 saniye analiz süresi içinde tanımlanabiliyordu.[248] Ancak vücut sıvılarındaki psilosibin konsantrasyonlarını belirlemek için bu analitik teknikler rutin olarak mevcut değildir ve tipik olarak klinik ortamlarda kullanılmaz.[64]

Doğal oluşum

[düzenle]

Ana makale: Psilosibin içeren mantar

12 Psilocybe türünde bildirilen maksimum psilosibin konsantrasyonları (% kuru ağırlık)[249]: 39 Tür % psilosibin P. azurescens 1,78 P. serbica 1,34 P. semilanceata 0,98 P. baeocystis 0,85 P. cyanescens 0,85 P. tampanensis 0,68 P. cubensis 0,63 P. weilii 0,61 P. hoogshagenii 0,60 P. stuntzii 0,36 P. cyanofibrillosa 0,21 P. liniformans 0,16

Psilosibin, Basidiomycota mantarlarının 200'den fazla türünde değişen konsantrasyonlarda bulunur. Halüsinojenik mantarların dünya çapındaki dağılımı üzerine 2000 tarihli bir incelemede, Gastón Guzmán ve meslektaşları bunları aşağıdaki cinsler arasında dağılmış olarak değerlendirdiler: Psilocybe (116 tür), Gymnopilus (14), Panaeolus (13), Copelandia (12), Hypholoma (6), Pluteus (6), Inocybe (6), Conocybe (4), Panaeolina (4), Gerronema (2) ve Galerina (1 tür).[250] Guzmán, 2005 tarihli bir incelemede psilosibin içeren Psilocybe türlerinin sayısını 144'e çıkardı. Bunların çoğu Meksika'da (53 tür) bulunur, geri kalanı Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada'da (22), Avrupa'da (16), Asya'da (15), Afrika'da (4) ve Avustralya ve ilgili adalarda (19) dağılmıştır.[251] Psilosibin mantarlarının çeşitliliğinin, psilosibin gen kümesinin ilgisiz mantar türleri arasında yatay transferi ile arttığı bildirilmektedir.[252][253] Genel olarak, psilosibin içeren türler, genellikle tropik ve subtropik bölgelerdeki çayırlarda ve ormanlarda, genellikle humus ve bitki kalıntıları açısından zengin topraklarda yetişen koyu renkli sporlu, lamelli mantarlardır.[227]: 5 Psilosibin mantarları tüm kıtalarda bulunur, ancak türlerin çoğu subtropikal nemli ormanlarda bulunur.[250] Tropik bölgelerde yaygın olarak bulunan Psilocybe türleri arasında P. cubensis ve P. subcubensis bulunur. Guzmán tarafından dünyanın en yaygın dağılmış psilosibin mantarı olarak kabul edilen P. semilanceata,[254] Avrupa, Kuzey Amerika, Güney Amerika, Avustralya ve Yeni Zelanda'da bulunur, ancak Meksika'da tamamen yoktur.[251] Psilosibinin varlığı veya yokluğu, ailesel düzeyde veya daha yüksek düzeyde bir kemotaksonomik belirteç olarak pek kullanışlı olmasa da, daha düşük taksonomik grupların taksonlarını sınıflandırmak için kullanılır.[255]

Hem şapkalar hem de saplar psikoaktif bileşikler içerir, ancak şapkalar tutarlı bir şekilde daha fazla içerir. Bu mantarların sporları psilosibin veya psilosin içermez.[236][257][258] Toplam potansiyel, türler arasında ve hatta aynı türün toplanan veya yetiştirilen örnekleri arasında büyük ölçüde değişir.[259] Psilosibin biyosentezinin çoğu, meyve gövdelerinin veya sklerotların oluşumunun erken aşamalarında meydana geldiği için, daha genç, daha küçük mantarlar, daha büyük, olgun mantarlara göre daha yüksek ilaç konsantrasyonuna sahip olma eğilimindedir.[260] Genel olarak, mantarların psilosibin içeriği oldukça değişkendir (kuru ağırlığın neredeyse hiçliğinden %2,5'e kadar değişir)[261][65]: 248 ve türe, türe, büyüme ve kurutma koşullarına ve mantar boyutuna bağlıdır.[249]: 36–41, 52 Yetiştirilen mantarların psilosibin içeriği, yabani mantarlara göre daha az değişkenlik gösterir.[262] İlaç, taze mantarlardan ziyade kurutulmuş mantarlarda daha kararlıdır; kurutulmuş mantarlar potansiyellerini aylarca, hatta yıllarca korur,[249]: 51–5 oysa taze dört hafta boyunca saklanan mantarlar orijinal psilosibinin yalnızca izlerini içerir.[50]

Psilocybe semilanceata'nın kurutulmuş herbaryum örneklerinin bir çalışmadaki psilosibin içeriğinin, örneğin yaşı arttıkça azaldığı gösterilmiştir: sırasıyla 11, 33 veya 118 yaşında olan koleksiyonlar sırasıyla %0,84, %0,67 ve %0,014 (tümü kuru ağırlık) içermiştir.[263] Olgun miselyumlar biraz psilosibin içerir, genç miselyumlar (sporlardan yakın zamanda çimlenmiş) ise belirgin miktarda içermez.[264] Psilosibin içeren birçok mantar türü, aynı zamanda daha az miktarda analog bileşikler olan basiyoksin ve norbasiyoksin içerir,[249]: 38 bu kimyasalların biyogenik öncüller olduğu düşünülmektedir.[56]: 170 Psilosibin içeren mantar türlerinin çoğu elleçlendiğinde veya hasar gördüğünde maviye çürümesine rağmen (fenolik bileşiklerin oksidasyonundan dolayı), bu reaksiyon tanımlama veya bir mantarın potansiyelini belirleme için kesin bir yöntem değildir.[259][249]: 56–58

Biyosentez

[düzenle]

1960'lardan kalma izotop etiketleme deneyleri, psilosibinin biyosentezinin dört adımlı bir süreç olduğunu öne sürdü:[265]

Triptofanın triptamine dekarboksilasyonu

Triptaminin N9 pozisyonunda dimetiltriptamine N,N-dimetilasyonu

Dimetiltriptaminin psilosin için 4-hidroksilasyonu

Psilosinin psilosibin için O-fosforilasyonu

Bu süreç aşağıdaki diyagramda görülebilir:[266]

Daha yeni araştırmalar, -en azından P. cubensis'te- O-fosforilasyonun aslında üçüncü adım olduğunu ve ne dimetiltriptaminin ne de psilosinin ara ürün olmadığını göstermiştir.[266] Ara adımların dizisinin, P. cubensis ve P. cyanescens'te dört enzim (PsiD, PsiH, PsiK ve PsiM) içerdiği gösterilmiştir, ancak biyosentetik yolun türler arasında farklılık göstermesi mümkündür.[227]: 12–13 [266] Bu enzimler Psilocybe, Panaeolus ve Gymnopilus'ta gen kümeleri halinde kodlanır.[253]

Escherichia coli, büyük miktarlarda psilosibin üretmek için genetik olarak değiştirilmiştir.[267] Psilosibin, GM mayasında de novo üretilebilir.[268][269]

Tarihçe

[düzenle]

Erken

[düzenle]

Psilosibin mantarlarının binlerce yıl öncesine dayanan dini törenlerdeki kullanımının geçerliliği tartışmalıdır.[28] Psikedelikleri eski, yaygın ve öncelikle şamanlar tarafından terapötik şifa için kullandığını tasvir eden popüler anlatılara rağmen, antropolojik ve tarihsel araştırmalar, bunların geleneksel kullanımının genellikle sınırlı, yakın tarihli ve kültürel olarak spesifik olduğunu ve modern Batı yorumlarının büyük ölçüde idealizasyon, turizm ve ideolojik gündemlerle şekillendiğini göstermektedir.[28] Güvenilir kanıtlar, psilosibin mantarlarının Kolomb öncesi Meksika'da ritüelistik olarak kullanıldığını, ancak aksi takdirde nadir olduğunu ve antik yaygın kullanıma dair çoğu iddianın abartılı veya yanlış yorumlandığını göstermektedir.[28]

Cezayir'in Tassili kentinde bulunan Tassili Mantar Figürünün, erken bir psilosibin içeren mantar kültünün kanıtı olduğu iddia edilmiştir.[270] İspanya'nın Villar del Humo yakınlarında bulunan 6.000 yıllık resimli yazılar, bölgede doğal olarak bulunan halüsinojenik bir tür olan Psilocybe hispanica olduğu tartışılan birkaç mantarı tasvir etmektedir.[271] Bazı akademisyenler ayrıca Meksika'daki arkeolojik eserleri ve Guatemala'daki Maya "mantar taşlarını" Maya ve Aztek kültürlerinde psikoaktif mantarların ritüel ve törensel kullanımının kanıtı olarak yorumlamışlardır.[249]: 11

16. yüzyılda Yeni Dünya'nın İspanyol fatihlerinin gelmesinden sonra, kronikçiler yerli halkın mantar kullanımını törensel ve dini amaçlarla bildirdiler. Dominiken keşiş Diego Durán'ın Yeni İspanya'nın Tarihi (yaklaşık 1581'de yayınlandı) eserine göre, Aztek imparatoru II. Moctezuma'nın 1502'de tahta çıkması vesilesiyle yapılan şenliklerde mantarlar yeniliyordu. Fransisken keşiş Bernardino de Sahagún, Keşişler Kodeksi'nde (1545–1590'da yayınlandı)[272]: 164 mantar kullanımına tanık olduğunu yazdı ve bazı tüccarların başarılı bir iş gezisinden döndüklerinde vahiy vizyonları uyandırmak için mantar tüketerek kutlama yaptıklarını söyledi.[273]: 118 Azteklerin yenilgisinden sonra İspanyollar, törensel mantar kullanımı da dahil olmak üzere "pagan putperestliği" olarak gördükleri geleneksel dini uygulamaları ve ritüelleri yasakladı. Sonraki dört yüzyıl boyunca, Mezoamerika'daki Kızılderililer, entojen kullanımını İspanyol yetkililerden gizledi.[272]: 165

Avrupa'da düzinelerce tür halüsinojenik mantar bulunur, ancak Eski Dünya tarihinde bunlara dair Sibirya halkları arasında Amanita muscaria kullanımının ötesinde çok az belgelenmiş kullanım vardır.[274][275] Psilosibin mantarlarından bahseden mevcut az sayıdaki hesap, tür tanımlamasına izin verecek yeterli bilgiye sahip olmayıp, etkilerine odaklanmaktadır. Örneğin, Flaman botanikçi Carolus Clusius (1526–1609), Macaristan kırsalında aşk iksirleri hazırlamak için kullanılan "çılgın mantarı" (bolond gomba) tanımladı. İngiliz botanikçi John Parkinson, 1640 tarihli şifalı ot kitabı Theatricum Botanicum'da "aptal mantarı" hakkında ayrıntılar verdi.[276]: 10–12 Avrupa'nın en yaygın ve yaygın psikedelik mantarı olan Psilocybe semilanceata ile zehirlenmenin ilk güvenilir şekilde belgelenmiş raporu, 1799'da Londra'nın Green Park'ında topladıkları mantarlarla bir yemek hazırlayan bir İngiliz ailesini içeriyordu.[276]: 16

Modern

[düzenle]

Amerikalı bankacı ve amatör etnomikolog R. Gordon Wasson ve eşi doktor Valentina P. Wasson, Meksika'nın Huautla de Jiménez Mazatek köyündeki yerli nüfusun psikoaktif mantarların ritüel kullanımını inceledi. 1957'de Wasson, bu ritüeller sırasında yaşadığı psikedelik vizyonları, Amerikan haftalık dergisi Life'ta yayınlanan "Sihirli Mantarı Aramak" adlı makalesinde anlattı.[277] Aynı yılın ilerleyen günlerinde, Fransız mikolog Roger Heim de kendilerine katıldı ve mantarların birkaçını Psilocybe türü olarak tanımladı.[278]

Heim mantarları Fransa'da yetiştirdi ve İsviçre ilaç şirketi Sandoz'da çalışan bir kimyager olan Albert Hofmann'a analiz için örnekler gönderdi. 1938'de liserjik asit dietilamid (LSD) sentezleyen Hofmann, Psilocybe mexicana'dan psilosibin ve psilosini izole edip tanımlayan bir araştırma grubuna liderlik etti ve sonuçlarını 1958'de yayınladı.[273]: 128 Ekip, aktif bileşiklerin varlığını doğrulamaya yardımcı olmak için mantar özlerini yutma konusundaki istekliliğiyle Hofmann'ın yardımıyla keşif sürecinde desteklendi.[273]: 126–127

Daha sonra Hofmann'ın ekibi, bu yapısal değişikliklerin psikoaktiviteyi nasıl etkilediğini incelemek için bu bileşiklerin birkaç yapısal analogunu sentezledi. Bu araştırma, etosibin ve CZ-74'ün geliştirilmesine yol açtı. Bu bileşiklerin fizyolojik etkileri yalnızca üç buçuk saat sürdüğünden (psilosibinkinin yaklaşık yarısı kadar), psikolitik terapi kullanımında daha yönetilebilir oldukları kanıtlandı.[65]: 237 Sandoz ayrıca Indocybin adı altında saf psilosibini dünya çapında klinisyenlere ve araştırmacılara pazarladı ve sattı.[272]: 166 Psilosibin bu şekilde kullanıldığında ciddi komplikasyon raporu bulunmamıştır.[2]

1960'ların başlarında Harvard Üniversitesi, Timothy Leary ve meslektaşları Ralph Metzner ve Richard Alpert'ın (daha sonra adını Ram Dass olarak değiştirdi) çabalarıyla psilosibin için bir test alanı haline geldi. Leary, Sandoz İlaç Şirketi aracılığıyla Hofmann'dan sentezlenmiş psilosibin elde etti. Concord Cezaevi Deneyi gibi bazı çalışmalar, psilosibinin klinik psikiyatride tedavi olarak kullanımında umut verici sonuçlar gösterdi.[66][279] Ancak, insan halüsinojen araştırmalarında güvenlik yönergelerinin 2008 tarihli bir incelemesine göre, Leary ve Alpert'ın kamuoyuna yansıyan Harvard'dan uzaklaştırılmaları ve daha sonra halüsinojen kullanımını savunmaları "bu bileşiklerin araştırılmasına yönelik nesnel bilimsel yaklaşımı daha da zayıflattı".[280] Genel halk tarafından yetkisiz psikedelik ilaçların artan kullanımı konusundaki endişelere yanıt olarak, psilosibin ve diğer halüsinojenik ilaçlar basında olumsuz ele alındı ve giderek kısıtlayıcı yasalara maruz kaldı. ABD'de, 1966'da çıkarılan yasalar halüsinojenik ilaçların üretimini, ticaretini veya alımını yasakladı; Sandoz aynı yıl LSD ve psilosibin üretimini durdurdu.[281] 1970'te Kongre, LSD, peyote, psilosibin ve diğer halüsinojenleri bilimsel araştırma dahil olmak üzere herhangi bir amaçla kullanmayı yasa dışı kılan "Federal Kapsamlı Uyuşturucu İstismarı Önleme ve Kontrol Yasası"nı çıkardı.[282] Amerika Birleşik Devletleri'ndeki politikacıların LSD kullanımına karşı gündemi, psilosibini de beraberinde yasa dışı ilaçların Çizelge I kategorisine sürükledi. Bu ilaçların insan araştırmalarında kullanımına yönelik kısıtlamalar, bu tür projeler için fon sağlamayı zorlaştırdı ve psikedelik ilaçlarla çalışan bilim insanları "mesleki olarak marjinalleşme" riskiyle karşı karşıya kaldı.[283] Hofmann bu bileşikleri kendisi üzerinde test etmesine rağmen, bunların yasallaşmasını veya tıbbi kullanımını hiçbir zaman savunmadı. 1979 tarihli LSD—mein Sorgenkind (LSD—Sorunlu Çocuğum) adlı kitabında, bu halüsinojenlerin sarhoş edici maddeler olarak sorunlu kullanımını tanımladı.[273]: 79–116

Psilosibin kullanımına ilişkin yasal kısıtlamalara rağmen, 1970'ler psilosibinin "entojen tercihi" olarak ortaya çıktığı bir dönemdi.[284]: 276 Bu durum büyük ölçüde, Carlos Castaneda'nın eserleri ve psilosibin mantarlarının yetiştirme tekniğini öğreten birkaç kitap dahil olmak üzere konuyla ilgili bilgilerin geniş çapta yayılmasına bağlandı. Bu son gruptan en popüler olanlardan biri olan Psilocybin: Magic Mushroom Grower's Guide, 1976'da Jeremy Bigwood, Dennis J. McKenna, K. Harrison McKenna ve Terence McKenna tarafından O. T. Oss ve O. N. Oeric takma adlarıyla yayınlandı. 1981 itibarıyla 100.000'den fazla kopyası satıldı.[285] Etnobiyolog Jonathan Ott açıkladığı gibi, "Bu yazarlar, San Antonio'nun (miselyum kültürlerini bir çavdar tanesi alt tabakası üzerinde kaplama yoluyla yenilebilir mantar üretme tekniğini; San Antonio 1971) Psilocybe [Stropharia] cubensis üretimine uyarladılar. Yeni teknik, sıradan mutfak aletlerinin kullanımını içeriyordu ve ilk kez sıradan insan, sofistike teknolojiye, ekipmana veya kimyasal malzemelere erişimi olmadan kendi evinde güçlü bir entojen üretebiliyordu."[284]: 290 San Antonio'nun tekniği, yaygın yenilebilir mantar Agaricus bisporus'u üretme yöntemini tanımlamaktadır.[286]

Psilosibin mantarlarının, özellikle sklerotiyum ( "truflar" olarak da bilinir) şeklindeki yasal durumu hakkında netlik eksikliği nedeniyle, 1990'ların sonları ve 2000'lerin başlarında Avrupalı perakendeciler bunları Hollanda, Birleşik Krallık ve çevrimiçi akıllı dükkanlarda ticarileştirdi ve pazarladı. Mantarların açıklaması, kullanımı ve etkileri hakkındaki bilgilere erişilebilirliğe katkıda bulunan birkaç web sitesi ortaya çıktı ve kullanıcılar mantar deneyimlerini paylaştı. 2001'den bu yana, altı AB ülkesi, mantarların yaygınlığı ve artan kullanımıyla ilgili endişeler nedeniyle psilosibin mantarları üzerindeki mevzuatını sıkılaştırdı.[49] 1990'larda halüsinojenler ve bunların insan bilinci üzerindeki etkileri, özellikle Avrupa'da yeniden bilimsel çalışmaların konusu oldu. Nörofarmakolojideki ve nöropsikolojideki gelişmeler ve beyin görüntüleme tekniklerinin mevcudiyeti, psilosibin gibi ilaçların psikotik semptom oluşumunun "nöral temellerini, ego bozuklukları ve halüsinasyonlar dahil" araştırmak için kullanılmasında bir ivme yarattı.[57] ABD'deki son çalışmalar popüler basında ilgi topladı ve psilosibini yeniden gündeme getirdi.[287][288]

Toplum ve kültür

[düzenle]

Kullanım

[düzenle]

ABD Sağlık ve İnsani Hizmetler Bakanlığı tarafından 2009'da yapılan ulusal bir uyuşturucu kullanım anketinde, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki ilk kez psilosibin mantarı kullanıcılarının sayısının, ilk kez esrar kullanıcılarının sayısına kabaca eşit olduğu sonucuna varılmıştır.[289] RAND Corporation tarafından Haziran 2024'te yayınlanan bir rapor, psikedeliklerin toplam kullanım günlerinin esrarınkinden iki büyüklük mertebesi daha az olduğunu ve esrar ve diğer birçok ilacı kullanan insanlardan farklı olarak, psikedeliklerin seyrek kullanıcılarının toplam kullanım günlerinin çoğunu oluşturduğunu öne sürüyor.[290] RAND Corporation raporu, psilosibin mantarlarının ABD'li yetişkinler arasında en yaygın psikedelik ilaç olabileceğini öne sürüyor.[290]

Avrupa ülkelerinde, genç yetişkinler (15-34 yaş) arasında psikedelik mantar kullanımının yaşam boyu yaygınlık tahminleri %0,3 ila %14,1 arasında değişmektedir.[291]

Modern Meksika'da, Nahualar, Matlatzinca, Totonaklar, Mazatekler, Mixeceler, Zapotekler ve Chatino dahil olmak üzere çeşitli yerli gruplar arasında geleneksel törensel kullanım devam etmektedir. Meksika'nın alçak kesimlerinde halüsinojenik Psilocybe türleri bol olmasına rağmen, törensel kullanımın çoğu, rakımı 1.500 metreden (4.900 ft) yüksek dağlık bölgelerde gerçekleşmektedir. Guzmán, bunun birkaç yüz yıl önceki İspanyol sömürge etkisinin bir kalıntısı olduğunu, o zamanlar mantar kullanımının Katolik Kilisesi tarafından zulüm gördüğünü öne sürüyor.[292]

Yasal durum

[düzenle]

Hoşgörü savunuculuğu

[düzenle]

Birleşik Krallık, Avustralya ve ABD'nin bazı eyaletleri gibi birçok Batı ülkesinde izinsiz bulundurmanın yasa dışı olmasına rağmen, daha az muhafazakar hükümetler psilosibinin ve diğer psikedelik ilaçların yasal bulundurulmasını ve tedarikini desteklemektedir. Amsterdam'da yetkililer, halka yönelik zararı azaltmak için psilosibin gibi psikedelik ilaçların güvenli kullanımı hakkında eğitim vermekte ve teşvik etmektedir.[304] Benzer şekilde, Amerika'nın Uniao do Vegetal (UDV) gibi dini gruplar geleneksel törenlerde psikedelik kullanmaktadır.[305][306] ABD Hükümeti Sorumluluk Bürosu (GAO) tarafından hazırlanan bir rapor, kişilerin dini amaçlar için psilosibin kullanma izni için DEA'ya başvurabileceğini belirtmektedir.[307]

1 Temmuz 2023'ten itibaren, Avustralya ilaç düzenleyicisi psikiyatristlerin tedaviye dirençli depresyonun terapötik tedavisi için psilosibin reçete etmelerine izin vermiştir.[308]

Yasallaştırma savunucuları, zarar kanıtlarının eksik olduğunu[309][310] ve belirli zihinsel sağlık durumlarının tedavisinde potansiyel kullanım olduğunu savunmaktadır. Araştırmalar, psikoaktif maddelerin yasal durumu nedeniyle zor yürütülmektedir.[311] Yasallaştırma savunucuları ayrıca "ego çözünmesi"nin faydasını da savunmakta[305] ve yasakların geleneksel kullanıcılara karşı kültürel ayrımcılık olduğunu iddia etmektedir.[312]

2024'te, son dönemde hastalanan popülasyonların kontrollü maddelere erişimini genişletmek için düzenleyici ve yasal değişiklik çağrılarının ardından, "deneme hakkı" yasası kapsamında genişletilmiş erişimle ilgili iki yasal dava federal mahkemelerde görülmeye başladı. Advanced Integrative Medicine Science (AIMS) Enstitüsü, NPA ile işbirliği içinde psilosibinin yeniden sınıflandırılması ve genişletilmiş deneme hakkı erişimi için bir dizi dava açtı.[313]

Araştırma

[düzenle]

Psikiyatrik ve diğer bozukluklar

[düzenle]

Psilosibin, 1960'ların başından beri klinik araştırmaların konusu olmuştur; o zamanlar Harvard Psilosibin Projesi, psilosibinin belirli kişilik bozukluklarının tedavisi olarak potansiyel değerini değerlendirmiştir.[314] 2000'li yılların başından itibaren psilosibin, nikotin bağımlılığı, alkol bağımlılığı, obsesif kompulsif bozukluk (OKB), küme baş ağrısı, kanserle ilişkili varoluşsal sıkıntı,[231][315] anksiyete bozuklukları ve bazı duygudurum bozukluklarının tedavisindeki olası rolü için araştırılmıştır.[272]: 179–81 [316][317] Parkinson hastalığı olan kişilerde de incelenmektedir.[318][319] 2018'de Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), tedaviye dirençli depresyon için psilosibin destekli terapiye yönelik çığır açan terapi etiketi verdi.[320][321] 2021'de yayınlanan sistematik bir inceleme, psilosibinin farmasötik bir madde olarak kullanımının depresyon semptomlarının yoğunluğunda azalma ile ilişkili olduğunu bulmuştur.[322] Psilosibinin olası bir psikoplastojen olarak rolü de incelenmektedir.[193][194][195] Compass Pathways, Cybin ve birkaç başka şirket tarafından geliştirilmektedir.[323][324]

Depresyon

[düzenle]

Klinik denemeler, hem açık etiketli denemeler hem de çift kör randomize kontrollü denemeler (RCT'ler) dahil olmak üzere, tek psilosibin dozlarının majör depresif bozukluğu ve tedaviye dirençli depresyonu olan kişilerde plaseboyu geride bırakan hızlı ve uzun süreli antidepresan etkiler ürettiğini bulmuştur.[325] Faz II bir denemede kısa psikolojik destekle birleştirildiğinde, depresif semptomlarda doza bağlı iyileşmeler sağladığı bulunmuştur, 25 mg (orta doz) 10 mg'dan (düşük doz) daha etkili ve 10 mg 1 mg'dan (psikoaktif olmayan ve plaseboya eşdeğer) daha etkili olmuştur.[325][326] Psikolojik destekle psilosibinin antidepresan etkilerinin, tek bir dozdan sonra en az 6 hafta sürdüğü bulunmuştur.[325][326][327][328]

Ancak, bazı denemeler psilosibinin depresyon tedavisinde plaseboyu önemli ölçüde geride bırakmadığını bulmuştur.[325] Ayrıca, Faz II bir deneme, 3 hafta arayla iki kez 25 mg psilosibin dozunun, 6 hafta boyunca selektif serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) essitalopram (Lexapro) ile günlük tedaviye (3 hafta arayla iki kez putatif olarak psikoaktif olmayan 1 mg psilosibin dozu dahil) kıyasla depresif semptomlarda gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermediğini bulmuştur.[325][329] Bununla birlikte, depresif semptomlardaki azalma, psilosibin ile sayısal olarak daha büyüktü, bazı ikincil ölçütler psilosibini destekledi ve remisyon oranı psilosibin ile istatistiksel olarak daha yüksekti (%57 psilosibin ile %28 essitalopram ile).[325][329] Her durumda, psilosibinin essitaloprama göre antidepresan etki büyüklüğü küçük görünmektedir.[330]

Psikedeliklerin ve diğer psikedeliklerin depresyon tedavisinde klinik denemelerinin psikoeğitsel etkilerinden ve olumlu psikolojik beklenti etkilerinden (yani plasebo etkisi) kaynaklanan işlevsel körlüğün açılması, büyük sınırlamalar ve yanlılık kaynaklarıdır.[331][332][333][334] Buna göre, SSRI'lar gibi geleneksel antidepresanların depresyon tedavisindeki terapötik faydasının çoğunun plasebo yanıtına atfedilebileceği görülmektedir.[335][336] Psilosibin gibi psikedeliklerin terapötik amaçlarla kullanıldığında aslında aktif "süper plasebo" olarak işlev görebileceği öne sürülmüştür.[337][338] Psilosibin, Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için düzenleyici onay almamıştır.[34][325][99]

2024'te yayınlanan depresyon için psikedeliklerin ve essitalopramın RCT'lerinin meta-analizinde, yalnızca "yüksek doz" psilosibin (≥20 mg) essitalopramu depresif semptomların iyileşmesinde önemli ölçüde geride bıraktı.[330] Plaseboya göre büyük bir etki büyüklüğü gösterdi, ancak essitaloprama göre küçük bir etki büyüklüğü gösterdi.[330] 2025'te yapılan bir meta-analiz, psilosibinin plaseboya kıyasla orta derecede bir etki büyüklüğü avantajı olduğunu buldu.[339] Tedaviye dirençli depresyon terapileri için RCT'lerin 2024 ağ meta-analizi, etkinlik ölçütleri yanıt ve remisyon oranları olmak üzere, psilosibinin plaseboya göre daha etkili olduğunu buldu ve hem etkinlik hem de tolere edilebilirlik veya güvenliği göz önünde bulundurarak, ketamin, esketamin ve elektrokonvülsif tedavi (ECT) ile birlikte birinci basamak tedavi olarak önerdi.[340] Bununla birlikte, kanıt kalitesi genellikle düşük veya çok düşük olarak derecelendirildi.[340] Depresyon ve diğer psikiyatrik durumlar için psikedeliklerin meta-analizleri, psilosibinin diğer psikedeliklere (ayahuasca ve LSD gibi) kıyasla en fazla sayıda çalışmaya ve en çok fayda kanıtına sahip olduğunu bulmuştur.[330][341][99][342]

Ön meta-analizler, psilosibin ile depresif semptomlardaki iyileşmelerin doza bağımlı olduğunu ve daha yüksek dozların daha düşük dozlara göre daha büyük iyileşmeler sağlayabileceğini düşündürmektedir.[343][344][345] Bir meta-analiz, klinik çalışmalarda değerlendirilen en yüksek dozun, 70 kg vücut ağırlığı başına 30 ila 35 mg olduğunu ve en etkili olduğunu buldu, etki büyüklüğü (Hedges' g) 3,1 idi (genel olarak 1,3'e kıyasla), ancak yalnızca o doz alt grubu için bir çalışmaya dayanıyordu.[343] Bu meta-analiz hem RCT'leri hem de prospektif açık etiketli çalışmaları içeriyordu ve etki büyüklüklerini plasebo grubuyla karşılaştırarak veya ön tedavi (temel) değerlerini kullanarak hesapladı.[343] Yalnızca RCT'leri içeren başka bir meta-analiz, 25 mg'ın, 10 mg ve 0,215 mg/kg vücut ağırlığına (70 kg'lık bir kişi için yaklaşık 15 mg) gibi daha düşük dozlara göre en etkili doz olduğunu buldu.[345] Üçüncü bir meta-analiz, psilosibinin maksimum antidepresan etkisinin yarısının 70 kg vücut ağırlığı başına yaklaşık 10 mg dozunda meydana geldiğini, %95'inin ise 70 kg vücut ağırlığı başına yaklaşık 41 mg dozunda meydana geldiğini ve daha yüksek dozların özellikle tedaviye dirençli depresyon için daha iyi olabileceğini buldu.[344] Olumsuz etki riski de daha yüksek dozlarla daha fazlaydı.[344]

2025'te depresyon için psilosibinin RCT'lerinin ağ meta-analizi, doz sonrası 2. günde plaseboya göre depresyon puanlarında önemli bir iyileşme sağlamadığını, ancak 8. ve 15. günlerde iyileştirdiğini buldu.[345] Depresif semptomlar, plaseboya göre yalnızca biraz daha fazla psilosibin ile iyileşti.[345] Başka bir 2024 meta-analizi, depresif semptomların 2., 14. ve 42. günlerde benzer etki büyüklükleriyle iyileştiğini buldu.[346] Daha önce açıklanan depresyon için psilosibin doz aralığı Faz II denemesinde, psilosibin uygulandıktan sonra medyan depresif olay süresi 25 mg için 92 ila 189 gün, 10 mg için 43 ila 83 gün ve 1 mg için 21 ila 62 gün arasında değişiyordu, analize bağlı olarak.[328] Psilosibinin tekrarlanan dozlanması, depresif semptom iyileşmesinin maksimizasyonu ve bakımı için araştırılmaktadır ve ön verimlilik gözlemlenmiştir.[33][347][348]

Haziran 2025'te, tedaviye dirençli depresyon için psilosibin geliştiren Compass Pathways, tek doz 25 mg psilosibinin (COMP360) plaseboya karşı Faz III klinik denemesinin sonuçlarını duyurdu.[349][350][351][352] Psilosibin, Montgomery-Asberg Depresyon Derecelendirme Ölçeği'ndeki (MADRS) depresif puanlarda plaseboya kıyasla önemli bir azalma birincil son noktayı karşıladı.[349][350] 6. haftada, plaseboya kıyasla depresif semptomlarda ölçekte 3,6 puanluk bir azalma vardı.[350] Plasebo üzerindeki iyileşme derecesi küçüktü ve beklentilerin altındaydı: Örneğin şirketin yatırımcıları için, plasebo üzerinde en az 5 puanlık bir avantaj beklenmiş ve kabul edilebilir bulunmuştu.[349][350][351][352] Compass Pathways'in duyurusunun ardından şirketin hisse senedi fiyatı %36 düştü.[349][350][351][352] Ekim 2024'ten bu yana, sonuçların duyurulmasını ilk kez erteledikten sonra, Compass Pathways personelinin %30'unu işten çıkardı ve COMP360 ile ilgisi olmayan tüm preklinik çalışmaları durdurdu.[350] Compass Pathways tarafından yürütülen, çeşitli dozlarda psilosibin içeren ikinci bir Faz III denemesi de devam etmektedir ve sonuçların gelecek yıl beklendiği bildirilmiştir.[350] Psilosibinin antidepresan etkilerinin dayanıklılığı, tedavi teslimatının ölçeklenebilirliği ve düzenleyici belirsizlik hakkında sorular devam etmektedir.[349]

Psilosibinin depresyon için klinik çalışmalarının çoğu, finansal çıkar çatışmaları ve önemli yanlılık riski taşımaktadır.[339] İngiliz eleştirel psikiyatrist Joanna Moncrieff, psilosibin gibi psikedeliklerin psikiyatrik bozuklukların tedavisi için kullanımını ve çalışılmasını eleştirerek, bu ilaçlar etrafındaki aşırı abartı, faydanın sorgulanabilir biyolojik temelli teorileri, tıbbi ve rekreasyonel kullanım arasındaki bulanık çizgiler, kusurlu klinik deneme bulguları, finansal çıkar çatışmaları, güçlü beklenti etkileri ve büyük plasebo yanıtları, plaseboya göre küçük ve kısa vadeli faydalar ve zorlu ve potansiyel olarak istikrarsızlaştırıcı deneyimler ve olumsuz etkiler potansiyeli gibi endişeleri vurgulamıştır.[353]

Ayrıca bakınız

[düzenle]

Mantarlar portalı

Entojenlerin listesi

Taşlaşmış maymun teorisi

Soma (içecek)

Notlar

[düzenle]

Kaynaklar

[düzenle]