Bugün öğrendim ki: Yüksek testosteronlu erkeklerin bağışıklık sistemleri daha zayıftır
TARTIŞMA
Bu çalışma, Tsimane erkeklerinde androjenler ve bağışıklık aktivasyonu biyobelirteçleri arasındaki değiş tokuşları, endogen testosteron ile mitogen uyarılmış sitokin düzeyleri arasındaki ilişkilere bakarak test etmiştir. Sonuçlarımız, endogen testosteronun bağışıklık düzenlemesi ile ilişkili olduğunu, veya en azından yaygın bağışıklık baskılamasının aksine seçici bir şekilde baskılayıcı olduğunu göstermektedir. Testosteron, T hücresi mitogeni PHA ile uyarılmanın ardından sitokin yanıtlarının azalması ile ilişkilidirken, testosteron, B hücresi ve monosit mitogeni LPS ile uyarılma yanıtına ilişkin önemli bir ilişkiye sahip değildir. Bu sonuçlar, daha yüksek testosteron seviyelerine sahip erkeklerin bağışıklık aktivasyonunun bazı, ancak tüm yönlerini düzenlediğini öne süren daha geniş bir yaşam öyküsü ve ekolojik bağışıklık literatürüne uymaktadır. Bu durumda, T hücresi mitogenlerine karşı sitokin yanıtlarının daha yüksek testosterona sahip erkeklerde azaldığını düşündüren bir ilişki buluyoruz. B hücrelerinin, nispeten uzun süreli antikorlar üretmeye devam edebilmelerinin aksine, sitotoksik T hücreleri sürekli olarak üretilmeli ve büyük sayılarda klonlanmalıdır. Enerjik açıdan, T hücresi aracılı bağışıklık aktivasyonu, bu çok sayıda hücre üretme ihtiyacı nedeniyle B hücresi aracılı bağışıklık aktivasyonundan daha maliyetli olabilir (Lochmiller ve Deerenberg 2000). Bu nedenle, testosteron, özellikle enerji kısıtlı geçim kaynaklı topluluklarda, uyarlanabilir bir bağışıklık düzenleyici işlev görmesi durumunda beklendiği gibi, en enerji yoğun bağışıklık aktivasyon biçimlerini seçici olarak düzenlemektedir.
PHA ile uyarılma, viral enfeksiyon maruziyetiyle beklenenden benzer bir bağışıklık yanıtı verir (Ceuppens ve ark. 1988; Wheelock 1965) ve IL-2, IL-4, IL-5 ve IL-13'te daha büyük değişikliklere neden olma eğilimindedir (Tablo 1, Şekil 1A). Hayvan modellerinde, testosteron tedavisi, daha yüksek viral titrler olarak ölçülen viral enfeksiyonlara karşı azalmış bir yanıta neden olur (Lindström ve ark. 2001). İnsanlar üzerinde yapılan araştırmalar, erkeklerin kadınlara göre viral enfeksiyonlara daha yatkın olduğunu ve ayrıca çeşitli virüslere bağlı olarak (grip aşılamasından HIV'e kadar) erkeklerde testosteronun düzenlendiğini göstermektedir (Grinspoon ve ark. 1996; Klein 2000; Simmons ve Roney 2009). Eğer daha yüksek testosterona sahip erkekler viral enfeksiyona karşı azalmış bir sitokin yanıtı gösteriyorsa, enfeksiyon sonrası testosteron seviyelerini düşürmek en uygun yanıt olacaktır. Nitekim, çalışmalar hastalık ve doku hasarı sonrasında testosteron seviyelerinde düşüşler bulmuştur (örn. Christeff ve ark. 1988; Muehlenbein ve Bribiescas 2005; Spratt ve ark. 1993; Spratt ve ark. 2008). Testosteron, hipotalamik-hipofiz-gonadal üretimini azaltarak veya testosteronun östrojene aromatizasyonunu artırarak düşürülebilir (Spratt ve ark. 2006). Hastalık sırasında ve sonrasında testosteron ve diğer biyobelirteçlerdeki değişiklikler, azalmış fiziksel aktivite ve diğer depresif belirtiler gibi bazı hastalık davranışlarının altında yatan mekanizmaları açıklayabilir (Shattuck ve Muehlenbein 2015; Stieglitz ve ark. 2015).
PHA uyarımından farklı olarak, LPS ile uyarılarak üretilen sitokinler testosteronla ilişkili değildi. LPS, B hücreleri ile birlikte makrofajları, monositleri ve dendritik hücreleri uyarır. Özellikle makrofajlar, yaralanmaya yanıt olarak önemli olabilir ve böylece artan testosteron ile aktivitelerinin korunması önemli olabilir. Bununla birlikte, B hücreleri, endüstriyel topluluklara göre Tsimane kanında çok daha fazla bulunurken, monositler çok nadirdir (Blackwell ve ark. 2016), bu nedenle LPS yanıtının büyük bir kısmı muhtemelen B hücre yanıtından kaynaklanmaktadır. Enfeksiyonları yok ederken lize olan T hücrelerinin aksine, pasif kalan B hücreleri, gerektiğinde antikor üretmek için aktive edilebilen nispeten düşük maliyetli rezervlerdir (McDade ve ark. 2016). B hücreleri ve immünoglobulinleri üretmenin gelişimsel maliyetleri yüksek olabilirken, bakım ve aktivasyon maliyetleri nispeten düşüktür, aktivasyon sırasında doku hasarı açısından yan etkiler de düşüktür (McDade ve ark. 2016). 10 kg'lık bir insan bebek için immünoglobulin G (IgG) üretmenin toplam maliyeti günlük protein bütçelerinin yaklaşık %0,043'ü iken, enfeksiyon sırasında B hücre çoğalmasının maliyeti bu bütçenin %0,00048'i olarak tahmin edilmektedir (McDade ve ark. 2016; Waterlow 1984). İmmünoglobulinlerin yarı ömrü yaklaşık 25 gündür ve bu nedenle üretildikten sonra antikorlar, az miktarda ek enerjiye ihtiyaç duyan ve koruma sağlayan etkilere sahiptir (Mankarious ve ark. 1988). Hücre başına maliyet açısından bakıldığında, B hücreleri ve T hücrelerinin benzer maliyetleri vardır. Ancak, T hücreleri kanda 2-3 kat daha fazladır ve bu nedenle tek başına daha fazla kaynağa ihtiyaç duyabilirler (Bisset ve ark. 2004; Blackwell ve ark. 2016). Bu nedenle, enerjik açıdan T hücresi aracılı bağışıklık aktivasyonunun B hücresi aracılı bağışıklık aktivasyonundan daha maliyetli olması muhtemeldir. Testosteron, belki de uyarlanabilir bir bağışıklık düzenleyici işlev görmesi durumunda beklendiği gibi, en enerji yoğun bağışıklık aktivasyon biçimlerini düzenlemektedir.
Testosteronun hem T hücreleri hem de B hücreleri üzerinde iyi tanımlanmış etkileri vardır. Kanıtlar, testosteronun T hücresi farklılaşmasını ve çoğalmasını bağlanarak ve aktif olarak inhibe edebileceğini göstermektedir (Benten ve ark. 1999; Kissick ve ark. 2014; McMurray ve ark. 2001). B hücreleri yüzey androjen reseptörlerini ifade etmez (Benten ve ark. 2002) ve testosteron, B hücre çoğalmasında farklılıklara ilişkilendirilmemektedir (McMurray ve ark. 2001), ancak egzojen testosteron tedavisi ile hayvan modellerinde antikor üretiminin azaldığı gözlenmiştir (Kanda ve ark. 1996). Önceki çalışmalar, androjenler ve anti-inflamatuar sitokinler arasında pozitif ilişkilere işaret etmektedir (Liva ve Voskuhl 2001; Malkin ve ark. 2004). Mevcut çalışmadaki sonuçlar bu bulguları tekrarlamazken, doğrudan karşılaştırmaları zorlaştıran birkaç karıştırıcı faktör bulunmaktadır. İlk olarak, bu çalışmalar, testosteronun sitokinler üzerindeki etkisini izole etmenin mükemmel bir yolu olmasına rağmen, androjen seviyelerinin doğal olarak yükseldiğinde sadece androjenlerin değil, fizyolojinin başka birçok yönünün değiştiği için ekolojik olarak geçerli olmayan egzojen testosteron uygulamasını kullanmıştır. Testosteronu doğal olarak manipüle etmek için egzersiz kullanan diğer çalışmalar, testosteron ve IL-10 arasında aynı ilişkilere işaret etmemektedir (Benini ve ark. 2015). İkincisi, Tsimane'lerin yaş eşleştirilmiş erkeklerden daha düşük testosteron seviyeleri vardır ve bu popülasyonda ve muhtemelen insan evriminin büyük bir bölümünde görülen düşük seviyeler, endüstriyel topluluklardaki erkeklerde ve egzojen testosteron kullanan erkeklerde görülen nispeten yüksek seviyelere göre anti-inflamatuar sitokinler üzerinde daha az etkiye sahip olabilir.
Çalışmamız, endogen testosteron ve sitokin üretimi arasında ilişkilere işaret etmektedir. Ancak, bu etkiyi sağlayan birden çok mekanizma olabilir. Endogen testosteron, uyarım için kullanılan kan örneklerinde bulunmakta ve uyarım sırasında lenfositler üzerinde doğrudan etki göstermektedir. Alternatif olarak, uzun vadeli testosteron farklılıkları, uyarım anındaki seviyelerden bağımsız olarak, uyarıma yanıt veren lenfosit fenotiplerinde etkilere sahip olabilir. Androjen reseptörleri T hücrelerinde bulunmaktadır (Benten ve ark. 1999), ancak sayıları temel androjen seviyeleri ve diğer geri bildirim mekanizmalarına yanıt olarak dinamik olarak düzenlenebilir. Ek olarak, erken yaşlardaki gelişimsel değişiklikler, hem testosteron hem de bağışıklık fonksiyonunda bireyler arasında farklılıklara yol açabilir ve bu farklılıklar, zorunlu değil, ancak başka fenotipik değişkenlerin korelasyonudur.
Bu hipotezler birbirini dışlamaz ve bu üç yolun da önemli olabileceğini düşünüyoruz. Sonuçlarımız, testosteronun bazal sitokinler veya lenfosit sayıları ile ilişkili olmadığını gösterirken, hastalık veya gelişim geçmişi nedeniyle bağışıklık fonksiyonunda farklılıklar olabilir. Bu nedensel mekanizmaları daha dikkatli bir şekilde ayırt etmek için gelecekteki çalışmalar gerekli olacaktır.
Sonuçlarımızın diğer ICHH çalışmalarından farklı olmasının birkaç nedeni vardır. Bağışıklık sistemi çok yönlüdür ve bu çalışmalar farklı bağışıklık aktivasyon türlerini incelemektedir. Son zamanlarda yapılan bir meta-analiz, testosteronun birçok bağışıklık işlevi üzerinde düzenleyici bir etkiye sahip olduğunu desteklese de, testosteronun sitokinler üzerindeki etkisinin diğer bağışıklık fonksiyonu belirteçlerine (hücresel, humoral, paraziter beyaz kan hücrelerine dayalı çalışmalar) göre 19 çalışma arasında önemli ölçüde daha fazla değişkenlik ve tutarsızlık gösterdiğini belirtmektedir (Foo ve ark. 2016). Sitokinler bağışıklığın sadece bir yönüdür ve burada rapor edilen sonuçlar, testosteronun orijinal olarak formüle edildiği ICHH'nin aksine bağışıklık düzenleyici olduğu fikriyle uyumlu olsa da, daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Bağışıklık düzenlemesinin daha doğrudan bir testi, testosteron seviyelerini manipüle etmeyi içerir ancak bu tür bir deneysel tasarımın ekolojik geçerliliği azalır. Ayrıca, bu çalışmadaki katılımcılar, bazı önceki çalışmalardan daha yaşlıydı (aşağıdaki sınırlama bölümüne bakın).
Üreme ve hayatta kalma arasındaki değiş tokuşlar, en çok incelenen yaşam öyküsü değiş tokuşlarından biridir. Burada yürütülen quasi-deneysel çalışmalar, diğer faktörler eşit tutulduğunda, daha yüksek testosterona sahip erkeklerin bağışıklık fonksiyonunun bazı, ancak tüm bileşenlerine karşı daha düzenlenmiş bağışıklık yanıtı gösterdiğini ve bu da testosteronun insan bağışıklık fonksiyonunun enerji yoğun yönlerinin bazılarında potansiyel bir bağışıklık baskılayıcı işlevi olduğu anlamına gelmektedir. Ancak, bağışıklık fonksiyonunun tek bir genel ölçüsü yoktur; bunun yerine milyonlarca yıllık evrim, çok sayıda fizyolojik yolla çeşitli patojenlere karşı savaşmak için bir sistem oluşturmuştur. Bu nedenle, daha yüksek endogen testosteron seviyeleri bazı bağışıklık fonksiyonlarını (örneğin T hücresi mitogenlerine karşı sitokin yanıtlarını) düzenleyebilir, ancak bu, testosteronun genel olarak bağışıklık baskılayıcı olduğu anlamına gelmez; aslında, B hücresi mitogenlerine karşı sitokin yanıtları testosterondan büyük ölçüde etkilenmemiştir. Ek olarak, nispeten uzun yaşamlı insanlar, hızlı yaşam öyküsü stratejilerine sahip türlere (örneğin kemirgen modellerine) kıyasla bağışıklık fonksiyonunun ve hayatta kalmanın bazı yönlerine daha fazla yatırım yapmaktadır ve bu stratejiler erken üremeyi önceliklendirir (Lee 2006). Dolayısıyla, insanlarda ICHH'nin az sayıda kanıtı bulmamız, bu sonuçların daha hızlı yaşam öyküsü stratejilerine sahip diğer türler için geçerli olmayabileceği anlamına gelir.
Bağışıklık-testosteron bağlantıları hakkındaki önceki araştırmaların çoğu, mevsimsel üreyen kuşlar veya farelerde gerçekleştirilmiştir ve bu da insan bağışıklık fonksiyonu için iyi bir model olmayabilir (Greenman ve ark. 2005; Warren ve ark. 2014). Mevsimsel üreyenlerde, dolaşan testosteron seviyesinden daha fazlası çiftleşme mevsiminde değişmektedir; enerji harcaması, uyku, vücut kompozisyonu, sosyal davranış ve beslenme alışkanlıklarında büyük değişiklikler gözlenmektedir ve bunların tümü bağışıklık fonksiyonunu etkileyebilir (Greenman ve ark. 2005). Tsimane, yüksek patojen yüklerine maruz kalmaktadır (Blackwell ve ark. 2015; Gurven ve ark. 2008), bu yükler mevsimsel olarak değişmektedir ve bağışıklık sistemlerinin antijen uyarımı gibi küçük hasarlara karşı daha az tepkili olmasına veya herhangi bir hasara karşı yanıt vermeleri için hazır olmasına neden olabilir (McDade ve ark. 2010). Bu alternatif hipotezler daha fazla test gerektirmektedir. Tsimane erkeklerinin, endüstriyel topluluklardaki erkeklerden daha düşük testosteron seviyelerine sahip olduğu göz önüne alındığında (Ellison ve ark. 2002; Trumble ve ark. 2012), Tsimane erkekleri, insan dışı hayvan modellerine aşırı fizyolojik seviyelerde egzojen testosteron uygulandığında görülen genel bağışıklık baskılamasını yaşamayabilir (Duffy ve ark. 2000; Peters 2000; Poiani ve ark. 2000; Yao ve ark. 2003). Tsimane'ler arasında yapılan önceki araştırmalar, klinik muayenelerden elde edilen (örneğin ishal, solunum yolu hastalıkları, yaralanmalar) hastalık semptomlarının bir grup erkekte testosteronla ilişkili olmadığını bulmuştur (Trumble ve ark. 2013).
Güçlü ve Zayıf Yönler
Çalışmamızın tasarımının bir gücü, iki farklı mitogeni 13 farklı sitokine uygulayarak etkilerini test etmemizdir; sadece PHA veya LPS'ye odaklanmış olsaydık farklı sonuçlar ve yorumlar elde ederdik. Ekstravasküler tam kan antijen uyarımı, testosteronun bağışıklık fonksiyonunu düzenlemedeki rolüne dair küçük bir pencere sunarken, etik olmayan veya laboratuvar dışında çalışılamayacak bağışıklık yanıtlarını incelememizi de sağlayan güçlü bir araçtır. Bu deneysel protokol, tüm numunelerin aynı patojen maruziyetine maruz kalmasını ve androjenlerin hastalık sonrası düzenlenmesini garanti ederek karışıklıktan kaçınmaktadır. Bu, bu steroidlerin bağışıklık fonksiyonunu etkilemesindeki rolünü anlamak için çok önemlidir. Antijen uyarımı, steroidlerin spesifik bağışıklık aktivasyon yönleri üzerindeki rolünü izole etmek için faydalı olsa da, ekstravasküler uyarımdan elde edilen yanıtın, canlı bir insanda olası sayısız ek yanıtla eşleşmesi garanti edilemez. Bununla birlikte, bu, saha uyumlu deneysel manipülasyonların önemini göstermektedir; bu, yalnızca bazal sitokinler ve testosteron seviyelerini gözlemleyecek bir gözlemsel çalışma olsaydı, testosteron ve dolaşan sitokinler arasında herhangi bir ilişki gözlemleyemezdik (yukarıdaki sonuçlara bakın). Bu çalışma, yalnızca erkeklerde ve 40 yaş üstü yaşlı erkeklerde odaklanarak sınırlıdır; testosteronun bağışıklık düzenleyici etkileri, üreme çabalarına daha fazla enerji yatırımı yapan genç erkeklerde potansiyel olarak daha güçlü olabilir. Ayrıca, Tsimane'ler arasında yaşa bağlı bağışıklık fonksiyonundaki değişiklikler göz önüne alındığında (Blackwell ve ark. 2016), bazal sitokinlerin veya sitokin yanıtlarının daha genç yaşlarda farklı olabileceği olasıdır. Bu, bu çalışmanın sonuçlarını azaltmamaktadır; ölüm modlarının 70'lerinde olması göz önüne alındığında, 45 yaşındaki bir Tsimane erkeği, androjenler ve bağışıklık fonksiyonu arasındaki değiş tokuşların daha yaşlı yaşlarda bile önemli sonuçlara sahip olduğunu düşünebilir. Endüstriyel topluluklarda testosteron takviyesi tedavilerinin artması göz önüne alındığında (Gan ve ark. 2013), bu sonuçlar, daha fazla yaşlı erkeğin daha yüksek dozda testosterona maruz kalması nedeniyle daha geniş biyomedikal topluluk için de ilgi çekici olabilir. Bazıları, Tsimane gibi popülasyonlardan elde edilen sonuçların endüstriyel topluluklar için genelleştirilemeyeceğini savunabilir, ancak insan bağışıklık ve endokrin fizyolojisini, modern ortamlarda gözlemlenenlerden çok farklı koşullar altında evrimleşen bir anlayışa doğru önemli bir adım olarak değerlendiriyoruz.