Bugün öğrendim ki: ilk kemoterapi ilacı hardal gazından elde edildi
Klorometan ile karıştırılmamalıdır.
Klormetin İsimleri IUPAC adı
2-Kloro-N-(2-kloretil)-N-metiletanamin
Diğer isimler
Bis(2-kloretil)(metil)amin
mekloretamin
mustin
HN-2
Ledaga[1][2]
Kimlik Bilgileri
51-75-2 Y
3B model (JSmol)
ChEBI
CHEBI:28925 Y
ChEMBL
ChEMBL427 Y
ChemSpider
3893 Y
DrugBank
DB00888 Y
ECHA Bilgi Kartı 100.000.110 EC Numarası
200-120-5
KEGG
D0767 N
MeSH Mekloretamin
PubChem CID
RTECS numarası
IA1750000
UNII
50D9XSG0VR Y
UN numarası 2810
CompTox Kontrol Paneli (EPA)
InChI=1S/C5H11Cl2N/c1-8(4-2-6)5-3-7/h2-5H2,1H3 Y
Anahtar: HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Y
CN(CCCl)CCCl
Özellikler C5H11Cl2N Mol kütlesi 156,05 g·mol−1 Görünüm Renksiz sıvı Koku Balık benzeri, amonyak benzeri log P 0,91 Farmakoloji D08AX04 (WHO) L01AA05 (WHO)
AU: B3[1]
İç boşluk içi
İç perikardiyal
İntravenöz
Topikal
Farmakokinetik: <1 dakika 50% (Böbrek) Yasal durum
AU: S4 (Sadece reçeteyle)[1]
CA: ℞-sadece[3]
AB: Rx-sadece[2]
Genel olarak: ℞ (Sadece reçeteyle)
İlgili bileşikler
İlgili aminler
Belirtilmedikçe, veriler maddelerin standart hallerinde (25 °C [77 °F], 100 kPa'da) verilmiştir.
N (YN ne demek?)
Kimyasal bileşik
Klormetin (INN, BAN), ayrıca mekloretamin (USAN, USP), mustin, HN2 ve (eski Sovyet cumhuriyetlerinde) embikhin (эмбихин) olarak da bilinir, Mustargen markası altında ve diğerleri arasında satılan bir azot hardalıdır. Alkilleştirici ajanların, bir grup anti-kanser kemoterapötik ilaçların prototipidir. DNA'ya bağlanarak iki zinciri çapraz bağlar ve hücre çoğalmasını engeller. DNA bazının N7 azotuna bağlanır. Kimyasal bir kabarcıklaştırıcı madde olduğundan, kullanımının Kimyasal Silahlar Sözleşmesi kapsamında, burada Program 1 madde olarak sınıflandırıldığı için ciddi kısıtlamaları vardır.
Mekloretamin, azot hardalı alkilleştirici ajanlar grubuna aittir.[4][5][6]
Kullanım alanları
[düzenle]
Prostat kanserini tedavi etmek için östrojen analogu estramustin fosfatına türetilmiştir. Ayrıca, kimyasal savaşta HN2 kod adıyla da kullanılabilir. Bu kimyasal, bir azot hardalı gazı ve güçlü bir kabarcıklaştırıcıdır. Tarihsel olarak, mekloretaminin bazı kullanımları Hodgkin hastalığı, lenfosarkom, kronik miyeloid lösemi, polisetemi vera ve bronş kanseri gibi lenfoid maligniteleri içermektedir [7]. Mekloretamin genellikle intravenöz olarak uygulanır[8], ancak topikal bir formülasyona dönüştürüldüğünde cilt hastalıklarının tedavisinde de kullanılabilir. Mekloretaminin topikal uygulanmasının miyozis fungoides tipi deri T hücreli lenfomada etkili olduğunu gösteren çalışmalar olmuştur.[9][10][11]
Klormetinin bir diğer kullanım alanı da pethidin (meperidin) sentezindedir.[12]
Yan etkiler ve toksisite
[düzenle]
Mekloretamin, özellikle hamile, emziren veya çocuk doğurma çağındaki kadınlar için oldukça toksik bir ilaçtır.[13][14] Yüksek seviyelerde maruz kalma ölümcül olabilir.[6]
Mekloretaminin advers etkileri formülasyonuna bağlıdır.[15] Kimyasal savaşta kullanıldığında, bağışıklık sistemini baskılayabilir ve göz, deri ve solunum yolunun mukoza zarlarında hasara yol açabilir. Mukoz membranlar ve nemli veya hasarlı cilt, HN-2'ye maruz kalmadan daha fazla etkilenir. Maruz kalma semptomları genellikle geciktirilse de, neden olduğu DNA hasarı çok hızlı gerçekleşir. Daha ciddi maruz kalmalarda semptomlar daha erken gelişir. İlk olarak göz semptomları (şiddetli maruz kalma durumunda ilk 1-2 saatte veya orta şiddette 3-12 saatte) ve ardından hava yolu (2-6/12-24 saatte) ve cilt semptomları (6-48 saatte) gelişir. Sıcak ve nemli hava, gizli (semptomsuz) dönemi kısaltır.[6]
HN-2'ye toksik maruz kalma semptomları, maruz kalma yoluna bağlı olarak değişir. Göz maruziyeti, gözyaşı akıntısı (gözyaşı üretimi), yanma, tahriş, kaşıntı, kum veya kuruluk hissi, göz kapağı spazmları (blefarospazm) ve miyozis (noktasal gözbebekleri) üretir. Daha şiddetli durumlarda göz kapaklarında ödem (sıvı birikmesinden kaynaklanan şişme), fotofobi (ışıktan aşırı duyarlılık), şiddetli ağrı, kornea ülserasyonu ve körlük olur.[6]
Klormetinin solunması, üst ve alt solunum yollarına sırayla zarar verir; daha şiddetli maruziyetler, alt solunum yollarını daha hızlı etkileyerek hasara yol açar. İlk semptomlar arasında burun akıntısı (rinore), burun kanaması (epistaksis), sessiz ses, hapşırık, havlayan öksürük ve nefes darlığı (sigara içenlerde ve astım hastalarında) bulunur. Daha sonraki semptomlar burun/sinüslerde ağrı ve hava yolu iltihabı içerir. Ciddi durumlarda, hava yolu boyunca epitel nekrozu olabilir, bu da hava yolunu tıkayabilen sahte zar oluşumuna yol açabilir. Akciğer iltihabı gelişebilir ve ölümcül olabilir.[6]
Cilt maruziyeti başlangıçta öncelikle kızarıklık (eritem) ve kabarcıklanma (vezikülasyon) oluşturur, ancak cilt yoluyla emilim sistemik toksisiteye neden olur. Cildin %25'inden fazlasının etkilendiği durumlarda, ölümcül maruziyet olasıdır.[6]
Yutma nadir olsa da, mekloretamin yutulursa gastrointestinal sistemde şiddetli kimyasal yanıklar, eş zamanlı bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı ve kanamaya neden olur.[6]
Akut veya kronik klormetin maruziyetinin uzun vadeli etkileri, bağışıklık sistemine verilen hasardan kaynaklanır. Beyaz kan hücresi sayıları düşer, enfeksiyon riskini artırır ve kırmızı kan hücreleri ve trombosit sayıları da kemik iliği hasarı nedeniyle düşebilir. Kronik göz enfeksiyonları maruz kalmadan kaynaklanabilir, ancak körlük geçicidir. Solunum sistemindeki uzun vadeli etkiler arasında koku alma duyusunun kaybı (anosmi), tat alma duyusunun kaybı (ageüzi), iltihap, kronik enfeksiyonlar, fibroz ve kansere neden olabilir. HN2 tarafından hasar gören cilt pigmentasyon değişikliğine veya yara izine uğrayabilir ve sonunda kanser gelişebilir.[6]
Tarih
[düzenle]
Kabarcıklaştırıcı (kabarcık) ajanların (kükürt hardalı, bis(2-kloretil) sülfid) kemik iliği ve beyaz kan hücreleri üzerindeki etkisi Birinci Dünya Savaşı'ndan beri bilinmekteydi.[16] 1935'te bir dizi kimyasal ve biyolojik araştırma, İkinci Dünya Savaşı'nın başlangıcından sonra incelenecek sonuçlar verdi. Kükürt hardallarıyla ilişkili bir dizi kimyasalın, kükürt yerine azotun yer aldığı "azot hardalları" keşfedildi.[17] Özel azot hardalı olan klormetin (mekloretamin) ilk kez sentezlendi.[18] Ve kükürt hardalının laboratuar hayvanlarındaki tümörler üzerindeki etkisi ilk kez araştırıldı.[19]
ABD'nin İkinci Dünya Savaşı'na katılmasından sonra azot hardalları olası kimyasal savaş ajanlarıydı ve bunlar üzerindeki araştırma Bilimsel Araştırma ve Geliştirme Ofisi (OSRD) tarafından başlatıldı. OSRD, bunları incelemek üzere iki üniversiteye - Yale Üniversitesi ve Şikago Üniversitesi'ne- sözleşme imzaladı. Belki de 1935'teki ön araştırmadan esinlenerek, her iki grup da tıbbi olarak yararlı bir hayvan ve hayvan tümörleri arasındaki farklı toksisite olup olmadığını test etmeye çalıştı.[20] Yale farmakologları Louis Goodman ve Alfred Gilman, 27 Ağustos 1942'de J.D. olarak bilinen bir hastada ajan HN3'ü (tris(2-kloretil)amin) kullanan ilk klinik çalışmayı gerçekleştirdi.[21][22][23]
Bir sonraki yıl, Leon O. Jacobson'ın önderliğindeki Şikago grubu, nihayetinde klinik kullanım gören bu gruptaki tek ajan olan HN2 (klormetin) ile denemeler gerçekleştirdi. Savaş sırası gizliliği, kemoterapi üzerindeki bu çığır açan çalışmalardan hiçbirinin yayınlanmasını engelledi, ancak 1946'da savaş gizliliği sona erdikten sonra makaleler yayınlandı.[24]
Kimya
[düzenle]
Klormetin yanıcıdır ve aşırı koşullar altında patlayıcı hale gelir. Metallerle reaksiyona girerek gaz halindeki hidrojeni oluşturabilir.[6]