Bugün öğrendim ki: Hedeflenen uyku saatine yakın (22:00-00:00) alınan melatoninin, beş veya daha fazla zaman dilimini geçen uçuşlarda oluşan jet lag'i azalttığı ortaya çıktı.
Müdahalelerin Etkileri
Karşılaştırma (1): melatonin vs. plasebo On başarılı çalışmadan sekizinde melatonin, jet lag semptomlarını açıkça azaltmıştır. Bir çalışmada (Spitzer 1997) herhangi bir etki bulunamamış, ancak bu, çalışmanın tasarımına (yukarıya bakınız) bağlanabilir. "Melatonin ve plasebo arasında herhangi bir fark bulunmadığı" sonucuna varan diğer çalışmada (Edwards 2000), tartışmada incelenmiştir. Yolcuların beş çalışmasında (Arendt 1987; Arendt 1988; Petrie 1989; Nickelsen 1991; Claustrat 1992), küresel bir görsel analog jet lag skoru rapor edilmiştir, ancak ne yazık ki Petrie çalışmasının analizi net değildi ve meta-analizde kullanılamadı. Arendt çalışmalarında kullanılan 0 ile 100 arasında tek bir ölçekte skorlara dönüştürdük. Nickelsen'ın ölçeği 0 ile 10 arasında değişmekte olup, bu nedenle skorlar 10 ile çarpılmıştır. Claustrat, "etkililik" derecesini %100 etkiliden tamamen etkisiz olana (0%) kadar göstermiş ve bu skorlar, 100'den çıkarılarak jet lag skorlarına dönüştürülmüştür.
Tablo 1, doğuya ve batıya doğru uçuşlar sonrası jet lag skorlarını (ağırlıklı ortalamalar) göstermektedir. Doğuya doğru uçuşlardan sonuçları raporlayan dört çalışmanın (Arendt 1987; Arendt 1988; Nickelsen 1991; Claustrat 1992) sonuçları, melatonin sonrası ağırlıklı ortalama jet lag skorunun 31, plasebo sonrası ise 51 olduğunu göstermiştir. Batıya doğru uçuşlardan sonuçları raporlayan iki çalışmanın (Arendt 1988; Nickelsen 1991) sonuçları, melatonin sonrası ağırlıklı ortalama jet lag skorunun 22, plasebo sonrası ise 41 olduğunu göstermiştir. Şekil 01, 142 doğuya doğru uçuş yapan kişiler için melatonin lehine ağırlıklı ortalama farkı (WMD) -19.52 (güven aralığı %95: -28.13, -10.92) olduğunu göstermektedir. İki çalışma, 90 batıya doğru uçuş yapan kişiler için skorlar raporlamıştır. Ağırlıklı ortalama fark (WMD), jet lag skorunda -17.27 (güven aralığı %95: -27.28, -7.26) olmuştur. Bu veriler Şekil 02'de sunulmuştur. Melatonin lehine olan fark hem istatistiksel hem de pratik olarak çok önemlidir. Sadece iki çalışma, yalnızca grup ortalamaları değil bireyler için sonuçlar raporlamıştır (Arendt 1987; Claustrat 1992). Şekil 03, doğuya doğru transatlantik uçuştan sonra 60'ın üzerinde jet lag skoru olan yolcuların oranını göstermektedir. Plasebo alan 24 kişiden 16'sı (67%) bu kadar kötü jet lag yaşamış, melatonin alan 23 kişiden sadece 4'ü (17%) bu kadar şiddetli semptom yaşamıştır (RD -0.50; %95 GA -0.74, -0.25). Bu iki çalışmadan elde edilen 47 katılımcının bulguları, melatonin alan her iki kişiden birinin fayda sağlayacağını göstermektedir. Diğer çalışmaların rapor ettiği grup ortalamaları da bu tahmine uygundur.
1. Doğuya ve batıya doğru uçuşlar sonrası jet lag skorları (ağırlıklı ortalamalar).
Yön n Melatonin n Plasebo Doğuya 70 30.9 72 50.7 Batıya 46 22.3 44 40.6
Çalışmalarda jet lag sendromunun çeşitli bileşenleri veya yönleri değerlendirilmiş ancak ölçüm ve raporlama yöntemleri farklılık gösterdiği için sonuçlar birleştirilememiştir. UYKULUK, üç çalışmada derecelendirilmiş ve rapor edilmiştir: Claustrat 1992, melatonin ile plaseboya göre 6 güne kadar anlamlı derecede daha az sabah yorgunluğu ve daha az akşam uykusuzluğu bulmuştur; Suhner 1998a, melatonin alanların ikinci günden itibaren daha az yorgun olduğunu bulmuştur; Petrie 1993'te, geç melatonin alan kabin ekibinin plasebo alan veya "erken+geç" melatonin alanlara göre daha az uykulu olduğu bulunmuştur. UYKU GECİKMESİ, Arendt 1987 tarafından uçuştan sonra 6 gün boyunca melatonin ile plaseboya göre anlamlı derecede daha kısa olarak rapor edilmiş ve uyku KALİTESİ de aynı şekilde; Suhner 1998a, gecikme ve kalitedeki farklılıkların 2. günde en büyük olduğunu bulmuştur; Claustrat 1992 çalışmasında gecikmede net bir fark bulunmamış, ancak kaba ve duyarlı bir ölçek kullanılmıştır.
Petrie 1989 tarafından kullanılan Ruh Hali Profili, plasebo grubuna kıyasla melatoninin "canlılık/aktivite"yi artırdığını ve yorgunluğu azalttığını göstermiştir. Suhner 1998a, 5 mg ve 0,5 mg melatonin için yorgunluk skorlarının plaseboya göre daha düşük olduğunu ve ikisinin de benzer olduğunu tespit etmiştir. Petrie 1989, iyileşmenin üç yararlı öznel tahminini rapor etmiştir: a) uyku düzeninin normale dönmesi, b) enerjinin de aynı şekilde, c) gündüz yorgunluğunun ortadan kalkması için ne kadar sürdüğünü. Bu üçü de melatoninle daha erken normale döndü.
Birkaç çalışmada SEMPTOMLAR rapor edilmiş, ancak bir semptomun jet lag, melatonine veya başka bir şeye bağlı olup olmadığına karar vermenin kesin bir yolu yoktur. Bir semptom melatoninden sonra plaseboya göre daha sık meydana geliyorsa, bireysel bir vaka için nedensellik şüpheli kalır.
Karşılaştırma (2): 'sonrası' rejimi vs. 'öncesi+sonrası' rejimi Petrie 1993 çalışması, hava yolu kabin ekibindeki tek çalışmadır ki, 'öncesi+sonrası' ile 'sonrası' rejimini ve plasebo ile doğrudan karşılaştırmıştır. Genel olarak 'öncesi+sonrası' grubundaki iyileşme, plasebo grubundakinden daha iyi değildi, oysa 'sonrası' melatonin grubu plasebo grubuna kıyasla daha az jet lag (p<0,005) ve uyku bozukluğu (p<0,01) bildirmiştir. Ancak bu çalışmada, katılımcıların sirkadiyen ritimleri o kadar bozulmuştu ki, ön uçuş dozlarının sirkadiyen evrelerinde çok çeşitlilik göstermiş olmalıydı.
Sivil yolculardaki 'öncesi+sonrası' rejiminin üç çalışmasında da, melatonin grubunda daha az jet lag ve daha iyi uyku kalitesi bulunmuştur. Askerlerdeki çalışmada (Comperatore 1996, ana incelemenin ana bölümünden çıkarılmıştır çünkü jet lag doğrudan değerlendirilmemiştir), melatonin sirkadiyen uyum sağlamaya ve hedef noktada 7-8 saatlik uyku sürelerini sürdürmeye yardımcı olmuş, plasebo grubunda ise uyku süresi 5-7 saat olmuştur. Uyanımın hemen ardından yapılan bilişsel testlerde, melatonin grubu plasebo grubuna kıyasla yaklaşık iki kat daha az hata yapmıştır.
'Sonrası' rejiminin beş çalışmasından, Suhner 1998a, melatoninin öznel uyku kalitesini açıkça iyileştirdiğini (p<0,05), uyku gecikmesini kısalttığını (p<0,05) ve yorgunluğu ve gündüz uykusuzluğunu azalttığını (p<0,05) bulmuştur. Diğer iki çalışmada da aynı yönde eğilimler bulunmuş ancak istatistiksel olarak anlamlı değildi (Nickelsen 1991) veya yeterince raporlanmamış (Suhner 1998b). Spitzer 1997, tedavi grupları arasında herhangi bir fark bulamadı, muhtemelen katılımcıların temel ritimlerinin geldikleri saat dilimine uyum sağlamamış olmasından kaynaklanıyordu. Edwards da herhangi bir melatonin etkisi algılayamadı (tartışmaya bakınız).
Bu veriler, 'öncesi+sonrası' rejimlerinin, seyahat gününden önce dozlama gibi rahatsızlığı telafi edecek önemli bir avantaja sahip olmadığını, ancak sıradan yolcularda doğrudan karşılaştırılmadıklarını göstermektedir.
Karşılaştırma (3a): düşük dozlar (5 mg veya daha az) vs. yüksek (8 mg veya daha fazla) Bir çalışma olan Claustrat, 8 mg melatonin ile plaseboyu karşılaştırmıştır. Bulgular, düşük dozlarda görülen etkiye kıyasla daha büyük bir etki önermemektedir.
Karşılaştırmalar (3b, 3c): düşük dozlar vs. çok düşük dozlar (0,5 mg); hızlı salınımlı melatonin vs. yavaş salınımlı melatonin Suhner (a), 5 mg ve 0,5 mg dozlarını sıradan (hızlı salınımlı tabletler) ve 2 mg'lık yavaş salınımlı tableti karşılaştırmıştır. 5 mg doz, kıtasal uçuştan sonra öznel uyku kalitesini iyileştirdi, uyku gecikmesini kısalttı ve yorgunluğu ve gündüz uykusuzluğunu azalttı. 0,5 mg'lık daha düşük doz neredeyse aynı derecede etkiliydi; sadece melatoninin hipnotik özellikleri, uyku kalitesi ve uyku gecikmesi 5 mg dozda daha büyüktü. 2 mg yavaş salınımlı form, hızlı salınımlı tabletlerden her ikisinden daha az etkiliydi.
Karşılaştırma (4): kısa (48 saat veya daha az) vs. uzun (48 saatten fazla) tedavi Tüm on çalışma, 2 günden daha uzun süreli tedaviyi kapsamaktaydı; hiçbiri iki günden kısa bir tedavi süresi incelememişti.
Karşılaştırma (5): doğuya doğru uçuşlar vs. batıya doğru uçuşlar İki çalışma, doğuya doğru ve batıya doğru uçuşları tasarımın bir parçası olarak karşılaştırmıştır. Auckland-Londra çalışması (Petrie 1989) bunu yapmış, ancak yolcular 12 saatlik zaman dilimini aştığı ve yolculuğun tamamlanması 24 saatten fazla sürdüğü için bu karşılaştırma için uygun değildir. Nickelsen 1991'in gönüllüleri Frankfurt'tan Kuzey Amerika'ya uçmuş ve en az 2 hafta sonra geri dönmüşlerdi; zaman dilimi aşmamışlardır. Sonuçlar Şekil 01 ve 02'de yer almaktadır. Meta-analizdeki dört çalışmadan elde edilen doğuya ve batıya doğru uçuşlar için ortalama skorların karşılaştırılması, jet lag'ın doğuya doğru seyahatten sonra batıya doğru seyahatten daha kötü olduğunu gösteren genel deneyime dayanmaktadır (Tablo 1).
Karşılaştırma (6): yolcular vs. hava yolu personeli Dokuz çalışmadan sekizi yolcularda, biri hava yolu kabin ekibinde (Petrie 1993) idi. Her iki grupta da melatoninden bazı faydalar görülmüştür, ancak hedef noktadaki görevleri ve aktiviteleri farklıydı. Yolcular için bunlar tanımlanmamış ve çok çeşitli olmuştur. Hava yolu kabin ekibi çalışmaya sirkadiyen ritimleri çok bozulmuş bir durumda başlamış ve bu, jet lag'da herhangi bir iyileşme elde edilmesini ve algılanmasını zorlaştırmış olabilir. Buna rağmen bir fayda görüldü.
Bildirilen semptomlar/ yan etkiler Dokuz rasgele kontrollü çalışma (RCT) raporu semptomları not eder, ancak yalnızca Suhner 1998a, Suhner 1998b ve Edwards 2000 çalışmalarında semptomlar sistematik olarak araştırılmıştır. İlk çalışmada (Suhner 1998a), melatonin ile plasebo arasında semptom sıklığı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Gündüz uykusuzluğu, baş dönmesi, baş ağrısı ve iştah kaybı gibi bazı semptomlar, uçuştan sonraki 1. günde en sık görülmüş ve sonraki 3 tedavi gününde daha az sık görülmüştür; bunların muhtemelen jet lag semptomları olduğu düşünülmektedir. Suhner 1998b'de, zolpidem+melatonin grubundaki kişilerin sabah daha uykulu hissettiği, melatonin grubundaki kişilerin ise en az uykulu hissettiği bulunmuştur. Kombinasyon grubu aynı zamanda diğer tüm tedavi gruplarına kıyasla anlamlı derecede daha fazla kafa karışıklığı ve bulantı hissetmiştir. Kulak/burun/boğaz sorunları melatonin kullananlarda en sık görülürken, kaşıntı bu grupta en az sık görülmüştür. Edwards 2000 grubundaki katılımcılardan herhangi bir küçük tıbbi sorunu listelemeleri istendi ve biri melatoninden sonra daha sık görüldü (p= 0,036): bir teknedeymiş gibi kendilerini sallıyor gibi bir his.
Diğer altı çalışmadaki diğer istenmeyen olaylar veya semptomlar, yalnızca kaba nitel işaretlerden başka bir şey olarak kabul edilebilir. Bununla birlikte, beş çalışmada melatoninin ardından hipnotik etkiler meydana gelmiş ve katılımcıların yaklaşık %10'unu etkilemiştir. Diğerleri arasında baş ağrısı veya "ağır baş" (2 çalışma), yönelim bozukluğu (Arendt 1988), bulantı ve gastrointestinal sorunlar yer alıyordu. Bir birey, ilk 0,5 mg melatonin dozunu aldıktan 20 dakika sonra yutma ve solunumda zorluk yaşamış, bu semptomlar 45 dakika sonra hafiflemiştir (Spitzer 1997). Bu kişi kapsülleri almaktan vazgeçti, ancak semptomların tekrarlanıp tekrarlanmayacağını görmek için başka bir zamanda tek bir doz daha almaya razı oldu. Tekrar gerçekleşti, ancak biraz daha hafifti. Çalışmalarda bildirilen tüm istenmeyen olaylar tedavi sırasında meydana gelmiş ve geçici görünmektedir.
Klinik denemeler dışındaki kaynaklardan yan etki raporları Potansiyel olarak ilgili yan etkiler, jet lag hakkındaki klinik denemeler dışındaki 6 yayımlanmış makale ve WHO Uppsala İzleme Merkezi'nden (UMC) 19 yayımlanmamış vaka kayıtlarından raporlanmıştır. ABD FDA SN/AEMS web sitesinden alınan raporlarda gerekli bilgiler eksikti ve kullanılamadı. Tablo 2, etkilenen sistemler (CNS, dolaşım, kan pıhtılaşması, deri) bakımından 25 tek vaka raporunu listelemektedir. (Yalnızca bir numara ve bir ülke ile tanımlanan vakalar UMC kayıtlarından alınmıştır.) Birçok rapor, ilgili bireyin sağlıklı olup olmadığını veya melatonin'in ne amaçla alındığını belirtmemektedir.
2. RCT dışındaki durumlarda bildirilen olası olumsuz etkilerin tek vaka raporları.
Vaka no/ Kaynak Etkiler ve Yorum Kullanım Günleri Cinsiyet / Yaş BEYNİ 1 Force 97 Geçici psikotik atak [olası aşırı doz] ? K 73 2 Dalton 00 Depresif kadında karışık duygudurum durumu - M'nin uykusuzluk tedavisi için klinik denemeden çekilmiş 7 G K 3 11 Yeni Zelanda halüsinasyon, paranoya - Kesildiğinde iyileşti 2 G E ? 4 10 ABD kafa karışıklığı, uykusuzluk, taşikardi, anormal düşünme. Tekrarlama ile tekrarlandı 1 G K 38 5 07 ABD ataksi, baş dönmesi, baş ağrısı. "Sıkıntılarla iyileşti" 4 G K 81 6 29 ABD baş ağrısı, hipertonia, tremor - Kesildiğinde iyileşti. [Belirtilmemiş vitaminler de alıyordu] 5 G K 28 7 35 ABD parastezi, taşikardi - Kesildiğinde iyileşti 1 G K 41 8 Ellis 96 Baş ağrısı, ağızda tuhaf tat - M'nin uykusuzluk tedavisi için klinik çalışmada bildirildi [2 hasta?] 7 G ?? 9* Sheldon 98 Nörolojik olarak ciddi şekilde engelli 6 çocukta (nöbetleri olan) sara etkisi, uyku bozuklukları için M ile tedavi edildi 14 G 7 ay; 7, 8 ve 9 yaş 10 40 ABD sara nöbeti - İlaç devam ettiğinde tekrarladı ? E 40 KAN PIRTILAŞMASI 11* 08 ABD göz hemorajisi, morarma, protrombin düşüşü - Warfarin ile etkileşim şüphesi Rpt no 1662336 8 G E 84 12* 09 ABD burun kanaması, protrombin düşüşü - Warfarin ile etkileşim şüphesi Rpt no 1662340 5 G K 51 13* 21 ABD protrombin artışı - Warfarin ile etkileşim şüphesi. Günlük 10 mg M alıyordu Rpt no 1778615 ? E 48 14* 24 ABD protrombin artışı - Warfarin ile etkileşim şüphesi. Ayrıca digoxin, frusemide, diklofenak alıyordu Rpt no 1819407 ? K 72 15* 26 ABD protrombin artışı - Warfarin ile etkileşim şüphesi. Rpt no 1854486 ? ?? 16* 27 ABD protrombin düşüşü - Warfarin ile etkileşim şüphesi. Rpt no 1854493 ? E 61 KARDİYOVASKÜLER 17 16 ABD ventriküler aritmi ? ?K 18 41 Avustralya göğüs ağrısı, dispne, yorgunluk, atriyal fibrilasyon, parezi - İyileşti, hiçbir sakatlık kalmadı 1 G K 58 19 47 Kanada taşikardi ? K ? 20 05 ABD aritmi, taşikardi, baş dönmesi, parastezi - Nikotin, piridoksin de kullanıyordu 8 G K 46 21 06 ABD anjina, çarpıntı, hipotansiyon - Vitaminler, östrojen, testosteron da kullanıyordu ? K 46 22 13 ABD göğüs ağrısı, dispne - Ayrıca tiroit hormonu da kullanıyordu ? E 45 23 37 ABD yorgunluk, senkop 1 G K 63 DERİ 24/25* Bardazzi 98 İtalya 2 erkeklerde sabit ilaç döküntüsü: penis üzerinde eritematöz-veziküler plakların oluşumu, yeniden maruz bırakıldıktan 6-8 saat sonra ortaya çıkıyor, 10 gün içinde kayboluyor birkaç G E 35 ve 42
Melatonin potansiyel kullanıcıları için not almamıza değer görülen raporlar yıldız işareti ile işaretlenmiştir. Bunlar epilepsi hastaları, warfarin veya başka bir oral antikoagülan kullanan hastalar ve melatonin kullanımı sonrası deri döküntüsü olan kişileri içermektedir.
Melatonin'in gerçek bir etkisini gösterebilecek dört olay türü araştırmayı hak ediyor. Zihinsel fonksiyon, uyku, sara aktivitesi ve dolaşım üzerindeki olası etkiler karmaşık, sirkadiyen evrelere göre büyük ölçüde değişebilen ve açıklanması zor olacaktır. İncelenmesi en basit ve belki de en acil olan olasılık, melatoninin warfarini kuvvetlendirmesidir. Sabit ilaç döküntüsü, alerjik bir bulgu olan raporlar ikna edici görünmekte ve ciddiye alınmalıdır.