Bugün öğrendim ki: Beyninizdeki dopaminin %50'sinin bağırsaklarınızdaki bakteriler tarafından sentezlendiği.
Yijing Chen
Yijing Chen
1Çin Bilimler Akademisi Beyin Bağlantısal Haritası ve Manipülasyonu Anabilim Dalı, Shenzhen Beyin Hastalıkları Çeviri Araştırma Anabilim Dalı, Beyin Biliş ve Beyin Hastalığı Enstitüsü, Çin Bilimler Akademisi Shenzhen Gelişmiş Teknoloji Enstitüsü, Shenzhen-Hong Kong Beyin Bilimi Enstitüsü-Shenzhen Temel Araştırma Kurumları, Shenzhen 518055, Çin; [email protected] (Y.C.); [email protected] (J.X.)
Yijing Chen tarafından yazılmış makaleleri bulun
1, Jinying Xu
Jinying Xu
1Çin Bilimler Akademisi Beyin Bağlantısal Haritası ve Manipülasyonu Anabilim Dalı, Shenzhen Beyin Hastalıkları Çeviri Araştırma Anabilim Dalı, Beyin Biliş ve Beyin Hastalığı Enstitüsü, Çin Bilimler Akademisi Shenzhen Gelişmiş Teknoloji Enstitüsü, Shenzhen-Hong Kong Beyin Bilimi Enstitüsü-Shenzhen Temel Araştırma Kurumları, Shenzhen 518055, Çin; [email protected] (Y.C.); [email protected] (J.X.)
2Shenzhen Gelişmiş Teknoloji Koleji, Çin Bilimler Akademisi Üniversitesi, Beijing 100049, Çin
Jinying Xu tarafından yazılmış makaleleri bulun
1,2, Yu Chen
Yu Chen
1Çin Bilimler Akademisi Beyin Bağlantısal Haritası ve Manipülasyonu Anabilim Dalı, Shenzhen Beyin Hastalıkları Çeviri Araştırma Anabilim Dalı, Beyin Biliş ve Beyin Hastalığı Enstitüsü, Çin Bilimler Akademisi Shenzhen Gelişmiş Teknoloji Enstitüsü, Shenzhen-Hong Kong Beyin Bilimi Enstitüsü-Shenzhen Temel Araştırma Kurumları, Shenzhen 518055, Çin; [email protected] (Y.C.); [email protected] (J.X.)
2Shenzhen Gelişmiş Teknoloji Koleji, Çin Bilimler Akademisi Üniversitesi, Beijing 100049, Çin
3Guangdong Eyaleti Beyin Bilimi, Hastalık ve İlaç Geliştirme Anabilim Dalı, HKUST Shenzhen Araştırma Enstitüsü, Shenzhen-Hong Kong Beyin Bilimi Enstitüsü, Shenzhen Temel Araştırma Kurumları, Shenzhen 518057, Çin
Yu Chen tarafından yazılmış makaleleri bulun
1,2,3,*
Editör: Ruggiero Francavilla
1Çin Bilimler Akademisi Beyin Bağlantısal Haritası ve Manipülasyonu Anabilim Dalı, Shenzhen Beyin Hastalıkları Çeviri Araştırma Anabilim Dalı, Beyin Biliş ve Beyin Hastalığı Enstitüsü, Çin Bilimler Akademisi Shenzhen Gelişmiş Teknoloji Enstitüsü, Shenzhen-Hong Kong Beyin Bilimi Enstitüsü-Shenzhen Temel Araştırma Kurumları, Shenzhen 518055, Çin; [email protected] (Y.C.); [email protected] (J.X.)
2Shenzhen Gelişmiş Teknoloji Koleji, Çin Bilimler Akademisi Üniversitesi, Beijing 100049, Çin
3Guangdong Eyaleti Beyin Bilimi, Hastalık ve İlaç Geliştirme Anabilim Dalı, HKUST Shenzhen Araştırma Enstitüsü, Shenzhen-Hong Kong Beyin Bilimi Enstitüsü, Shenzhen Temel Araştırma Kurumları, Shenzhen 518057, Çin
Roller
Ruggiero Francavilla: Akademik Editör
Alındı 2021 Nisan 21; Kabul Edildi 2021 Haziran 16; Toplama tarihi 2021 Haziran.
© 2021 yazarlar tarafından.
Lisanslı MDPI, Basel, İsviçre. Bu makale, Creative Commons Attribution (CC BY) lisansı (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) koşulları altında dağıtılan açık erişimli bir makaledir.
PMCID: PMC8234057 PMID: 34205336
Özet
Yeni ortaya çıkan kanıtlar, bağırsak mikrobiyotasının beyin aktivitesinin ve bilişsel işlevlerin düzenlenmesinde önemli olduğunu göstermektedir. Mikroblar, mikrobiyota-bağırsak-beyin ekseni yoluyla metabolik, çevresel bağışıklık ve merkezi sinir sistemleri arasında iletişimi düzenler. Bununla birlikte, bağırsak mikrobiyomunun ve beynin nöronları nasıl karşılıklı etkileştirdiği veya bu etkileşimlerin normal beyin fonksiyonu ve bilişi nasıl etkilediği tam olarak anlaşılmamıştır. Bağırsak mikrobiyotasının nörotransmiterlerin üretimi, taşınması ve işlevi üzerindeki mekanizmalarını özetliyoruz. Ayrıca, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarda mikrobiyom disbiyozunun bilişsel işlevi nasıl etkilediğini tartışıyoruz.
Anahtar kelimeler: bağırsak mikrobiyoması, nörotransmiterler, biliş, nörodejenerasyon, Alzheimer hastalığı
1. Giriş
İnce bağırsak, insan vücudundaki en büyük mikroekosistemdir. İnsan ince bağırsağında, toplam olarak insan genlerinden 100 kat daha fazla genomik DNA içeren 2000'den fazla bilinen türden yaklaşık 10¹⁴ bakteri bulunmaktadır. Sağlıklı bir durumda, bağırsak mikrobiyoması oldukça hassas bir denge içindedir. İç veya dış faktörlerden kaynaklanan ve bu mikroekolojik dengeyi bozan değişiklikler, bozukluklara veya hastalıklara yol açabilir [2]. Buna göre, bağırsak mikrobiyoması dengesizlikleri, Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD), otizm spektrum bozukluğu, epilepsi ve majör depresif bozukluk dahil olmak üzere çeşitli nörolojik bozukluklarda meydana gelir [2,3,4,5,6]. AD hastalarında, dışkı mikrobiyal çeşitliliğinde azalma, bazı yararlı bakteriyel taksonların (örneğin, Eubacterium rectale, Bifidobacterium, Dialister) düşük olması ve potansiyel olarak patojenik mikrobların (örneğin, Escherichia/Shigella, Bacteroides, Ruminococcus) yüksek olması şeklinde kendini gösteren bir bağırsak mikrobiyoması dengesizliği vardır [7,8,9]. Bununla birlikte, bağırsak mikrobiyomunun nörolojik bozuklukların patogenezinde nasıl yer aldığı hala belirsizdir.
Bağırsak mikrobiyomu ile beyin arasındaki iki yönlü iletişim, "bağırsak-beyin ekseni" olarak adlandırılır ve nöronal gelişim, beyin fonksiyonu, bilişsel düzenleme ve yaşlanma ile ilgilidir [10]. Merkezi sinir, endokrin ve bağışıklık sistemlerini içeren bağırsak-beyin ekseni, bağırsak ve beyin arasında bağlantı kuran bir bilgi alışverişi ağıdır. Bu, beyinden bağırsağa "üstten aşağıya" ve bağırsağa beyninden "aşağıdan yukarıya" olmak üzere iki yönlü bilgi aktarabilir. Klasik hipotalamik-hipofizer-adrenal eksen ve endokrin yollarına (yani, bağırsak peptidleri ve hormonları) ek olarak, bakteriler tarafından üretilen metabolitlerin (örneğin, kısa zincirli yağ asitleri, nörotransmiterler ve bunların öncüleri) kan dolaşımı yoluyla beyindeki ilgili metabolitlerin seviyelerini etkileyerek beyin fonksiyonlarını ve bilişi düzenlediğine dair artan kanıtlar mevcuttur [10,11,12]. Ayrıca, bağırsak mikrobiyoması, lokal sinir sistemine (örneğin, enterik sinirler, vagus siniri) etki ederek beyne hızlı bir şekilde sinyaller gönderebilir [13,14]. Dahası, bakteriler tarafından üretilen lipopolisakkarit ve diğer endotoksik maddeler, periferik bağışıklık sistemini (örneğin, bağışıklık hücresi aktivasyonu, sitokin salımı vb.) aktive ederek beyne periferik bağışıklık hücrelerinin infiltrasyonunu teşvik ederek, böylece merkezi sinir sistemi iltihabına yol açabilir [12].
Tek hücreli sıralama, 16S rDNA sıralama, sıvı kromatografisi-kütle spektrometrisi, gaz kromatografisi-kütle spektrometrisi ve görüntüleme kütle spektrometrisi dahil olmak üzere kütle spektrometrisi tabanlı metabolomikler gibi bir dizi teknoloji ile birlikte yapılan son meta-analizler, bağırsak mikrobiyoması ile konağın metabolizması ve bilişi arasında olası bağlantılar ortaya koymuştur [15,16,17,18]. Ek olarak, in vitro bakteri kültür sistemi [19], in vitro primer bağırsak hücre kültür sistemi [13] ve hayvan modellerinde in vivo çalışmalar [20,21] gibi moleküler teknolojilerdeki gelişmeler, spesifik bakteriyel taksonların ve metabolitlerinin hastalıkların patogenezi üzerindeki etkilerini incelemek ve probiyotikler ve prebiyotikler dahil olmak üzere yeni tedavi stratejileri geliştirmek için büyük fırsatlar sunmaktadır. nörolojik bozuklukları tedavi etmek için.
Bu incelemede, bağırsak mikrobiyomunun ve metabolitlerinin (özellikle nörotransmiterler ve öncüleri) bilişsel işlevler ve AD ve PD gibi nörodejeneratif hastalıkların patogenezi üzerindeki düzenleyici mekanizmalara (Şekil 1) odaklanıyoruz.
2. Mikrobiyota ve Nörotransmiterler
Uzun evrim süreci boyunca, bağırsakta yaşayan mikroplar ev sahibi ile simbiyotik ilişkiler kurmuştur. Bağırsak mikrobiyoması, konakçının besin bileşenlerini kendi beslenme ihtiyaçlarını karşılamak için sindirirken, aynı zamanda konağa enerji ve besin sağlar. Ancak, bağırsak mikrobiyoması ayrıca nöroaktif metabolitler gibi nörotransmiterler veya öncüleri de üretir ve bunlar, beyindeki ilgili nörotransmiterlerin, öncüllerinin veya her ikisinin konsantrasyonlarını etkileyebilir [22,23,24,25]. Bu, bağırsaktaki nörotransmiter sentez yolunun doğrudan veya dolaylı olarak beyin nöronal aktivitesini ve bilişsel fonksiyonlarını etkileyebileceğini göstermektedir [12,26,27].
Beynin işlevsel aktivitesi, farklı nöron türleri ve glial hücreler arasındaki sinyal iletimiyle ilgilidir, bu da esasen nörotransmiterlere bağlıdır. Glutamat, asetilkolin ve dopamin gibi uyarıcı nörotransmiterler ile GABA (gama-aminobutirik asit), glisin ve serotonin gibi inhibitör nörotransmiterler vardır. Nörotransmiterler, hareket, duygu, öğrenme ve hafıza dahil olmak üzere çeşitli beyin işlevlerinde aktif rol oynar [26,28,29,30]. Bu nörotransmiterlerin dengesizliği, AD, PD, otizm spektrum bozukluğu, anksiyete bozuklukları ve depresif bozukluklar gibi nörolojik ve psikolojik bozukluklara yol açabilir. Bu nedenle, merkezi sinir sisteminde ve çevresel organlarda nörotransmiter sentezinin düzensizliğini araştırmak, bu hastalıkların ve bozuklukların moleküler temelleri hakkında yeni bilgiler sağlayabilir.
Farklı nöron veya glial hücre tipleri, beyindeki nörotransmiter sentezini katalize edebilen özel enzimlere sahiptir. İlginçtir ki, bağırsaktaki belirli bakteriyel taksonlar da nörotransmiterler veya öncüleri kolaylaştırmak için enzimler üretir. Bu nörotransmiter öncüleri, kan-beyin bariyerini aşarak beyne girebilir ve çeşitli nörotransmiterlerin sentez döngülerinde yer alabilir [22]. Ek olarak, bazı bağırsak bakterileri, enterik sinir sistemine yerel olarak etki eden veya vagus siniri yoluyla beyne hızlı sinyaller gönderen bağırsak enteroendokrin hücreleri tarafından nörotransmiter sentezini ve salımını düzenlemek için metabolitleri aracılığıyla sinyal verebilir [13,30,31]. Bununla birlikte, beyindeki anormal nörotransmiter seviyelerinin bağırsaktaki nörotransmiter veya öncüllerinin sentezindeki eksikliklerle nasıl ilişkili olduğu hala tam olarak anlaşılamamıştır.
3. Bağırsak Mikrobunun Düzenlediği Nörotransmiter Sentezinin Biliş Üzerindeki Etkisi
Nörotransmiterler, sinapslar aracılığıyla nöronlar arasında taşınabilen ve hareket, duygu, hafıza vb. gibi davranışları kontrol etmek için mesajlar taşıyabilen kimyasal maddelerdir. Bu kimyasal haberciler, nöronlar üzerinde uyarıcı veya inhibe edici etkiler yaratabilir. Bazı nörotransmiterler, bağırsak mikrobiyoması ve konakçılar arasındaki karşılıklı etkileşimlere katkıda bulunur ve nörotransmiter sentezi, mikrobiyal nörotransmiter öncüllerinin kontrolü ile etkilenir. Buna göre, bu bölüm, bağırsak mikrobiyotasının nörotransmiterlerin ve öncüllerinin sentezini, mikrop aracılı sentez ve bağırsak enteroendokrin hücreleri tarafından nörotransmiter salgılanmasını nasıl düzenlediğine odaklanmaktadır. Bu bölüm ayrıca, bağırsak kaynaklı nörotransmiterlerin kan dolaşımı, enterik sinir sisteminin lokal uyarılması ve vagus siniri aracılığıyla hızlı sinyal iletimi yoluyla beyne nasıl etki ettiğini (Çizelge 1) tartışmaktadır.
Çizelge 1.
Nörotransmiterler Öncekiler Bağırsak Mikrobiyoması Bağırsak Hücreleri Bağırsak-Beyin Ekseni'ndeki Muhtemel İşlevler Glutamat Asetat Lactobacillus plantarum [36]
Bacteroides vulgatus [36]
Campylobacter jejuni [36] Enteroendokrin hücreler [13] Vagus siniri aracılığıyla bağırsak duyusal sinyallerini beyne aktarır [13] GABA Asetat Bifidobacterium [19]
Bacteroides fragilis [19] Parabacteroides [19]
Eubacterium [19] Midenin sinir hücreleri [37]
Mukozal endokrin benzeri hücreler [38] Enterik sinir sisteminde sinaptik iletimi düzenler [37]
Bağırsak hareketliliğini ve iltihabını düzenler [38] Asetilkolin Kolin Lactobacillus plantarum [39]
Bacillus acetylcholini [40]
Bacillus subtilis [41], Escherichia coli [41] Staphylococcus aureus [41] Midenin sinir hücreleri [42,43,44] İnsan kolonundaki sinir hücrelerinin %33'ü tarafından üretilir [44]
Bağırsak hareketliliği ve salgısını düzenler [42] ve enterik nöroiletimi [43] Dopamin Tirosin
l-DOPA Staphylococcus [32] Mide salgısını, hareketliliğini ve mukozal kan akışını etkiler [45]
Parkinson hastalığı (PD) sıçan modelinde nigro-vagal yol aracılığıyla mide tonunu ve hareketliliğini etkiler [46] Serotonin 5-HTP
Triptofan Staphylococcus [32]
Klostridial türler [31] Enterokromaffin hücreleri [47] Bağırsak hareketliliğini artırır [48] Noradrenalin Tirosin Enerji alımını ve termal homeostazı düzenler [49] Tiramin Tirosin Staphylococcus [32]
Providencia [50] Oktoaminin öncüsü [50] Feniletilamin Fenilalanin Staphylococcus [32] Triptamin Triptofan Staphylococcus [32]
Ruminococcus gnavus [33]
Clostridium sporogenes [33]
Enterokromaffin hücreleri tarafından serotonin salgılanmasını tetikler [51]
Gastrointestinal geçişi ve kolon salgısını teşvik eder [52]
3.1. Bağırsak Mikrobiyoması Tarafından Düzenlenen Nörotransmiterlerin Sentezi ve İşlevleri
Son çalışmalar, kısa zincirli yağ asitleri ve safra asitlerine ek olarak, bağırsak mikrobiyoması tarafından üretilen metabolitlerin glutamat, GABA, serotonin ve dopamin gibi bazı nörotransmiterleri de içerdiğini göstermektedir [19,29,32]. Dahası, bazı bakteriler, substratları ilgili nörotransmiterlere veya öncüllere dönüştürmek için enzimler kodlayan genlere sahiptir [31,32,33]. Aynı zamanda, bazı bakteriyel metabolitler, enteroendokrin hücreler tarafından nörotransmiter sentezini ve salımını tetiklemek için sinyal molekülleri olarak görev alabilir [31]. Glutamat, GABA, dopamin ve serotonin gibi nörotransmiterler kan-beyin bariyerini geçemediği için, beyinde nörotransmiter öncüllerinin yerel kaynaklarından sentezlenmelidir. Bu öncüllerin çoğu, diyetten gelen amino asitlerdir (örneğin, tirozin ve triptofan) ve kan dolaşımına girer, kan-beyin bariyerini aşar ve ilgili nörotransmiter üreten hücreler tarafından alınır. Öncüller daha sonra çeşitli konakçı enzimleri aracılığıyla bir dizi ara adımda dopamin, norepinefrin ve serotonin dahil olmak üzere işlevsel nörotransmiterlere dönüştürülür. Buna göre, bu öncüllerin besinsel kökenleri, bağırsak mikrobiyomunun, nörotransmiter öncüllerinin metabolizmasını düzenleyerek konakçı davranışını etkilemesini sağlar.
3.1.1. Glutamat
Beyindeki en bol uyarıcı nörotransmiter olan glutamat, sinir hücreleri arasında sinyaller göndermekten sorumludur [34]. Glutamat kan-beyin bariyerini geçemediğinden, beyindeki sentezi nöronlar ve astrositler arasındaki işbirliğine bağlıdır, bunlar trikarboksilik asit döngüsünün ara metabolitlerini öncüller olarak kullanır [35]. Bununla birlikte, vücudun başka bölgelerinde (örneğin, bağırsak) nöronlar dışında da glutamat üretebilen hücreler vardır. Son zamanlarda, bağırsakta bir enterosit alt popülasyonunun glutamat ürettiği ve bunu vagus siniri aracılığıyla beyne hızlı sinyaller göndermek için kullandığı bildirildi [13]. Vagus nöronları ile sinaps yapan enteroendokrin hücrelere "nöropod hücreler" denir, VGLUT1 (veziküler glutamat taşıyıcı 1) transkriptini ifade eder ve bağırsaktaki şekerlerden gelen duyusal uyarıları beyne milisaniyeler içinde iletir. İlginçtir ki, bağırsak mikrobiyotasının bazı metabolitleri kan-beyin bariyerini geçebilir, merkezi sinir sisteminin belirli bölgelerinde birikir ve nörotransmiter sentezinde yer alabilir. Özellikle, farelerde 13C etiketli inulinin yedirilmesi, bağırsaktaki karbonhidrat fermantasyonu sırasında oluşan 13C asetatın, kan-beyin bariyerini geçebileceğini, çoğunlukla hipotalamusta biriktiğini ve hipotalamustaki nöronal-glial glutamat-glutamin metabolik eşleşmesinin bir parçası olarak yer aldığını gösterir [22].
3.1.2. GABA
GABA, çeşitli metabolik ve fizyolojik aktivitelerde yer alan bir inhibitör nörotransmiterdir. Beyinde GABA, GABAerjik nöronlar tarafından üretilir, bu nöronlar özel bir enzim olan glutamat asidekarboksilaz kullanarak glutamatı GABA'ya dönüştürür [53]. Belirli bakteriyel taksonların bağırsakta GABA üretebileceği tesadüfen keşfedildi. Bakteriyel hayatta kalma için gerekli olan kritik büyüme faktörlerini araştırmak için bir ortak kültür yöntemi kullanan son bir çalışma, insan bağırsak mikrobiyomundan Ruminococcaceae'ye ait gram pozitif bakterileri (adlandırılan "KLE1738") izole etti ve bunların büyümesi için Bacteroides fragilis'e ihtiyaç duyduğunu ortaya koydu [19]. Daha sonra, GABA'nın B. fragilis tarafından üretilen ana büyüme faktörü olduğu keşfedildi. Ayrıca, bu ortak kültür sistemi Parabacteroides, Eubacterium ve Bifidobacterium'ın da GABA ürettiğini ortaya koydu. İnsan dışkı örneklerinin transkriptomik analizi, bu mikroplar tarafından GABA sentezinin doğrulanmasını sağladı [19]. Bununla birlikte, GABA da kan-beyin bariyerini geçemez. Bu nedenle, bağırsak mikrobiyomundan kaynaklanan GABA, beyne giremediği için enterik sinir sistemine veya vagus sinirine yerel olarak etki edebilir. Bununla birlikte, merkezi sinir sistemindeki glutamat sentez yoluyla benzer şekilde, mikrobiyota tarafından kolonik karbonhidrat fermantasyonunun metabolitleri (asetat gibi) kan-beyin bariyerini geçebilir ve özellikle hipotalamusta GABA metabolik döngüsüne dahil edilebilir [22].
3.1.3. Asetilkolin
Vertebralarda ve böceklerde yaygın bir kolinerjik nörotransmiter olan asetilkolin, nöronlar arasında uyarıcı sinyalleri ileterek merkezi ve periferik sinir sistemlerinde lokal bir haberci görevi görür [54]. Düzensizliği AD gibi nörodejeneratif hastalıklarla yakından ilişkilidir [55,56]. Asetilkolin ilk olarak 1900'lerin başında buğdaydan kaynaklanan bir mantar maddesinde keşfedildi; ancak daha sonra bu nörokimyasalı gerçekten üreten Bacillus acetylcholini yerine mantar maddesinin olduğunu fark edildi [40]. O zamandan beri asetilkolinin, Lactobacillus plantarum, Bacillus subtilis, Escherichia coli ve Staphylococcus aureus dahil olmak üzere birçok bakteri tarafından üretildiği ortaya çıktı [39,41]. Özellikle, B. subtilis, E. coli veya S. aureus'tan daha fazla asetilkolin içeriyor [41]. Asetilkolin kan-beyin bariyerini geçemediğinden, merkezi sinir sistemindeki nöronlar, asetilkolini kolin ve asetil koenzim A'dan, kolin asetiltransferaz tarafından katalize edilen bir reaksiyonla sentezler [57]. Çevresel olarak elde edilen kolin, kılcal damar endotel hücrelerinde bulunan taşıyıcılar aracılığıyla beyne taşınabilir [58].
3.1.4. Dopamin
Merkezi sinir sisteminde dopaminin üretiminin çoğunluğu beyindeki substantia nigra ve ventral tegmental alanlarda gerçekleşir. Şizofreni ve PD gibi çeşitli nörolojik bozukluklar, dopamin sisteminin düzensizliği ile karakterize edilir [59,60]. Beyinde en bol bulunan katekolamin nörotransmiteri olan dopamin, diyetlerde bol bulunan ve kan-beyin bariyerini aşabilen tirozin'den dopaminerjik nöronlar tarafından sentezlenir. Beyin dışında dopamin üretimi, insan bağırsağında bulunan Staphylococcus'ta tespit edilmiştir ve bu bakteriler tarafından ifade edilen stafilokok aromatik amino asit dekarboksilazı (SadA) kullanılarak öncülleri l-3,4-dihidroksi-fenilalanin (l-DOPA) alıp dopamin'e dönüştürebilir [32]. İnsan vücudundaki dopaminin %50'den fazlası bağırsakta sentezlenir [61]. Dopamin ve reseptörleri, mide salgısı, hareketlilik ve mukozal kan akışını etkileyen bağırsakta yaygın olarak bulunur [62,63].
3.1.5. Serotonin
Merkezi sinir sisteminde serotonin, esas olarak raphe çekirdeklerindeki serotonerjik nöronlar tarafından sentezlenir. Beyinde serotoninin anormal ifadesi ve işlevi, depresif ve anksiyete bozuklukları gibi ruh sağlığı bozukluklarının patogenezine katkıda bulunabilir [64]. Dikkat çekici bir şekilde, serotoninin yaklaşık %90'ı, esas olarak bağırsak epitelindeki enterokromaffin hücreleri tarafından, insan vücudunun periferik bölgelerinde sentezlenir. Bununla birlikte, serotonin kan-beyin bariyerini geçemez, ancak öncüsü triptofan geçebilir. Bağırsakta, enterokromaffin hücreleri, besin proteininden alınan triptofanı, mikrobiyal kinin sentez yolu tarafından düzenlenen substrat olarak kullanarak serotonin sentezlemek için kullanır [47,65]. Bağırsaktaki spor oluşturan bakteriler (esas olarak Clostridia), kolonik enterokromaffin hücrelerindeki hız kısıtlayıcı enzim triptofan hidroksilaz 1'in (TPH1) gen ifadesini artırarak serotonin sentezini teşvik edebilir ve bu etkiyi tetikleyen belirli metabolitler tanımlanmıştır [31]. Serotonin üretimi, SadA'yı kullanarak öncü 5-hidroksitriptofan (5-HTP)'ı serotonine dönüştüren stafilokoklarda da tespit edilmiştir [32].
3.1.6. İz aminler
İz aminler (örneğin, oktopamin, feniletanol amin, tiramin, triptamin ve sinefrin), beyinde düşük yoğunlukta olmalarına rağmen, nöromodülatör veya nörotransmiter olarak hareket edebilen bir biyojenik amin alt grubudur. Staphylococcus türlerinin önemli miktarda iz amin ürettiği son zamanlarda insan bağırsağında tespit edilmiştir [32]. Dikkat çekici bir şekilde, SadA ifade eden stafilokoklar, karşılık gelen aromatik amino asit substratlarını (sırasıyla triptofan, tirozin ve fenilalanin) dekarboksilasyon yoluyla üç tür iz amin üretebilir: triptamin, tiramin ve feniletilamin [32].
Bakteri kaynaklı iz aminlerin konakçı davranışını nasıl düzenleyebileceğine dair bir örnek, C. elegans'ın son bir çalışmasından geliyor. Nematod C. elegans'ın bağırsağını kolonize eden komensal Providencia, nematod tarafından üretilen tiramin β-hidroksilaz enziminin varlığında tiraminden oktopamin sentezleyebilir. Ardından, oktopamin, C. elegans'taki ASH nociceptif nöronlarındaki OCTR-1 reseptörüne bağlanarak Providencia tarafından üretilen olumsuz alkol kullanımından kaçınmayı azaltır, böylece konakçının bu bakteriler için besin tercihlerini etkiler [50].
Ayrıca, beyinde düşük seviyelerde bulunan β-arylamin nörotransmiteri olan triptamin, çeşitli nöronal aktivitelere katılır [66]. Gastrointestinal sistemdeki triptamin, gastrointestinal hareketlilik için önemli olan enterokromaffin hücreleri tarafından serotonin salgılanmasını tetikleyebilir [51]. Firmicutes filumundan insan bağırsağında bulunan Clostridium sporogenes ve Ruminococcus gnavus, kendi triptofan dekarboksilazlarını kullanarak triptofanı dekarboksile ederek triptamin ürettikleri son zamanlarda tespit edilmiştir [33]. Triptofan kan-beyin bariyerini geçebildiği ve beyinde bir serotonin öncüsü olarak görev aldığı için bu bulgular, bağırsak mikrobiyomunun, beyin ve periferik sistemdeki triptofan ve serotonin metabolizmasını düzenleyerek konakçı davranışını etkileyebileceğini düşündürmektedir.
3.1.7. Noradrenalin
Noradrenalin, hem merkezi hem de periferik sinir sistemlerinde nörotransmiter görevi gören bir katekolamindir. Uyanıklık, uyarılmışlık, hafıza ve dikkati düzenler ve tehlikeli durumlarda akut stres tepkisini (aynı zamanda "kaç veya savaş" cevabı olarak da bilinir) tetikler. Beyinde noradrenalin, özellikle hipotalamustaki nöronal-glial döngüyü ve özellikle GABA döngüsünü düzenler [22]. İlginçtir ki, son bir çalışma, soğuk hava koşullarında bağırsak mikrobiyomu bileşimindeki değişikliklerin, Brandt farelerinde bağırsakta ve kahverengi yağ dokusunda noradrenalin salımını düzenleyebileceğini ve böylece kış döneminde enerji alımının ve termal homeostazın düzenlenmesine katkıda bulunabileceğini bildiriyor [49].
3.1.8. Bağırsak Mikrobiyoması Tarafından Nörotransmiter Sentezinin Düzenlenmesi
Yukarıda belirtilen bulgular, sağlıklı bir bağırsak mikrobiyom yapısı ile konakçıdaki dengeli nörotransmiter seviyeleri arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir. Buna göre, bağırsak mikrobiyal değişikliklerin nörotransmiter sentezi üzerindeki önemli etkisi, hem mikropsuz farelerde hem de antibiyotikle tedavi edilen farelerde kanıtlanmıştır. Çok sayıda çalışma, mikrobiyal kolonizasyonun yokluğunda (yani, mikropsuz farelerde) GABA, serotonin ve asetilkolin gibi nörotransmiterlerin yanı sıra triptofan ve kolin gibi öncüllerinin dışkı ve serum düzeylerinde değişiklikler olduğunu ortaya koymuştur [31,67,68,69,70,71]. Benzer şekilde, bağırsak bakterilerinin yokluğuna yol açan antibiyotik uygulaması, bağırsakta ve kanda nörotransmiter ve öncüllerinin seviyelerini de değiştirir [25,72]. Dikkat çekici bir şekilde, bağırsak mikrobiyal yoğunluktaki değişiklikler, beyindeki nörotransmiter reseptörlerinin ekspresyonunu da değiştirir [73,74,75].
İlginçtir ki, diyet alışkanlıklarında ve çevresel koşullardaki değişiklikler, bağırsak mikrobiyal kompozisyonunda değişikliklere yol açabilir ve bu da nörotransmiter sentezini etkiler. Bazı hayvanlar (örneğin, fareler), yiyecek arzı azaldığında ortamda hayatta kalmak için dışkı yerler (yani, dışkı yeme). Ancak, dışkı yemesi engellenen fareler, bağırsak mikrobiyomları alfa çeşitliliğinde azalma, bakteriyel taksonların (örneğin, Firmicutes ve Bacteroidetes) bolluklarında değişiklik, kısa zincirli yağ asitlerinin (örneğin, asetat, propiyonat ve bütirat) kolonik seviyelerinde azalma ve hipotalamus ve hipokampustaki tirozin hidroksilaz ve nörotransmiter seviyelerinde (örneğin, dopamin ve serotonin) azalma göstermiştir [76]. Yüksek yağ veya karbonhidrat içeren diyetler ve sıcaklık değişiklikleri gibi diğer çevresel faktörler de bağırsak mikrobiyal kompozisyonunu önemli ölçüde etkiler ve dışkı, kan ve merkezi sinir sistemindeki nörotransmiter seviyelerinde değişikliklere yol açar [24,49,77].
3.2. Bağırsak Nörotransmiter/Prekürsör Taşınımının ve Bilişin Dolaşım Yolu
Yukarıda belirtildiği gibi, bazı nörotransmiterler, öncüleri veya her ikisi de, bağırsakta enteroendokrin hücreler veya bağırsak mikrobiyoması tarafından sentezlenir. Bununla birlikte, bu nörotransmiterlerin ve öncüllerin vücudun diğer bölümlerine ve nihayet beyne nasıl taşındığı tam olarak anlaşılmamıştır. Bağırsakta sentezlenen ve kan-beyin bariyerini geçmek için yeterince küçük olan bazı nörotransmiter öncülleri, kan dolaşımı yoluyla merkezi sinir sistemine taşınabilir. Adından da anlaşılacağı gibi, kan-beyin bariyeri, kan damarları ile beyin arasında yer alır ve çoğunlukla zararlı olan bazı maddelerin beyne girmesini seçici olarak engeller. Sürekli kılcal endotelden (hücreleri arasındaki sıkı bağlantılar), tamamlanmış bir bazal membran, perisit ve astrositler tarafından çevrili glial bir membran oluşur. Kan-beyin bariyeri genellikle küçük moleküllerin beyne girmesine izin verir ancak nörotransmiterler gibi daha büyük moleküllerin girmesine izin vermez. Nörotransmiter öncüllerinin çoğu, kılcal damar endotel hücrelerinin taşıma sistemi yoluyla beyne aktif olarak taşınabilen amino asitlerdir, bu taşıma sistemi maddeleri kandan endotel hücrelerine taşıyabilir. Bilinen amino asit taşıyıcıları arasında nötr amino asit taşıyıcıları, katyonik amino asit taşıyıcıları ve glutamin taşıyıcıları bulunur [78]. Clostridia'nın metabolitleri, kolonik enterokromaffin hücreleri tarafından serotonin sentezini artırır. Bu tür serotonin, kolona salınır ve daha sonra kana girerek dolaşımdaki trombositler tarafından alınır ve beyin dışında vücudun diğer bölgelerine taşınır [31]. Bununla birlikte, serotonin öncüsü olan triptofan, kan-beyin bariyerini geçebilir ve beyinde serotonin sentezinde yer alabilir. Başka bir çalışmada, kolonda üretilen veya intravenöz veya kolonik infüzyon yoluyla in vivo olarak uygulanan 11C ve 13C etiketli asetatların kana girdiği, hipotalamustaki nöroglial hücreler tarafından alındığı ve daha sonra trikarboksilik asit, glutamat-glutamin ve GABA hücreler arası döngülerine dahil olduğu, artan glutamat, glutamin, GABA ve laktat karbon seviyeleriyle gösterildi [22].
Bu bulgular, bağırsak mikrobiyal metabolizma ile beyindeki nörotransmiter sentezi arasında bir ilişki olduğunu gösterir. Buna göre, çok sayıda çalışma, bağırsak mikrobiyomunun bileşimindeki değişikliklerin nörotransmiter veya öncüllerinin sentezini ve metabolizmasını etkileyebileceğini göstermektedir [19,23,25,49]. Bu değişiklikler, nörotransmiterlerin ve öncüllerinin kanındaki konsantrasyonlarında değişikliğe yol açar ve bu da bunların beyindeki konsantrasyonlarını etkiler ve konakçı beyin fonksiyonunu ve bilişini bozabilir. Son bir çalışma, bağırsak bakterileri tarafından salgılanan Paenalcaligenes hominis'in ekstraselüler veziküllerinin kana girdiğini, hipokampusa taşındığını ve sonuçta farelerde bilişsel bozukluklara yol aç