Bugün öğrendim ki: Pisagor, Akdeniz insanlarında yaygın olarak görülen ve onları zehirli hale getiren bir enzim eksikliğinden (favizm) dolayı bakladan korkuyordu.
Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği (G6PD), ayrıca favizm olarak da bilinir, dünyadaki en yaygın enzim eksikliği anemisidir. Doğuştan gelen bir metabolizma hatasıdır ve kırmızı kan hücrelerinin parçalanmasına yatkınlık gösterir. Çoğu zaman etkilenen kişilerde herhangi bir semptom görülmez. Belirli bir tetikleyici takiben, sarımsı cilt, koyu idrar, nefes darlığı ve yorgunluk gibi semptomlar gelişebilir. Komplikasyonlar arasında anemi ve yenidoğan sarılığı yer alır. Bazı kişilerde ise hiçbir zaman semptom görülmez.
X'e bağlı resesif bir bozukluktur ve kusurlu glukoz-6-fosfat dehidrojenaz enzimine neden olur. Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz, akciğerlerden vücuttaki dokulara oksijen taşıyan kırmızı kan hücrelerini koruyan bir enzimdir. Enzimdeki bir defekt, kırmızı kan hücrelerinin erken parçalanmasına yol açar. Bu kırmızı kan hücrelerinin parçalanmasına hemoliz denir. Kırmızı kan hücrelerinin parçalanması, enfeksiyonlar, bazı ilaçlar, stres veya fasulye gibi gıdalar tarafından tetiklenebilir. Özel mutasyona bağlı olarak, durumun şiddeti değişebilir. Tanı, semptomlara dayanır ve kan testleri ve genetik testlerle desteklenir.
Etkilenen kişiler, özellikle fasulyeler olmak üzere diyet tetikleyicilerden kaçınmalıdır. Bu zor olabilir, çünkü fasulyeler "bezelye" olarak adlandırılabilir ve birçok yiyeceğin içinde veya un olarak kullanılabilir. Falafel muhtemelen en iyi bilineni, ancak fasulyeler genellikle köfte ve diğer yiyeceklerde dolgu maddesi olarak da kullanılır. G6PD eksikliği alerji olmadığından, çoğu ülkedeki gıda düzenlemeleri, fasulyelerin etiket üzerinde alerjen olarak vurgulanmasını gerektirmez.
Ağır atakların tedavisi, enfeksiyon için ilaçlar, tetikleyici ilacın kesilmesi veya kan transfüzyonları içerebilir. Yenidoğan sarılığı, bili ışıklarıyla tedavi edilebilir. Primaquin gibi bazı ilaçlar alınmadan önce G6PD eksikliği açısından test edilmesi önerilir.
Dünyada yaklaşık 400 milyon insan bu duruma sahiptir. Özellikle Afrika, Asya, Akdeniz ve Orta Doğu'nun bazı bölgelerinde yaygındır. Erkekler, kadınlardan daha sık etkilenir. 2015 yılında yaklaşık 33.000 ölümle sonuçlandığı tahmin edilmektedir.
Belirtiler
G6PD eksikliği olan çoğu birey asemptomatiktir. Hemoliz meydana getirdiğinde, genellikle kısa sürelidir.
Semptom geliştirme olasılığı erkeklerde daha yüksektir, ancak kadın taşıyıcılar da olumsuz lyonizasyon veya eğimli X inaktivasyonu nedeniyle etkilenebilir. Rastgele X kromozomunun bazı hücrelerde inaktive edilmesi, etkilenen G6PD kırmızı kan hücrelerinin sağlıklı kırmızı kan hücreleri ile birlikte bulunduğu bir popülasyon oluşturur. Bir X kromozomunda etkilenen bir kadın, yaklaşık yarısında G6PD eksikliği gösterecektir. Ancak bazı durumlarda, çift X eksikliği dahil olmak üzere oran, bireyin erkeklere neredeyse eşit derecede duyarlı hale gelmesi için yarısından çok daha fazla olabilir.
G6PD eksikliğinde kırmızı kan hücrelerinin parçalanması (hemoliz olarak da bilinir) aşağıdaki şekillerde kendini gösterebilir:
Uzun süreli yenidoğan sarılığı, muhtemelen kernikterusa (tartışmasız G6PD eksikliğinin en ciddi komplikasyonu) yol açabilir
Aşağıdakilere yanıt olarak hemolitik krizler:
Hastalık (özellikle enfeksiyonlar)
Belirli ilaçlar (aşağıya bakınız)
Belirli gıdalar, özellikle fasulye, favizm kelimesinin türetildiği bezelye
Belirli kimyasallar
Diyabetik ketoasidoz
Hemoglobinüri (kırmızı veya kahverengi idrar)
Çok şiddetli bir kriz akut böbrek hasarına neden olabilir
Favizm, fasulyenin tüketilmesine karşı hemolitik bir yanıttır. Tüm favizm hastalarında G6PD eksikliği görülürken, tüm G6PD eksikliği olanlarda favizm görülmez. Durum, bebek ve çocuklarda daha yaygın olarak bilinmektedir ve G6PD genetik varyantı kimyasal duyarlılığı etkileyebilir. Bunun dışında, favizm ile G6PD arasındaki kimyasal ilişkinin ayrıntıları tam olarak anlaşılmamaktadır.
Neden
G6PD eksikliği, G6PD genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. G6PD geni glukoz-6-fosfat dehidrojenazın üretimini sağlar. Glukoz-6-fosfat dehidrojenazı içeren kimyasal reaksiyonlar, reaktif oksijen türlerinin kırmızı kan hücreleri içinde toksik seviyelere ulaşmasını önleyen bileşikler üretir. G6PD genindeki mutasyonlar nedeniyle glukoz-6-fosfat dehidrojenaz miktarında azalma veya yapısal değişiklik olursa, enzim koruyucu rolünü kaybeder ve reaktif oksijen türlerinin birikmesine ve dolayısıyla kırmızı kan hücrelerinin hasarına yol açar.
Tetikleyiciler
Altta yatan mutasyonun taşıyıcıları, kırmızı kan hücreleri belirli tetikleyicilere maruz kalmadığı sürece hiçbir semptom göstermez. Tetikleyiciler dört ana tipte olabilir:
Gıdalar (fasulye, G6PD mutasyon taşıyıcıları için en belirgin tetikleyici)
Aspirin, kinine ve diğer kininden türetilen antimalaryal ilaçlar dahil olmak üzere bazı ilaçlar
Sandal ağacı (naftalen)
Bakteriyel veya viral bir enfeksiyondan kaynaklanan stres
İlaçlar
Birçok madde G6PD eksikliği olan kişiler için potansiyel olarak zararlıdır. Bu maddelere karşı tepkideki farklılık, bireysel tahminleri zorlaştırır. G6PD eksikliği olan kişilerde akut hemolize neden olabilen antimalaryal ilaçlar arasında primaquin, pamaquin, klorokin ve hidroksiklorokin bulunur. Diğer antimalaryallerin de G6PD eksikliğini şiddetlendirebileceğine dair kanıtlar vardır, ancak yalnızca daha yüksek dozlarda. Sülfonamidler (sülfanilamid, sülfametoksazol ve mafenid gibi), tiyazolsülfon, metilen mavisi ve naftalen, G6PD eksikliği olanlar tarafından da folat sentezini bozdukları için kaçınılması gereken maddelerdir, ayrıca bazı analjezikler (fenazepam ve asetanilid gibi) ve birkaç sülfan olmayan antibiyotik (nalidiksat asidi, nitrofurantin, izoniazid, dapson ve furazolidon) de kaçınılmalıdır. Henna, G6PD eksikliği olan bebeklerde hemolitik krize neden olduğu bilinmektedir. Rasburikas da G6PD eksikliğinde kontrendikedir. Yüksek doz intravenöz C vitamini de G6PD eksikliği taşıyıcılarında hemolize neden olduğu bilinmektedir; bu nedenle 25 g veya daha fazla doz infüzyonundan önce G6PD eksikliği testi rutin olarak yapılır.
Genetik
İnsan popülasyonlarında en yaygın iki varyant G6PD A- ve G6PD Akdeniz varyantıdır. G6PD A- varyantı Afrika ve Afrikalı Amerikalıların %10'unda bulunurken, G6PD Akdeniz varyantı Orta Doğu'da yaygındır. Bilinen mutasyona uğramış alel dağılımı büyük ölçüde Akdeniz kökenli insanlarla sınırlıdır (İspanyollar, İtalyanlar, Yunanlılar, Ermeniler, Sefarad Yahudileri ve diğer Sami halkları). Her iki varyantın da Plasmodium falciparum ve Plasmodium vivax malaria'ya karşı güçlü bir koruyucu etkiye sahip olduğuna inanılmaktadır. Kürt Yahudi nüfusunda özellikle sık görülür; yaklaşık her 2 erkekten 1'inde durum görülür ve kadınlarda da aynı oranda taşıyıcı vardır. Ayrıca, Afrika kökenli Amerikalı, Suudi Arabistan, Sardunya erkeklerinde, bazı Afrika popülasyonlarında ve Asya gruplarında da yaygındır.
G6PD eksikliğine neden olan tüm mutasyonlar, X kromozomunun uzun kolunda, Xq28 bandında bulunur. G6PD geni yaklaşık 18,5 kilobazlık bir alana yayılmıştır.
Pato-fizyoloji
Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD), pentoz fosfat yolunda (resimde, HMP şant yolu olarak da bilinir) bir enzimdir. G6PD, glukoz-6-fosfatı 6-fosfoglukon-δ-laktona dönüştürür ve bu metabolik yolun hız sınırlayıcı enzimidir; hücrelere indirgen enerji sağlar ve kofaktör nikotinamid adenin dinükleotid fosfatın (NADPH) indirgenmiş formunun seviyesini korur. NADPH, hücrelerde oksidatif hasara neden olan serbest radikalleri temizlemek için kullanılan indirgen glutatyon seviyesini korur. Yol ayrıca bir antioksidan enzim olan katalazı da uyarır.
G6PD / NADPH yolu, kırmızı kan hücrelerinde (eritrositler) indirgen glutatyonun tek kaynağıdır. Oksijen taşıyıcıları olarak kırmızı kan hücrelerinin, G6PD/NADPH/glutationın koruyucu etkisinden başka oksidatif serbest radikallerden hasar görme riski önemlidir.
Bu nedenle, G6PD eksikliği olan kişiler, oksidatif strese maruz kaldıklarında hemolitik anemi riski altındadır. Oksidatif stres, enfeksiyon ve ilaç ve bazı gıdalara kimyasal maruziyetten kaynaklanabilir. Fasulye gibi bezelyeler, vicin, divicin, konvin ve izouramil olmak üzere yüksek seviyede oksidan oluşturan bileşikler içerir.
Kalan tüm indirgen glutatyon tüketildiğinde, enzimler ve diğer proteinler (hemoglobin dahil) daha sonra oksidanlar tarafından hasar görüyor, kırmızı hücre zarlarında çapraz bağlanma ve protein birikimine yol açıyor. Hasarlı kırmızı kan hücreleri dalakta fagositoz ediliyor ve sevk ediliyor (dolaşımdan çıkarılıyor). Hemoglobin, yüksek konsantrasyonlarda sarılığa neden olan bilirubine metabolize olur. Kırmızı kan hücreleri genellikle dolaşımda parçalanmaz, bu nedenle hemoglobin genellikle böbrek tarafından doğrudan atılmaz, ancak ağır durumlarda bu olabilir ve akut böbrek hasarına yol açabilir.
Alternatif yoldaki G6PD eksikliği, glikozun birikmesine neden olur ve böylece gelişmiş glikozasyon son ürünleri (AGE) artar. Eksiklik ayrıca, nitrik oksit (NO) oluşumu için gerekli olan NADPH miktarını da azaltır. Batı'daki Afro-Karayipler'de tip 2 diyabet ve yüksek tansiyonun yüksek prevalansı, bu popülasyonlardaki G6PD eksikliğinin görülme sıklığıyla doğrudan ilişkili olabilir.
Kadın taşıyıcılar, etkilenen X kromozomunun inaktivasyon derecesine bağlı olarak hafif bir G6PD eksikliğine sahip olabilirler (bkz. Eğimli X inaktivasyonu), ancak homozigot kadınlar da tanımlanmıştır; bu kadınlarda kronik granülomatöz hastalık (CGD) adı verilen nadir bir bağışıklık bozukluğu eşzamanlı olarak görülür.
Tanı
Hastalar belirli etnik gruplardan (epidimiyolojiye bakınız) anemi, sarılık ve yukarıdaki nedenlerden kaynaklanan hemoliz semptomları geliştirdiğinde, özellikle aile öyküsü olumlu olduğunda, genellikle G6PD eksikliği şüphesiyle teşhis edilir.
Genellikle testler şunları içerir:
Tam kan sayımı ve retikulosit sayımı; aktif G6PD eksikliğinde, kan yayması üzerinde kırmızı kan hücrelerinde Heinz cisimcikleri görülebilir
Karaciğer enzimleri (diğer sarılık nedenlerini dışlamak için)
Laktat dehidrojenaz (hemolizde yükselir ve hemolitik şiddetin bir göstergesidir)
Haptoglobin (hemolizde azalır)
"Doğrudan anti-globulin testi" (Coombs testi) - G6PD'deki hemoliz immün kaynaklı olmadığı için bu negatif olmalıdır
G6PD şüphesi varsa, doğrudan G6PD testi, daha eski bir testin (Motulsky boya-renksizleştirme testi) büyük ölçüde yerini alan "Beutler floresan leke testi" dir. Diğer olasılıklar, doğrudan DNA testi ve/veya G6PD geninin dizilenmesi olabilir.
Beutler floresan leke testi, G6PD tarafından ultraviyole ışık altında üretilen NADPH'yi görsel olarak belirleyen hızlı ve ucuz bir testtir. Kan lekesi floresans göstermiyorsa, test pozitiftir; aktif hemoliz yaşayan hastalarda yanlış negatif çıkabilir. Bu nedenle, hemolitik bir epizoddan 2-3 hafta sonra yapılabilir.
Dalaktaki bir makrofaj, Heinz cisimciği olan bir kırmızı kan hücresini tespit ettiğinde, çökeltiyi ve zarın küçük bir parçasını uzaklaştırır, karakteristik "ısırık hücrelerine" yol açar. Ancak, G6PD eksikliği durumunda çok sayıda Heinz cisimciği üretildiğinde, kristalin mor ile boyanmış kırmızı kan hücrelerine bakıldığında yine de bazı Heinz cisimcikleri görülebilir. Bu kolay ve ucuz test, diğer testlerle doğrulanabilecek başlangıçta G6PD eksikliği varsayımına yol açabilir.
Hemolitik bir epizod sırasında ve epizoddan haftalarca sonra yapılan testler, G6PD eksikliği olan kırmızı kan hücrelerinin atıldığı ve genç kırmızı kan hücrelerinin (retikulositlerin) henüz G6PD eksikliği olmadığı için yanlış negatif sonuçlara yol açacaktır. Kan transfüzyonlarından sonra da yanlış negatif sonuçlar olasıdır. Bu nedenle, birçok hastane G6PD eksikliği testi için hemolitik bir epizoddan 3 ay sonra beklemektedir. Kadınların G6PD aktivitesini nicel analiz yöntemleriyle ölçmeleri, tarama testleriyle yanlış sınıflandırılmaktan kaçınmaları için gereklidir.
Sınıflandırma
Dünya Sağlık Örgütü, G6PD genetik varyantlarını, ilk üçünün eksiklik durumları olan beş sınıfa ayırmaktadır.
Sınıf I: Kronik (nonsferotik) hemolitik anemi ile şiddetli eksiklik (<%10 aktivite)
Sınıf II: Aralıklı hemoliz ile şiddetli eksiklik (<%10 aktivite)
Sınıf III: Yalnızca streslerle hemoliz olan orta eksiklik (%10-60 aktivite)
Sınıf IV: Eksik olmayan varyant, klinik sonuçları yok
Sınıf V: Artan enzim aktivitesi, klinik sonuçları yok
Farklı tanı
6-fosfoglukonat dehidrojenaz (6PGD) eksikliği benzer semptomlara sahiptir ve sıklıkla G6PD eksikliği ile karıştırılır, çünkü etkilenen enzim aynı yolda bulunur, ancak bu hastalıklar birbirine bağlı değildir ve aynı kişide bulunabilir.
Tedavi
En önemli önlem, hemolize neden olan ilaç ve gıdalardan kaçınmaktır. Bazı yaygın patojenlere (örn. hepatit A ve hepatit B) karşı aşılama, enfeksiyon kaynaklı atakları önleyebilir.
Hemolizin akut evresinde, kan transfüzyonları veya akut böbrek yetmezliğinde diyaliz gerekebilir. Transfüze edilen kırmızı kan hücreleri genellikle G6PD eksikliği olmadığı için, alıcının dolaşımında normal bir ömre sahiptir, bu nedenle kan transfüzyonu önemli bir semptomatik tedavidir. Etkilenenler aspirin gibi ilaçlardan kaçınmalıdır.
Bazı hastalar, kırmızı kan hücrelerinin yıkımının önemli bir yeri olduğu için dalağın çıkarılmasından (dalak çıkarımı) faydalanabilir. Yüksek kırmızı hücreye sahip her bozuklukta folik asit kullanılmalıdır. Vitamin E ve selenyumun antioksidan özellikleri olmasına rağmen, kullanımı G6PD eksikliğinin şiddetini azaltmaz.
Yakın zamanda keşfedilen küçük bir molekül olan AG1, eksikliğin üç yaygın varyantında G6PD enzim aktivitesini artırdığı gösterilmiştir. G6PD'yi tedavi eden ilaçların bulunmaması nedeniyle, AG1, birden fazla G6PD enzimopatisini etkili bir şekilde tedavi eden farmakolojik bir tedavinin geliştirilmesinde umut verici bir öncü görevi görmektedir.
Prognoz
G6PD eksikliği olan bireyler, diğer insanlardan daha sık hastalık kazanmadık gibi görünmektedir ve iskemik kalp hastalığı ve serebrovasküler hastalık kazanma riskinin daha düşük olabilir. Ancak, yakın tarihli bir çalışma G6PD eksikliğinin kardiyovasküler riski %70'e kadar artırdığını ortaya koydu. G6PD eksikliğinin sağladığı risk, primer kardiyovasküler risk faktörlerinin etkisiyle karşılaştırıldığında orta düzeydedir. Ek olarak, yayınlanmış bir inceleme, G6PD eksikliğinin klopidogrel'in (klopidogrel direnci) antitrombosit etkinliğini azaltabileceği hipotezini ortaya attı.
Epidemiyoloji
G6PD eksikliği, dünyada 400 milyondan fazla kişide bulunan ALDH2 eksikliğinden sonra en yaygın ikinci insan enzim defektidir. G6PD eksikliği 2013 yılında 4.100, 1990 yılında ise 3.400 ölümle sonuçlandı. Favizm, özellikle Kürtler, Sardinyalılar, Kıbrıslılar, Yunanlılar, Mısırlılar ve bazı Afrika popülasyonlarında, özellikle bunların soyundan gelenlerde Akdeniz Havzasında en yaygındır. Favizm, Akdeniz havzasının dışında, Irak, İran, Bulgaristan ve Çin gibi diğer Orta Doğu ve Doğu Asya ülkelerinde de belgelenmiştir. Sardinya, 1000 kişiden 5'inde favizm görülme sıklığıyla en yüksek bildirilen frekansa sahiptir.
Bu hastalığın bir yan etkisi, özellikle ölümcül malaria formu olan Plasmodium falciparum malaria'ya karşı koruma sağlamasıdır. Malaria ile orak hücreli anemi arasında benzer bir ilişki vardır. Bunu açıklamanın bir teorisi, Plasmodium paraziti ile enfekte olmuş hücrelerin dalağın daha hızlı temizlemesidir. Bu fenomen, G6PD eksikliği taşıyıcılarına, malaria endemik ortamlarda uygunluklarını artırarak evrimsel bir avantaj sağlayabilir. İn vitro çalışmalar, Plasmodium falciparum'un oksidatif hasara çok duyarlı olduğunu göstermiştir. Bu, genetik defektin neden malaryaya karşı direnç sağladığına dair başka bir teorisin temelidir: G6PD eksikliği olan konağın, genel olarak tolerans gösterdiği ancak parazite ölümcül olan daha yüksek seviyede oksidanlara sahip olması.
Tarih
Durumun modern anlayışı, primaquine'e duyarlılığını gösteren hastaların analiziyle başladı. G6PD eksikliğinin keşfi, bugün etik olarak kabul edilmeyen ve yapılamayacak bir çalışma türü olan Illinois Eyaleti Hapishanesindeki mahkum gönüllülerin testlerine çok güvenmişti. Bazı mahkumlara primaquin verildi ve bazıları hemolitik anemi geliştirdi, ancak bazıları geliştirmedi. Buna rağmen, ABD ordusu, Plasmodium vivax uyku hücrelerine neden olan tekrarlayan enfeksiyondan korunmak için Kore Savaşı sırasında ilacı yaygın olarak uyguladı. Kuzey Afrika ve Akdeniz kökenli ABD askerlerinde çok sayıda hemolitik anemi vakası gözlendi.
Cr51 testine dayanarak mekanizmanın incelenmesinden sonra, primaquin'in hemolitik etkisi, eritrositlerin özünde bir defektten kaynaklandığı kesin olarak gösterildi.
Toplum ve Kültür
Hem efsanede hem de mitolojide, favizm antik çağlardan beri bilinmektedir. Çeşitli Greko-Roma çağlarının kültlerinin rahiplerine bezelye yemek veya hatta bahsetmek yasaklandı ve Pisagor, Pisagorcular topluluğuna katılmak için bezelye yemin etmek zorunda olduğunu belirtti. Bu yasak, bezelyelerin erkek üreme organlarına benzemesi nedeniyle miydi, yoksa bezelyeler ve insanlar aynı maddeden yaratıldı mı diye inanmaktı?