Bugün öğrendim ki: Vücuttaki serotoninin yaklaşık %90-95'inin beyinde değil, bağırsaklarda üretildiği bilinmektedir. Bağırsak hücreleri ve bağırsak mikropları üretimini düzenler ve esas olarak sindirimi ve iltihabı kontrol etse de, beyin sinyallerini, ruh halini ve depresyon ve anksiyete gibi rahatsızlıkların riskini de etkiler.
Mikroglia, MSS’nin (Merkezi Sinir Sistemi) birincil doğuştan gelen bağışıklık hücreleridir ve MSS hücrelerinin yaklaşık %10'unu oluşturur. Mikroglia, MSS bozukluklarında yanlışlıkla etkisiz seyirciler olarak kabul edilmiş olsa da, MSS gelişimi, homeostazisi ve hastalıkları için merkezi öneme sahip çeşitli bağlama bağlı işlevlere sahiptir.63,64,65 Homeostatik koşullar altında, mikroglia nörogenez dahil olmak üzere çok sayıda fizyolojik fonksiyonun düzenlenmesine katkıda bulunur;66,67 anjiyogenez,68 BBE (Beyin-Kan Bariyeri) bütünlüğünün korunması,69 sinaptik budama ve yeniden şekillendirme,70,71 sinaptik iletim,72,73,74 miyelin sağlığı,75,76 ayrıca apoptotik nöronların ve hücresel kalıntının fagositozu ve uzaklaştırılması.67,77,78 Mikroglia, homeostazı geri kazandırmak için geniş bir hücresel değişiklikler repertuarını uyandırarak MSS'deki çeşitli çevresel bozulmaları aktif olarak inceler ve hızla yanıt verir.79,80
Mikroglianın AD'deki önemi, yakın zamanda yapılan bir uzamsal-zamansal analizde açıkça gösterilmiştir. Üç ana glial hücre tipi arasında (mikroglia, astrositler ve oligodendrositler), mikroglia beta-amiloid (Aβ) plaklarına birincil yanıt veren hücredir ve plaklara yakın bir mesafede (<10 µm) birikir.81 Birkaç genom çapında ilişki çalışması (GWAS) da mikrogliayı AD genlerini ifade eden birincil hücre tipi olarak göstermiştir.82,83,84,85 Ek olarak, artan kanıtlar mikrogliayı PD'nin patogenezinde rol almış olarak göstermektedir. PD hastalarından alınan ventral orta beyinlerin ölüm sonrası analizi, aktif bir durumu düşündüren ameboid şekilli mikroglianın sayısında önemli ölçüde artış olduğunu ortaya koymuştur.86 Önemli olarak, çalışmalar PD risk varyantları ile mikroglia arasında önemli bir ilişki belirlemiştir.86,87 Bununla birlikte, insan substantia nigra'sının (SN) tek çekirdekli transkriptomik atlasında, PD riski ile mikroglia veya astrositler arasında hiçbir ilişki bulunamamasıyla çelişkili sonuçlar bildirilmiştir,88 ek kapsamlı çalışmaların zorunluluğunu vurgulamaktadır. Öte yandan, amiyotrofik lateral skleroz (ALS) omuriliğinin ölüm sonrası transkriptomik analizi, mikroglia ve astrositler tarafından yönlendirilen inflamatuar reaksiyonlarda bir artış bildirmiştir.89 Benzer şekilde, mikroglianın frontotemporal demans (FTD) ve Huntington hastalığı (HD)'ndeki rolü de iyi belgelenmiştir.90,91,92
Mikroglianın temel işlevlerinden biri, MSS homeostazını korumak için çevredeki dokuya zarar vermeden protein agregalarının ve hücresel kalıntıların verimli bir şekilde tanınması ve fagositik temizliğidir.93,94 Mikroglianın fagositik aktivitesi, Aβ,94 tau,95 ve α-sinüklein96'in uzaklaştırılması için çok önemlidir. Bununla birlikte, mikroglial fagositik aktivite yaşlanma ve nörodejeneratif hastalıklar sırasında işlevsiz hale gelir, bu da toksik bileşiklerin kademeli olarak birikmesine ve bilişsel gerilemeye neden olur.93,94 Ayrıca, stres altındaki ancak canlı nöronların aşırı aktif mikroglial fagositi, nöron kaybına ve nörodejenerasyona yol açar.97 Mikroglial fagositizmanın birkaç düzenleyicisi tanımlanmıştır, bunlar arasında fakat bunlarla sınırlı olmamak üzere tirosin kinaz bağlayıcı protein (TYROBP),98 miyeloid hücrelerde eksprese edilen tetikleyici reseptör 2-apolipoprotein E (TREM2-APOE) yolu,99,100 dalak tirosin kinaz (SYK),101,102 klasik kompleman sistemi,103 pürinerjik sistem,104 siyalik asit bağlayıcı immünoglobulin benzeri lektinler (Siglecs) (CD22 ve CD33),105,106,107 TAM sistemi,77 ve mekanosensör Piezo1 bulunmaktadır.108,109
Mikroglial Aktivasyon Mekanizmaları
Beyin mikroçevresindeki sinyallere veya zorluklara yanıt olarak, homeostatik mikroglia ve “hastalıkla ilişkili mikroglia” (DAM) veya “mikroglial nörodejeneratif fenotip” (MGnD) olarak adlandırılan birkaç genetik olarak farklı mikroglia alt tipi keşfedilmiştir.99,100 DAM ilk olarak, ailevi AD ile ilişkili beş mutasyonu barındıran bir amiloid modeli olan 5xFAD fare modelinde tanımlanmıştır ve Aβ plaklarının yakınında kümelenmiştir.99,110 Homeostatik durumdan DAM'a geçiş, homeostatik belirteçlerin aşağı regülasyonu ve AD ve diğer nörodejeneratif hastalıklarla ilgili genlerin yukarı regülasyonu ile ilişkilidir, bunlar arasında APOE, TREM2 ve TYROBP bulunur. 1. evre DAM, TREM2 bağımsız bir mekanizma tarafından başlatılan daha yüksek bir fagositoz kapasitesine sahip geçici ve işlevsel bir alt tipi temsil ederken, 2. evre DAM, TREM2 bağımlı bir mekanizma tarafından başlatılan AD patolojisine katkıda bulunan işlevsiz bir durumu temsil eder.99,111 Bu geçiş aynı zamanda önemli morfolojik değişikliklere de yol açar ve mikrogliayı ince hücre gövdelerinden yüksek derecede dallanmış uzantılarla ameba benzeri hücrelere dönüştürür (Şekil 2).65
Doğal olarak yaşlanmış fareler üzerinde yapılan yakın tarihli bir çalışma, ek bir tetikleyici olmadığında, siklik GMP–AMP sentaz (cGAS)–interferon genlerinin uyarıcısı (STING) sinyal yolu aktivasyonunun, reaktif mikroglial transkripsiyonel durumları tetikleyerek yaşlanmayla ilişkili iltihabı ve nörodejenerasyonu teşvik etmek için yeterli olduğunu bulmuştur.112 cGAS-STING sinyal yolu, hem akut hem de kronik düşük dereceli iltihabı yönlendirebilen doğuştan gelen bir bağışıklık algılama sistemidir ve bu da nörodejeneratif patolojilerin gelişimi için merkezi öneme sahiptir.113 Ek olarak, etkili mikroglial DAM fenotipine geçiş ve 5xFAD farelerinde Aβ plaklarının yanıtı olarak mikroglial proliferasyon için sağlam otofaji gereklidir. Otofaji geni Atg7'nin silinmesi, mikroglianın Aβ plakalarına bağlanma yeteneğini bozmuş ve senolitik ilaçların uygulanmasıyla tersine çevrilen mikroglial yaşlanmayı teşvik etmiştir.114 Bununla birlikte, mikroglia birden fazla patolojik uyaranlara aynı anda yanıt verebileceğinden, mikroglianın transkripsiyonel durumları eksik bir şekilde anlaşılmaktadır. Örneğin, mikroglia, işlevsiz miyeline sahip (Cnp−/−5xFAD fareler) 5xFAD farelerinde amiloid patolojisine ve miyelin hasarına yanıt olarak iki farklı DAM fenotipi benimser, bu da yaşlı beynin komorbid durumunu yansıtabilir.115
Daha yakın zamanda, iki çalışma, Aβ patolojisine karşı koymak için TREM2 ve CD33'ün alt akımında hareket eden kritik bir mikroglial aktivasyonunun hücre içi düzenleyicisini, yani SYK'yı tanımlamıştır.101,102 Mikroglial SYK sinyali, mikroglianın fosfoinositid 3-kinaz (PI3K)-AKT-glikojen sentaz kinaz-3β (GSK-3β)-memelilerin hedef rapamisin (mTOR) yoluyla metabolik destek sağlaması yoluyla Aβ'ye etkili bir mikroglial yanıt sağlar ve mikroglianın tam DAM fenotipini kazanmasını sağlar. SYK sinyalinin kaybı, 5xFAD farelerinde Aβ'ya maruz kaldıktan sonra Aβ plakalarının etrafındaki mikroglial kümelenmeyi, mikroglianın tam DAM fenotipine geçişini ve Aβ'nin fagositozunu engellemiştir.101,102 Tersine, hematopoetik hücre transplantasyonu yoluyla Trem2−/− 5xFAD farelerinin mutant mikrogliasını Trem2+/+ dolaşım kaynaklı miyeloid hücrelerle değiştirmek, Aβ plakalarına yanıt olarak mikroglial aktivasyonunu etkili bir şekilde geri kazanmıştır. Bu etki, mikroglial SYK sinyallemesinin ve DAM transkripsiyonel programının geri kazanılmasına atfedilir.116 Aβ patolojisinde SYK aracılı tam/2. evre DAM fenotipinin gözlemlenen olumlu sonuçları, 2. evre DAM'ın işlevsiz ve pro-inflamatuar bir durumu temsil ettiği yaygın görüşün aksidir. Bu nedenle, mikroglianın doğuştan gelen plastisite hesaba katmak için önceki isimlendirmelere (dinlenme karşı aktif; M1 karşı M2) benzer şekilde DAM durumlarını aşırı basitleştirmede ihtiyatlı olmanızı öneririz. Mikroglianın birçok durumu arasında geçişini yöneten yukarı akım ve aşağı akım mekanizmaları, potansiyel geri dönüşümlülüğünün incelenmesi de dahil olmak üzere açıklığa kavuşturmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Mikroglia Aracılı Nöroinflamasyon
Çeşitli mikroglial fonksiyonlar arasında, mikroglia aracılı nöroinflamasyon, sağlık ve hastalıkta karmaşık ve dinamik rolü nedeniyle dikkat çekmiştir. Erken nöroinflamasyon, doku onarımını, hücresel kalıntı temizliğini ve patojen uzaklaştırmayı teşvik ettiği için koruyucu niteliktedir.117 Ayrıca, erken nöroinflamasyonun, Aβ ve tau seviyelerini azaltarak AD patolojisine karşı koruyan mikroglia tarafından adaptif bir mekanizma olduğu gösterilmiştir.118,119,120 Benzer şekilde, erken mikroglial aktivasyon, ALS fare modelinde nöronal insan TAR DNA bağlayıcı protein 43 (hTDP-43)'ün temizlenmesine ve motor nöron iyileşmesine yardımcı olur.121 Bununla birlikte, mikroglia homeostatik moleküler imzalarını kaybeder ve artan yaş veya patolojik durumlar sırasında giderek daha fazla aktive olur, sürekli pro-inflamatuar sitokin ve kemokin salınımıyla farklı hastalıkla ilişkili fenotiplere dönüşür.122,123,124 Kronik mikroglial aktivasyon, nöronlar ve sinapslar için zararlı olan ve nörodejenerasyona yol açan kalıcı düşük dereceli bir nöroinflamasyona yol açar.125 Nitekim, nöroinflamasyon ve mikroglial aktivasyon, AD,126,127,128 PD,86,129 HD,130,131 FTD,91,132 ve ALS dahil olmak üzere nörodejeneratif hastalıklar arasında tutarlı özelliklerdir.89,133,134,135
Çok sayıda çalışma, tau,136,137,138,139 Aβ,138,140 α-sinüklein,141,142,143,144 mutant huntingtin,145 TDP-43,132,146 süperoksit dismutaz 1 (SOD1),147,148,149 ve sarkomda füzyon (FUS)150 dahil olmak üzere yanlış katlanmış proteinlerin ve protein agregalarının mikroglial aktivasyonu ve nöroinflamasyonu indüklediğini bildirmiştir. Protein agregaları tarafından indüklenen otofaji eksikliğinin, mikroglial aktivasyonun ana itici gücü olduğu gösterilmiştir (Şekil 2). Aβ'ya uzun süreli maruz kalma, lizozomal disfonksiyon indükleyerek mikroglial otofajiyi bozar ve mikroglial aktivasyonuna yol açar.151 Otofaji eksikliği, DAM gelişimini inhibe ederek ve mikroglial yaşlanmayı indükleyerek mikroglianın Aβ'ye yanıtını bozar.114 Ayrıca, işlevsel mikroglial otofaji kaybı, zararlıdır çünkü PS19 tau transgenik farelerde tau patolojisini ve yayılmasını şiddetlendirir,152 ayrıca Becn1+/− APP/PS1 farelerinde pro-inflamatuar sitokinlerin yükseltilmiş salınımına ve NLR ailesi piirin alanı içeren 3 (NLRP3) inflammasom aktivasyonuna katkıda bulunur.153 Aktive edilmiş mikroglia ayrıca, HD ve tauopati farelerinde nöronal C-C kemokin reseptörü tipi 5 (CCR5)-mTORC1-otofaji yolunu değiştirerek nöronal otofajiyi bozan kemokinler de salar.154
PD modellerinde, α-sinüklein, toll benzeri reseptör 4 (TLR4) bağımlı p38 mitogen aktive protein kinaz (MAPK) fosforilasyonunu tetikleyerek ve AKT-mTOR sinyal kaskadını aktive ederek mikroglial otofajiyi inhibe eder.144,155 Bu, PD'de nöroinflamasyonu daha da şiddetlendiren kendi kendini sürdüren bir döngüye yol açar, çünkü bozulmuş otofajiye sahip mikroglia yüksek pro-inflamatuar yanıtlar verir ve α-sinükleini temizleme yeteneğini kaybeder ve nörodejenerasyona yol açar.144,156,157 ALS ve FTD'nin önde gelen genetik nedeni olan C9orf72 mutasyonu, mikroglial otofajiyi bozar ve insan kaynaklı pluripotent kök hücreden türetilen mikroglia benzeri hücrelerde (hiPSC-MG) NLRP3 inflammasomunun ve nükleer faktör-κB (NF-κB) sinyallemesinin sürekli aktivasyonunu tetikler. İşlevsiz mikroglial otofaji, eksitotoksik yaralanmayı takiben mikroglia-motor nöron ko-kültüründe motor nöron ölümünü ağırlaştırır, ALS'de önemli bir patomekanizmadır.158 Sonuç olarak, bu protein agregaları tarafından mikroglianın aktivasyonu, aktive edilmiş mikroglia tau, Aβ, α-sinüklein ve TDP-43'ün yayılmasına katkıda bulunduğundan nörodejenerasyonu şiddetlendiren ileri beslemeli bir kısır döngü yaratır.159,160,161,162,163,164
Yakın zamanda, nörodejenerasyonu yönlendiren mikroglia, tauopati, APOE ve T hücreleri arasındaki karmaşık etkileşim açıklığa kavuşturulmuştur.165 APOE, mikroglial ve astrosit fonksiyonlarının düzenlenmesi,100,166,167 serebrovasküler bütünlük,168 BBE bütünlüğü,169,170 miyelin dinamikleri,166,171 ve nöronal ağ aktivitesi172 dahil olmak üzere çok sayıda MSS ile ilgili işlevi olan bir lipid ve kolesterol taşıyıcısıdır. APOE, APOE2, APOE3 ve APOE4 olmak üzere üç izoformda bulunur, bunlardan APOE4 izoformu geç başlangıçlı AD için en güçlü genetik risk faktörü olarak tanımlanmıştır.173 Çalışmalar, APOE4'ün mikroglial ve astrosit aktivasyonunu indükleyerek Aβ ve tau aracılı nörodejenerasyonu yönlendirdiğini göstermiştir.174,175,176,177,178,179 Ek olarak, APOE4 genetik arka planı, hızlandırılmış bir α-sinüklein patolojisi ve nörodejenerasyon yayılmasına neden olur.180,181
AD'de Aβ'den ziyade tau patolojisi ile beyin atrofisi arasındaki güçlü korelasyon ışığında,182 amiloid biriktiren APP/PS1-21 (A/PE4) ve 5xFAD (5xE4) fareler ile insan APOE4 ifade eden P301S tau transgenik (TE4) fareler arasında bağışıklık yanıtları karşılaştırılmıştır.165 İlginç bir şekilde, T hücrelerinin sayısı yalnızca beyin atrofisinin meydana geldiği bölgelerde TE4 farelerinde önemli ölçüde artmıştır ve bu artış mikroglia sayısıyla pozitif olarak ilişkilidir. T hücreleri üzerinde yapılan daha fazla dizileme analizi, TE4 farelerinin artmış aktive edilmiş CD8+ T hücreleri ve azalmış tükenmiş T hücreleri taşıdığını ortaya koymuştur, bu da T hücre aktivasyonunun tau aracılı nörodejenerasyonu yönlendirdiğini düşündürmektedir. Çalışma ayrıca, hücre tüketen tedaviler kullanılarak aktive edilmiş mikroglia ve T hücreleri arasındaki immünolojik merkez ile müdahalenin tau aracılı nörodejenerasyonu azalttığını göstermiştir. Mikroglial tükenme, CD3+ ve CD8+ T hücrelerini azaltmış ve TE4 farelerinde tau patolojisini azaltmıştır. Tersine, T hücre tükenmesi, TE4 farelerinde azalmış tau patolojisiyle birlikte, aktive edilmiş durumdan homeostatik duruma mikroglial geçişe neden olmuştur.165 Bu bulgular, nöronal ve glial hasarı şiddetlendirmede mikroglia ve CD8+ T hücreleri arasında zararlı bir sinerji bildiren yakın tarihli bir çalışma ile uyumludur.183
Benzer maladaptif mikroglia-T hücre sinyallemesi, T hücrelerinin genetik nakavt veya farmakolojik tükenmesinden sonra düzeltilen α-sinüklein kaynaklı PD fare modelinde de nörodejenerasyonu yönlendirir.184 Ayrıca, MSS'ye T hücrelerinin infiltrasyonu, iki farklı ALS fare modelinde (hSOD1G93A ve TDP-43A315T fareler) mikroglial ve astrosit aktivasyonunu yönlendirir. Bu patolojik değişiklikler, natalizumab kullanılarak bağışıklık hücresi infiltrasyonunun azaltılmasıyla büyük ölçüde önlenmiştir; bu da azalmış motor nöron dejenerasyonu, felç başlangıcının gecikmesi ve uzamış hayatta kalma ile birlikte gerçekleşmiştir.185 Birlikte, bu veriler mikroglia-T hücre sinyallemesinin nöroinflamasyon ve nörodejenerasyonla mücadele için umut vadeden bir yol sunduğunu göstermektedir.
Bağırsak Mikrobiyotasının Mikroglia İle Etkileşimi
Mikroglia ile bağırsak mikrobiyotasının etkileşimi yaşamın erken dönemlerinde başlar. Yakın tarihli bir çalışma, erken yaşamda geniş spektrumlu antibiyotik kokteylinin uygulanmasının, anksiyete benzeri ve takıntı benzeri davranışlarla birlikte, ergen farelerde değiştirilmiş mikroglial morfoloji ve miyelinle ilgili gen ifadesine yol açtığını göstermiştir.186 Ev sahibi yaşam süresi boyunca, bağırsak mikrobiyomu sağlık ve hastalık sırasında mikrogliaya temel sinyaller sağlar.59,60,187,188 Özellikle, nöronal ve glial hücreler arasında, mikroglia bağırsak mikrobiyomundaki değişikliklere karşı en savunmasız olanıdır.189
Homeostatik koşullar altında, bağırsak mikrobiyomu, kısa zincirli yağ asitlerinin (SCFAs) salınımı yoluyla mikroglial olgunlaşma ve aktivasyonunun düzenlenmesinden sorumludur.190,191 Erny ve meslektaşları, germ-free (GF) farelerin ve antibiyotik ile tedavi edilen farelerin, lipopolisakkarit (LPS) ve lenfositik koryomeningitis virüsü (LCMV) enfeksiyonuna karşı zorlandığında bozulmuş mikroglial bağışıklık tepkilerinden muzdarip olduğunu bulmuştur. Bununla birlikte, mikroglial kusurlar ve olgunlaşmama, kompleks mikrobiyota ile yeniden kolonizasyon ve SCFA takviyesi ile kısmen geri kazanılmıştır.191 Sonraki bir çalışmada, Erny vd., ev sahibi mikrobiyotasının mikroglia mitokondriyal fonksiyonlarını düzenlediğini ve asetatı GF farelerinde mikroglial homeostazı kurtaran ana SCFA olarak tanımladığını keşfetmiştir.190 Ek olarak, bağırsak mikrobiyotasının yaşlanma sırasında mikroglianın DAM fenotipine geçişini kolaylaştırmada bir rolü vardır, çünkü spesifik patojen-free (SPF) yaşlı fareler GF yaşlı farelere göre daha yüksek DAM ile ilgili gen ifadesi gösterir.192 Antibiyotik kaynaklı bağırsak mikrobiyota tükenmesi, Ly6Chi monosit havuzunun küresel azalmasını uyarır ve Ly6Chi monositlerin pro-inflamatuar bir duruma doğru geçişini teşvik eder. Yükseltilmiş bağışıklık aktivasyonu, mikroglial aktivasyon, bozulmuş hipokampal sinaptik iletim ve kolinerjik gama salınımlarıyla birleşmiştir.193 Ek kanıtlar, yüksek yağlı diyet (HFD) ile beslenen obez farelerin bağırsak mikrobiyomunun diyet lifleriyle yeniden şekillendirilmesinin, mikroglial olgunlaşma kusurlarını hafifleterek yavrularının bilişsel ve sosyal bozukluklarını başarıyla hafiflettiğini düşündürmektedir. Yavrulara asetat ve propiyonat ile SCFA takviyesi, mikroglial olgunlaşmayı teşvik etmiş ve anne obezitesi kaynaklı bilişsel ve sosyal eksiklikleri azaltmıştır.194
Mikroglial homeostazının düzenlenmesinin yanı sıra, bağırsak mikrobiyotasından türetilen metabolitler de mikroglial hücre ölümünü tetiklemede çok önemli bir rol oynar.195 Yaşlanma sırasında, bağırsak mikrobiyal metaboliti izoamilamin (IAA) seviyesindeki artış, BBE'yi geçer ve S100 kalsiyum bağlayıcı protein A8 (S100A8) sinyallemesini aktive ederek mikroglial apoptozu indükler. Özellikle, yaşlı farelerin ve yaşlı insanların bağırsağında artmış IAA'ya katkıda bulunan Ruminococcaceae'de artmış bir bolluk ve Ruminococcaceae'ye hedeflenen bakteriyofaj ailesi Myoviridae'de azalma gözlemlenmiştir. IAA, S100A8'in promotor bölgesine bağlanır ve p53'ün S100A8 promotor bölgesine erişimini kolaylaştırarak saç tokası yapısını kesintiye uğratır. Çalışma ayrıca, IAA uygulamasının genç farelerde bilişsel gerilemeyi indüklediğini, IAA azalmasının ise yaşlı farelerin nöron kaybını ve bilişsel eksikliklerini azalttığını göstermiştir.195
Bu bölümde, farklı nörodejeneratif hastalıklarda bağırsak mikrobiyotasının mikroglia ile etkileşimine dair kanıtlar sunuyoruz.
Alzheimer Hastalığı
Birikmekte olan kanıtlar, AD'de bağırsak mikrobiyotasının mikroglia ile etkileşimini göstermiştir. Üçlü transgenik AD (3xTg-AD) fare modelinde, Aβ plağı, hiperfosforile tau, sinaptik disfonksiyon ve mikroglial aktivasyon dahil olmak üzere AD patolojilerinin gelişmesinin bağırsak mikrobiyomu tarafından etkilendiği görülmektedir. SPF 3xTg-AD farelerinin GF 3xTg-AD farelerine göre daha fazla AD patolojisi göstermesi bunun kanıtıdır. Önemli olarak, AD hastalarından GF 3xTg-AD farelerine yapılan FMT (Fekal Mikrobiyota Transplantasyonu), ana AD patolojilerini ve mikroglial aktivasyonu geri kazanmıştır.196
Benzer bulgular, GF ve antibiyotik ile tedavi edilen amiloidojenik APP/PS1 farelerinde bildirilmiştir.54,197,198,199 GF durumunun, APPSWE/PS1L166P (APP/PS1-21) farelerinde Aβ patolojisi ve mikroglial aktivasyona karşı koruma sağladığı bildirilmiştir. Bununla birlikte, bu koruma, 12 aylık geleneksel olarak yetiştirilen APP/PS1-21 farelerden 4 aylık GF APP/PS1-21 farelere FMT'den sonra azalmıştır.198 Benzer eğilimler, uzun süreli (5 haftalık) ve kısa süreli (7 günlük) antibiyotik tedavisi kullanılarak bağırsak mikrobiyota tükenmesinden sonra APP/PS1-21'de de gözlemlenmiştir.54,197 Geniş spektrumlu antibiyotik kokteylinin uzun süreli bozulması, 7 haftalık erkek APP/PS1-21 farelerinde azalmış Aβ birikimi, azalmış plakla ilişkili mikroglia ve mikroglianın transkripsiyonel profilinde değişikliklere (artmış homeostatik mikroglial genler ve azalmış MGnD genleri) yol açmıştır. İlginç bir şekilde, bu etkiler dişi farelerde gözlenmemiştir, bu da bağırsak mikrobiyomu manipülasyonuna yanıtlarında potansiyel bir cinsel dimorfizm olduğunu düşündürmektedir. Önemli olarak, antibiyotik ile tedavi edilen erkek farelerdeki AD patolojileri, yaşça eşleşen erkek APP/PS1-21 farelerden 3 haftalık FMT'den sonra kısmen geri kazanılmıştır.197
Yakın zamanda, artan çalışmalar, yaşamın erken dönemlerinde mikrobiyal gelişimin kritik pencerelerinin varlığını göstermiştir; bu dönemde bağırsak mikrobiyomunun erken yaşamda modülasyonunun fizyolojinin farklı yönleri üzerinde uzun süreli bir etkisi vardır.186,200,201,202 AD'de bağırsak mikrobiyomunun zamana özgü rolünü daha fazla doğrulamak için, Dodiya vd., doğum sonrası 14. günden 21. güne kadar uygulanan kısa süreli 7 günlük antibiyotik tedavisi kullanarak deneyi tekrarlamış ve fareleri 9 haftalıkken kurban etmiştir. Önceki bulgularıyla tutarlı olarak,197 kısa süreli antibiyotik tedavileri, yaşça eşleşen farelerden FMT ile tersine çevrilen erkek APP/PS1-21 farelerinde Aβ patolojisini, azalmış DAM popülasyonunu ve mikroglial sensom genlerinin ekspresyonunu etkili bir şekilde azaltmıştır. İlginçtir ki, koloni uyarıcı faktör 1 reseptör inhibitörü olan PLX5622 kullanılarak yapılan mikroglia tükenmesi, amiloidoza karşı antibiyotik tedavisinin koruyucu etkisini hafifletmiştir. Bu sonuçlar, mikroglianın Aβ patolojisinde mikrobiyota-bağırsak-beyin ekseninin temel aracıları olduğunu düşündürmektedir.54
Benzer şekilde, bağırsak mikrobiyotasının 5xFAD farelerinde mikroglial aktivasyon için gerekli olduğu görülmektedir.203,204,205 5xFAD fare modeli beş ailevi AD mutasyonu ifade eder ve 2 aylık yaşta Aβ birikimi ve gliyozisi, 4 aylık yaşta sinaptik dejenerasyonu ve 4-5 aylık yaşta bilişsel bozukluk geliştirmektedir.206,207 5 aylık antibiyotik tedavisi kullanılarak yapılan bağırsak mikrobiyota ablasyonunun, bağışıklık hücresi infiltrasyonunu azaltarak 7 aylık 5xFAD farelerinde mikroglial aktivasyonu önlediği bulunmuştur.203 Ayrıca, 5 aylık antibiyotik tedavisi, CCAAT/geliştirici bağlayıcı protein β/asparagin endopeptidaz (C/EBPβ/AEP) sinyallemesini inhibe ederek 6,5 aylık 5xFAD farelerinde AD patolojilerini ve mikroglial aktivasyonu hafifletmiştir.204
Bağırsak mikrobiyomunun mikroglial aktivasyonunu kolaylaştırmadaki rolü, tau aracılı nörodejenerasyonda da açıktır. Yakın tarihli bir çalışma, AD'de bağırsak mikrobiyotasının, tau ve APOE arasındaki etkileşimi göstermiştir.56 Seo ve meslektaşları, insan APOE'nin farklı izoformlarını (APOE3 ve APOE4) ifade etmek için P301S tau transgenik fareleri genetik olarak tasarlamış ve bunları geleneksel veya GF ortamlarda yetiştirmiştir. İnsan APOE4 (TE4 fareleri) ifade eden geleneksel olarak yetiştirilen P301S farelerine kıyasla, GF muadilleri azalmış nörodejenerasyon (beyin atrofisi) ve nöroinflamasyon (mikroglial ve astrosit aktivasyonu) belirtileri göstermiştir. Bununla birlikte, cinsiyete uygun geleneksel olarak yetiştirilen TE4 farelerinden yapılan FMT, GF koşullarının nöroprotektif etkilerini hafifletmiştir; bu da bağırsak mikrobiyotasının tau aracılı nörodejenerasyonun ortaya çıkmasından sorumlu olduğunu göstermektedir. Bağırsak mikrobiyotasının rolünü daha fazla araştırmak için, araştırmacılar doğum sonrası 16. günden 22. güne kadar uygulanan kısa süreli bir antibiyotik tedavisi yoluyla erken yaşam bağırsak mikrobiyota bozulmasını indüklemiş ve fareleri 40 haftalıkken kurban etmiştir. İlginç bir şekilde, cinsiyete bağlı ve APOE izoformuna bağlı nöroproteksiyon gözlemlemişlerdir; antibiyotik tedavisinin nöroprotektif etkileri insan APOE3 (TE3 fareleri) ifade eden erkek farelerde daha belirgin olmuştur.56 Tau patolojisinde mikrobiyom bozulmalarının cinsiyete bağlı nöroprotektif etkileri, amiloid patolojisinde gözlemlenenlere benzerdir,197 gelecekteki araştırmaların cinsiyet etkilerini dikkate alması gerektiğini vurgulamaktadır.
Yaşlanma, yaşam boyu nöropatolojilerin birikmesi sonucu nörodejeneratif hastalıklar için baskın risk faktörüdür.208 Özellikle, yüzyıllıkların bağırsak mikrobiyomu, genç bireylerin özelliklerine yüksek benzerlik gösteren “gençliğe benzer” imzalarla (inflamatuar patobiyontların tükenmesi ve yararlı kommensallerin zenginleşmesi) ilişkilendirilmiştir.209 “Gençliğe benzer” mikrobiyota kazanımının yaşlanma kaynaklı nörobilişsel ve bağışıklık bozukluklarını geri kazanıp kazanamayacağını araştırmak için, Boehme vd., genç (3-4 ay; yFMT) veya yaşlı (19-20 ay; oFMT) farelerden yaşlı alıcı farelere FMT'nin etkilerini karşılaştırmıştır. Hipokampal transkriptomik analiz, yFMT'nin yaşlı farelerde altı mikroglial sensom geninin ifadesindeki yaşlanmayla ilişkili değişiklikleri tersine çevirdiğini ortaya koymuştur. Bu genler arasında Trem2, Dap12, C1qb, Fcgr2b, Gpr84 ve Tlr13 bulunmaktadır.210 Dikkat edilmesi gereken nokta, TYROBP olarak da bilinen DAP12, TREM2 ile ilişkili bir immünoreseptör tirosin tabanlı aktivasyon motifleri (ITAM) içeren transmembran adaptördür.98 Dap12, Apoe ile birlikte, mikroglianın homeostatik durumdan DAM fenotipine geçişi sırasında en güçlü bir şekilde yukarı regüle edilen genler arasındadır.99 Öte yandan, kompleman bileşeni 1q (C1q), beyinde esas olarak mikroglia tarafından üretilen klasik kompleman yolunun başlatıcı proteinidir.211 P301S tau transgenik fareler ve plak taşıyan fare modelleri üzerinde yapılan çalışmalar, C1q'nun sinapslara bağlandığını ve sinapsların mikroglial fagositozunu kolaylaştırdığını göstermiştir.103,212 Yakın zamanda elde edilen kanıtlar ayrıca, P301S farelerinde kompleman bağımlı sinaps eliminasyonunun mikroglia ve astrositler arasında koordineli bir eylem içerdiğini ortaya koymuştur.213
Tüm bunlar, farklı fare modellerinden elde edilen kanıtlar, mikrobiyota-bağırsak-beyin ekseninin AD patolojilerinde önemini sürekli olarak vurgulamaktadır.
Parkinson Hastalığı
Gastrointestinal semptomlar ve bağırsak mikrobiyota değişiklikleri hastalık seyri sırasında PD hastalarında yaygın olsa da,214,215 bağırsak mikrobiyomu ve PD'yi birbirine bağlayan altta yatan mekanizmalar ancak yakın zamanda ortaya çıkarılmıştır. İlk teyit, Sampson vd. tarafından yapılan çalışmadan kaynaklanmaktadır; bu çalışma, α-sinüklein patolojisinin, mikroglial aktivasyonun ve motor eksikliklerinin α-sinüklein aşırı ifade eden (ASO) farelerde bağırsak mikrobiyomu tarafından etkilendiğini göstermiştir. SPF ASO farelerinin GF ve antibiyotik ile tedavi edilen muadillerine göre daha fazla PD patolojisi göstermesi bunun kanıtıdır. Önemli olarak, PD hastalarından GF ASO farelere yapılan FMT, α-sinüklein aracılı motor disfonksiyonu da dahil olmak üzere ana hastalık özelliklerini geri kazanmıştır.55 Başka bir çalışmada, α-sinükleini aşırı ifade eden transgenik sıçanlar yaşlanma ile birlikte ilerleyici bağırsak disbiyozu gösterirken, kısa süreli antibiyotik tedavisi ön beynindeki α-sinüklein ifadesini hafifletmiştir.216 Ayrıca, 1